تكوين الدم النسيلي

📅 آخر تحديث: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة

يُعدّ تكوين الدم النسيلي ذو القدرة غير المحددة ، أو CHIP ، ظاهرة شائعة مرتبطة بالشيخوخة، حيث تُساهم الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCs) أو غيرها من الخلايا السلفية المبكرة للدم في تكوين مجموعة فرعية متميزة وراثيًا من خلايا الدم . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] وكما يوحي الاسم، تتميز هذه المجموعة الفرعية في الدم بطفرة فريدة مشتركة في الحمض النووي للخلايا ؛ ويُعتقد أن هذه المجموعة الفرعية مُشتقة "نسيليًا" من خلية مؤسسة واحدة، وبالتالي فهي تتكون من "نسخ" وراثية من الخلية المؤسسة. [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] وقد يحدث تكوين مجموعة نسيليّة عندما تكتسب خلية جذعية أو سلفية طفرة جسدية واحدة أو أكثر تُعطيها ميزة تنافسية في تكوين الدم على الخلايا الجذعية/السلفية التي لا تحمل هذه الطفرات. [ 1 ] [ 3 ] بدلاً من ذلك، قد ينشأ تكوين الدم النسيلي دون طفرة محفزة، من خلال آليات مثل الانحراف المحايد في مجموعة الخلايا الجذعية. [ 8 ] قد يحدث تكوين الدم النسيلي لدى الأشخاص الأصحاء تمامًا، ولكنه وُجد أيضًا لدى الأشخاص المصابين بأمراض الدم. [ 1 ] [ 9 ] [ 10 ] قد يختلف حجم مجموعة الخلايا النسيلية باختلاف الشخص، حيث يمكن أن تكون أقل من 2% من الدم، أو قد تصل في بعض الأحيان إلى ما يقرب من 100%. [ 4 ] [ 9 ] وُجد أن معدل الإصابة بتكوين الدم النسيلي يرتفع بشكل كبير مع التقدم في السن. أظهرت دراسات حديثة أن أقل من 1% من السكان الذين تقل أعمارهم عن 40 عامًا، ولكن ما يقرب من 10-20% من السكان الذين تزيد أعمارهم عن 70 عامًا، لديهم تكوين دم نسيلي ملحوظ. [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] يرتبط وجود تكوين الدم النسيلي بزيادة خطر الإصابة بسرطان الدم بأكثر من عشرة أضعاف، على الرغم من أن الاحتمالية الإجمالية لا تزال منخفضة. [ 4 ] [ 5 ] لا يُسبب تكوين الدم النسيلي عادةً أعراضًا ملحوظة، ولكنه يؤدي إلى زيادة خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية . [ 1 ] [[5 ] [ 11 ] تبين أن المرضى المصابين بأورام صلبة أو سرطان الغدد الليمفاوية وتكوين الدم النسيلي لديهم نتائج أسوأ. [ 12 ]

تاريخ

ظهرت أولى الأدلة الرئيسية على وجود تكاثر نخاعي دموي استنساخي سائد لدى الأصحاء في تسعينيات القرن الماضي. باستخدام اختبار HUMARA ، وجد العلماء أن هناك تعطيلًا غير عشوائي للكروموسوم X في دم بعض النساء الأصحاء. [ 13 ] [ 14 ] وهذا يعني أن نسبة أكبر من المتوقع من الدم تحمل تعطيلًا لأحد كروموسومي X في الزوج الكروموسومي. وكما أن ملاحظة نفس طفرة الحمض النووي في مجموعة فرعية من الخلايا تشير إلى مصدر مؤسس واحد، فإن هذا الانحراف في تعطيل الكروموسوم X يشير إلى أن عددًا أكبر من المتوقع من الخلايا يتولد من نفس الخلية السلفية. والأهم من ذلك، أن هذه النتائج وصفت زيادة في هذا الانحراف غير العشوائي مع التقدم في العمر، مما يلمح إلى أن طفرات غير مرصودة مكتسبة مع التقدم في العمر قد تكون هي المحرك الرئيسي للتوسع الاستنساخي . وبالمثل، وجدت دراسات أخرى باستخدام تقنية HUMARA أن الأورام الدموية الخبيثة هي أمراض استنساخية حتى في غياب أي خلل كروموسومي واضح، [ 15 ] [ 16 ] وأن هناك تجمعات استنساخية ما قبل اللوكيميا تسبق الإصابة بابيضاض الدم النخاعي الحاد (AML) . [ 17 ] ولأن فحص HUMARA يعتمد على الحالة فوق الجينية للخلايا، فإن المحددات الجينية الكامنة وراء التوسع الاستنساخي لا تزال غير معروفة.

أدت هذه الأدلة إلى اقتراح عام 2005 بأن الطفرات المحفزة في سرطان الدم تُكتسب تدريجيًا. [ 18 ] وقد حظي هذا النموذج بدعم من دراسات أظهرت وجود مجموعات فرعية من خلايا الدم تحمل طفرات جسدية أولية، وليس طفرات متأخرة، لدى مرضى سرطان الدم الليمفاوي المزمن (CLL) ، [ 19 ] [ 20 ] وسرطان الدم ذي الخلايا المشعرة (HCL) ، [ 21 ] وسرطان الدم النخاعي الحاد (AML). [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]

أدى الجمع بين هاتين الفكرتين، وهما أن تكوين الدم النسيلي قد يكون شائعًا لدى كبار السن، وأن ابيضاض الدم النخاعي الحاد يتطور من خلايا ما قبل اللوكيميا، إلى فرضية مفادها أن الطفرات المرتبطة بالأورام الخبيثة قد تُسهم أيضًا في تكوين الدم النسيلي غير المصحوب بأعراض لدى الأفراد الأصحاء. [ 1 ] وقد حظي هذا الرأي بدعم آلي في عام 2012 عندما وُجد أن عددًا من النساء اللواتي أظهرن دليلًا على تكوين الدم النسيلي من خلال انحراف تعطيل الكروموسوم X لديهن أيضًا طفرات في جين TET2 المرتبط بالأورام الدموية الخبيثة . [ 25 ]

في عام ٢٠١٤، أكدت عدة دراسات مستقلة وجود طفرات مرتبطة بالأورام الخبيثة في دم أفراد لا تظهر عليهم أي علامات سريرية لأورام الدم الخبيثة. [ ٤ ] [ ٥ ] [ ٦ ] وقد أظهرت هذه الدراسات مجتمعةً الانتشار الواسع لتكوين الدم النسيلي لدى البالغين الأصحاء، وحفزت بذل المزيد من الجهود لتوسيع فهمنا لتكوين الدم النسيلي في الصحة والمرض. وفي وقت لاحق من ذلك العام، طُرح مصطلح "تكوين الدم النسيلي ذو الاحتمالية غير المحددة" (CHIP) لوصف الأشخاص الذين لا يعانون من ورم خبيث يستوفي معايير التشخيص لمنظمة الصحة العالمية، ولكن لديهم طفرات جسدية في الخلايا الجذعية والخلايا السلفية المكونة للدم، تشمل جينات مرتبطة بأورام الدم الخبيثة، وتوجد هذه الطفرات في خلايا الدم بتردد أليل متغير لا يقل عن ٢٪. [ 3 ] تم اختيار عتبة 2٪ جزئيًا بسبب القيود التقنية (أي الحساسية التحليلية لفحوصات التسلسل المتاحة سريريًا) ولكن أيضًا لأن المستنسخات الصغيرة جدًا ذات أهمية سريرية غير واضحة.

علم الوراثة السكانية

أتاح ظهور تقنيات تسلسل الحمض النووي من الجيل التالي تحديد الطفرات الجسدية المتورطة في تكوين الدم النسيلي على مستوى السكان. وتتفق الدراسات التي أُجريت حتى عام 2017 إلى حد كبير في نتائجها الرئيسية. ومن بين النتائج الشائعة أن تكوين الدم النسيلي الملحوظ يكاد يكون معدومًا لدى من هم دون سن الأربعين، مع ارتفاع حاد في معدل انتشاره بعد سن الستين. [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] في الواقع، تشير الأدلة المستقاة من هذه الدراسات إلى أن ما بين 10% و20% من السكان الذين تزيد أعمارهم عن 70 عامًا يعانون من تكوين الدم النسيلي. وفي الولايات المتحدة وحدها، يعني هذا أن حوالي 2,975,000 من كبار السن فوق سن السبعين يعيشون مع هذه الحالة. [ 26 ]

عدد الأشخاص الذين يُقدّر أنهم مصابون بتكوين الدم النسيلي من إجمالي سكان الولايات المتحدة، حسب الفئة العمرية. [ 5 ] [ 26 ]

من النتائج الشائعة الأخرى وجود العديد من الطفرات المختلفة المتورطة في تكوين الدم النسيلي. يندرج الكثير منها ضمن فئات منظمات التعبير الجيني ( DNMT3a و TET2 و ASXL1 )، وبروتينات الإشارة ( JAK2 )، ومكونات الجسيم الرابط ( SF3B1 و SRSF2 )، أو عناصر استجابة تلف الحمض النووي ( TP53 و PPM1D ). [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 27 ] يُعاني العديد من الأشخاص الذين تم تشخيص إصابتهم بتكوين الدم النسيلي من طفرة في جين واحد، على الرغم من أن عددًا كبيرًا منهم يُعاني من طفرات في جينين أو أكثر. [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] يشير عدد الطفرات المرصودة وتنوعها إلى أن هذه الطفرات قد تُساهم في تكوين الدم النسيلي عبر آليات مُختلفة، سيتم تناولها بمزيد من التفصيل لاحقًا. في حين أن طفرة DNMT3A هي الطفرة المحركة الأكثر شيوعًا، فإن طفرات TET2 وجينات التضفير أكثر شيوعًا لدى الأشخاص الذين تزيد أعمارهم عن 75 عامًا. [ 28 ]

توجد أيضًا أدلة محدودة تشير إلى أن تكوين الدم النسيلي قد يكون شائعًا لدى البالغين الأصحاء، وإن كان بمستويات منخفضة للغاية (أقل من 0.1% من خلايا الدم المحيطية). وقد وجدت دراسة استخدمت طريقة تفاعل البوليميراز المتسلسل الرقمي فائق الحساسية أن 95% من الأفراد الذين شملتهم الدراسة (19 من أصل 20) والذين تتراوح أعمارهم بين 50 و70 عامًا لديهم على الأقل مستوى منخفض من تكوين الدم النسيلي. [ 29 ] لا تتعارض هذه النتيجة بالضرورة مع التقارير السابقة التي تفيد بأن تكوين الدم النسيلي ليس شائعًا في هذه الفئة العمرية، حيث أن التصميمات التجريبية لتلك الدراسات السابقة تتطلب استخدام عتبة أعلى لتحديد تكوين الدم النسيلي الحقيقي. [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]

تُجري الدراسات الجارية بحثًا حول العوامل الوراثية والوبائية التي قد تؤثر على اكتساب الطفرات في تكوين الدم النسيلي. وبمجرد حدوث الطفرة، تُنتج الخلايا الجذعية المكونة للدم ذات الميزة النسبية في اللياقة سلالات قادرة على التكاثر، في نوع من الانتقاء الدارويني. [ 28 ]

علم الأحياء

يُعتقد أن تكوين الدم النسيلي ينشأ من الخلايا الجذعية المكونة للدم. يمتلك الإنسان البالغ ما يقارب 10,000 إلى 20,000 خلية جذعية مكونة للدم. [ 30 ] ونظرًا لأن هذه الخلايا تبقى مدى الحياة، ولأن كل خلية جذعية مكونة للدم قد تكتسب طفرة واحدة تقريبًا في إكسون مُشفِّر للبروتين كل عقد [ 31 ] ، فإن الشخص المسن سيحتوي على قدر معين من التباين الجيني، أو مجموعة متنوعة من الخلايا ذات طفرات فريدة مختلفة، ضمن مجموعته من الخلايا الجذعية المكونة للدم. مع ذلك، لا يؤدي هذا إلى تكوين الدم النسيلي في جميع الحالات. يحدث التوسع النسيلي فقط عندما تُضفي الطفرة الجينية ميزة انتقائية على المضيف، أو عندما يكون هناك ديناميكية أخرى مواتية للخلايا الجذعية.

الطفرات المحركة المرشحة

توجد عدة آليات عامة يمكن من خلالها أن تُوفر الطفرة ميزةً كهذه، ومن المرجح أن الطفرات الموجودة في تكوين الدم النسيلي تعمل عبر مسارات مختلفة. أولًا، قد تُوفر الطفرة ميزة نمو، مما يؤدي إلى انقسام الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCs) بسرعة أكبر ومساهمتها بنسبة أكبر من خلايا الدم الناضجة. قد يكون هذا هو الحال بالنسبة للطفرات في الجينات المرتبطة بالإشارات الخلوية، مثل تلك التي تُسبب استبدال V617F المُنشط في بروتين JAK2 الإشاري. يبدو أن الطفرات في جينات الاستجابة لتلف الحمض النووي تعمل على الأرجح عبر آلية ثانية: وهي السماح ببقاء الخلايا الجذعية المكونة للدم وتكاثرها في ظل الإجهاد السام للخلايا الذي يكون قاتلًا في الظروف الطبيعية. [ 1 ] [ 32 ]

من المرجح أن ترتبط آليات أخرى باضطراب منظمات التعبير الجيني، والذي يشكل 80% من الطفرات المرصودة في تكوين الدم النسيلي. تتمثل آلية عمل محتملة ثالثة في أن الطفرة تجعل الخلايا السلفية المشتقة من الخلايا الجذعية المكونة للدم أقل قدرة على التمايز إلى خلايا دم ناضجة. وهذا من شأنه أن يسمح لهذه الخلايا بمواصلة الانقسام حتى بعد توقفها الطبيعي، لأن الخلايا السلفية قادرة على الانقسام بينما لا تستطيع خلايا الدم الناضجة الطبيعية ذلك. الاحتمال الرابع هو أن الطفرة تجعل الخلايا السلفية والخلايا المشتقة منها أقرب إلى الخلايا الجذعية في قدرتها على مواصلة الانقسام. يتشابه الاحتمالان السابقان إلى حد كبير من حيث النتيجة الفيزيولوجية، ويختلفان بشكل أساسي فيما يحدث على مستوى الحمض النووي: ما إذا كانت جينات التمايز مثبطة أم أن برنامج الخلايا الجذعية مُفعّل. الاحتمال الأخير هو تكوّن تدرج في حالات التعبير الجيني في الخلايا الجذعية المكونة للدم والخلايا السلفية، وتكون الخلايا ذات التعبير الجيني الأكثر ملاءمة قادرة على النمو بشكل أسرع من الخلايا غير المتحولة. [ 1 ]

آليات غير تابعة للمرشحين

لا يتطلب تكاثر خلايا الدم من مصدر واحد بالضرورة وجود طفرة جينية لتكون القوة الدافعة. فنسبة كبيرة من الأفراد الذين يُظهرون تكاثرًا دمويًا استنساخيًا لا يحملون طفرات قابلة للتحديد في الجينات المرشحة المعروفة. [ 4 ] [ 8 ] أحد التفسيرات المحتملة هو أنه ضمن طيف طبيعي من الحالات فوق الجينية الموروثة، توجد حالات تُعزز التجديد الذاتي أو تكاثر الخلية الجذعية ونسلها. [ 8 ] تفسير آخر هو أن عملية "الانحراف المحايد" [ 33 ] تُسبب سيادة مجموعة من الخلايا الجذعية الاستنساخية مع مرور الوقت. في هذا السيناريو، تتمتع جميع الخلايا الجذعية بقدرة تكاثرية متساوية، لكن بعضها يموت بشكل عشوائي، مما يدفع بعض الخلايا المتبقية إلى التكاثر لاستبدالها. [ 8 ] [ 34 ] يمكن تشبيه ذلك بلعبة حظ حيث يبدأ جميع اللاعبين بنفس احتمالات الفوز. ومع استمرار اللعبة، سيظهر فائزون وخاسرون على الرغم من تساوي نقاط البداية. [ 34 ]

الآثار المترتبة على صحة الإنسان

لا يُعتبر تكوين الدم النسيلي بحد ذاته سرطانًا دمويًا؛ ومع ذلك، تتزايد الأدلة على أن هذه الحالة قد تؤثر سلبًا على صحة الإنسان. وقد اقتُرح تصنيف مجموعة الأفراد الذين لديهم تكوين دم نسيلي، والذي يُعرَّف بطفرة في جين مرتبط بالأورام الخبيثة، ولكن دون وجود دليل على المرض (مثل نقص الخلايا ، أو خلل التنسج، أو الخلايا الأرومية غير الناضجة في نخاع العظم)، على أنهم مصابون بتكوين الدم النسيلي ذي الاحتمالية غير المحددة (CHIP) . [ 1 ] [ 3 ] [ 35 ] وقد اقتُرح مبدئيًا أن نسبة 2% من الدم تمثل وجود خلايا نسيلية (يُشار إليها أحيانًا ببساطة بحجم "النسيلة") كحد فاصل، على الرغم من وجود نقاش حول إمكانية اعتماد حد أدنى أكثر شمولًا. [ 1 ] [ 3 ] [ 29 ] [ 36 ] وقد يعتمد هذا الحد الفاصل في نهاية المطاف على ما إذا كان يجب أن تصل الخلايا النسيلية إلى حجم معين قبل أن تؤثر على الصحة. لا يزال مستوى التأثير السريري المحتمل للخلايا المستنسخة موضع تساؤل، على الرغم من وجود بيانات تشير إلى أن الخلايا المستنسخة الأكبر حجماً لها تأثير أكبر على الصحة. [ 5 ]

ثبت أن وجود تكوين الدم النسيلي/CHIP يزيد من خطر الإصابة بسرطان الدم، ويرتبط بزيادة خطر الوفاة بشكل عام. [ 4 ] [ 5 ] [ 8 ] [ 27 ] وينطبق هذا على كل من تكوين الدم النسيلي مع وجود عوامل محفزة معروفة، وكذلك في الحالات التي لا توجد فيها مثل هذه العوامل. [ 8 ]

خطر الإصابة بسرطان الدم

أحد المجالات الصحية التي ثبت بشكل قاطع أن متلازمة نقص المناعة المكتسبة (CHIP) تؤثر فيها هو خطر تطور سرطان الدم. ففي أي عام، يصاب جزء ضئيل من عامة السكان بسرطان دموي مثل متلازمة خلل التنسج النخاعي (MDS) أو ابيضاض الدم النخاعي الحاد (AML)؛ إذ تشير التقديرات إلى أن 3 إلى 4 أشخاص فقط من كل 100,000 يصابون بمتلازمة خلل التنسج النخاعي في أي عام، [ 37 ] و4 أشخاص من كل 100,000 يصابون بابيضاض الدم النخاعي الحاد. [ 38 ] ومع متلازمة نقص المناعة المكتسبة، يزداد خطر الإصابة بأورام دموية خبيثة مثل متلازمة خلل التنسج النخاعي أو ابيضاض الدم النخاعي الحاد بأكثر من 10 أضعاف. [ 4 ] [ 5 ] وعلى الرغم من هذا الخطر المتزايد، فإن الأشخاص المصابين بمتلازمة نقص المناعة المكتسبة لا يزالون معرضين لخطر منخفض بشكل عام للإصابة بسرطان الدم، حيث تبلغ نسبة التحول حوالي 0.5-1.0% فقط سنويًا. [ 1 ]

يعتمد خطر التحول إلى ورم نخاعي خبيث على الطفرة المحددة وحجم الخلية المستنسخة. تُعدّ طفرات DNMT3A المفردة الأقل خطورة، بينما تُعدّ طفرات جينات عوامل التضفير ، JAK2 ، وTP53 ، وIDH1 ، و IDH2 ، و FLT3 ، و RUNX1 الأكثر خطورة. يمكن استخدام مؤشر خطر تكوين الدم النسيلي (CHRS) لتقدير خطر تطور الورم النخاعي الخبيث. يتنبأ CHRS بمستوى الخطر (عالي، متوسط، منخفض) بناءً على وجود أو غياب طفرات في الجينات عالية الخطورة، وحجم الخلية المستنسخة، وعدد الطفرات المختلفة، ووجود كبر حجم الكريات الحمراء (MCV ≥ 100 فمتولتر)، وتفاوت حجم الكريات الحمراء (RDW ≥ 15%)، ونقص الخلايا ( فقر الدم ، أو قلة العدلات ، أو قلة الصفيحات )، والعمر ≥ 65 عامًا. [ 39 ]

مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية

يُعدّ خطر الإصابة بالنوبات القلبية والسكتات الدماغية جانبًا صحيًا آخر قد يتأثر بمتلازمة نقص التروية الدماغية الخلقية (CHIP) . وقد رُصد ارتباط قوي بين هذه المتلازمة والنوبات القلبية/السكتات الدماغية الإقفارية في إحدى مجموعات البيانات الجينية البشرية، حيث كانت متلازمة CHIP مؤشرًا أقوى على الإصابة بالنوبات القلبية/السكتات الدماغية مقارنةً بكون المريض مدخنًا، أو مصابًا بارتفاع ضغط الدم، أو ارتفاع نسبة الكوليسترول في الدم، أو يعاني من زيادة الوزن. في هذه الدراسة، التي تُظهر وجود ارتباط وليس علاقة سببية، كان الأشخاص المصابون بمتلازمة CHIP أكثر عرضةً للإصابة بنوبة قلبية بمقدار 2.3 مرة، أو بمقدار 4.4 مرة إذا كان تردد الأليل المتغير (VAF، وهو مقياس لحجم المستنسخ) [ 40 ] في دمائهم أكبر من 0.10، مقارنةً بمجموعات الضبط المتطابقة غير المصابة بمتلازمة CHIP. [ 5 ] كما وُجد أيضًا أن هناك خطرًا متزايدًا للوفاة بأمراض القلب والأوعية الدموية لدى المرضى الذين يُظهرون متلازمة CHIP ويتلقون زراعة الخلايا الجذعية الذاتية. [ 10 ] بالإضافة إلى النوبات القلبية والسكتات الدماغية، تشير الدراسات البشرية أيضًا إلى وجود ارتباط بين متلازمة CHIP وفشل القلب واضطرابات نظم القلب . [ 41 ] [ 42 ]

دعمت دراسة أجريت عام 2017 فكرةَ أن يكون لجين CHIP دورٌ سببي في النوبات القلبية/السكتات الدماغية لدى البشر، حيث أظهرت أن خلل جين Tet2 CHIP في الفئران يؤدي بشكلٍ سببي إلى تسارع تصلب الشرايين [ 43 ] ، وقد تم التحقق من صحة هذه النتيجة في الفئران بشكلٍ مستقل [ 11 ] . وقد أثارت إمكانية مساهمة الطفرات الجسدية في الدم، ليس فقط في خطر الإصابة بالسرطان، بل أيضًا في النوبات القلبية والسكتات الدماغية، نقاشًا واسعًا في منشورات علمية رفيعة المستوى [ 44 ] [ 45 ] ، ويبدو أن دراسة كبيرة متعددة المجموعات نُشرت عام 2017 تؤكد العلاقة السببية بين جين CHIP وأمراض القلب والأوعية الدموية لدى البشر [ 11 ] .

الأمراض المصاحبة

إضافةً إلى تأثيراته على الأفراد الأصحاء، قد يكون لمتلازمة نقص المناعة المكتسبة (CHIP) تداعيات في سياقات مرضية معينة. فقد أظهرت الدراسات أن المرضى المصابين بمتلازمة نقص المناعة المكتسبة والذين يخضعون لزراعة الخلايا الجذعية الذاتية كجزء من علاجهم لسرطان الغدد الليمفاوية ، تكون نتائجهم أسوأ من نتائج المرضى غير المصابين بها. ويعود سوء التشخيص لدى هؤلاء المرضى إلى زيادة احتمالية الإصابة بأورام نخاعية لاحقة مرتبطة بالعلاج، بالإضافة إلى ارتفاع خطر الوفاة بأمراض القلب والأوعية الدموية. [ 10 ] وقد يرتبط التوسع النسيلي بالالتهاب المرتبط بالشيخوخة ، وهو التهاب جهازي منخفض المستوى متورط في الأمراض المزمنة المرتبطة بالتقدم في السن. [ 46 ] ويؤدي كل من التقدم في السن والالتهاب المستمر إلى استنزاف الخلايا الجذعية المكونة للدم الطبيعية ، مما يستدعي زيادة تكاثرها لتجديد الخلايا المناعية. [ 47 ] وقد تم توثيق متلازمة نقص المناعة المكتسبة لدى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية [ 48 ] وأمراض المناعة الذاتية. [ 49 ] يُعتقد أن الإنترفيرونات ، والإنترلوكين-6 ، وعامل نخر الورم ألفا، ومسار عامل النمو المحول بيتا، تلعب جميعها دورًا في الالتهاب المرتبط بالشيخوخة وعلاقته بالأورام الدموية الخبيثة. [ 50 ]

تحمل متلازمات فشل نخاع العظم الوراثية خطر الإصابة بأورام نخاعية خبيثة، لا سيما عند وجود طفرات في الخلايا الجرثومية في جينات CEBPA أو DDX41 أو GATA2 أو RUNX1 أو SAMD9/9L. ومن الأمثلة على ذلك اعتلالات الريبوسومات مثل متلازمة شواخمان-دايموند ، حيث قد تؤدي الطفرات في جين EIF6 إلى تنشيط غير طبيعي لبروتين p53 ؛ وقلة العدلات الخلقية الشديدة ، حيث قد تؤدي طفرة CSF3R إلى فرط تكاثر الخلايا النخاعية؛ واعتلالات التيلوميرات مثل خلل التقرن الخلقي مع طفرات مكتسبة في مُحفِّز جين TERT ، وفقر دم فانكوني . [ 51 ] تسبب الطفرات الوراثية في جين DNMT3A متلازمة تاتون-براون-رحمن، التي تتميز بضخامة الجسم والإعاقة الذهنية. [ 52 ]

تمثل متلازمات فشل نخاع العظم الوراثية نوعًا من الشيخوخة المبكرة لنخاع العظم. لدى المرضى المصابين بهذه المتلازمات، وكذلك لدى كبار السن، قد تنشأ طفرات مرتبطة بتكوين الدم النسيلي كاستجابة تكيفية لتدهور بيئة تكوين الدم تدريجيًا، أي تناقص مخزون الخلايا الجذعية المكونة للدم . ومن ثم، تكتسب الخلايا الجذعية المتحولة ميزة التجديد الذاتي. [ 50 ]

علاج

لا توجد حاليًا علاجات لإبطاء أو استهداف طفرات CHIP. ونظرًا لأن تطور CHIP إلى ورم دموي خبيث صريح لا يزال نادرًا، فقد عارض الخبراء الطبيون إجراء فحص استباقي لـ CHIP، لكنهم اقترحوا المتابعة الروتينية في حال اكتشاف CHIP عرضيًا. [ 1 ] [ 3 ]

الاضطرابات المصاحبة

تُقارن عملية تكوين الدم النسيلي أحيانًا باضطرابات الدم غير المرتبطة بها، مثل اعتلال غاما أحادي النسيلة ذي الأهمية غير المحددة (MGUS) وكثرة الخلايا اللمفاوية البائية أحادية النسيلة (MBL)، والتي تتشابه معها في تهيئتها الواضحة لأمراض دموية أكثر تقدمًا، إلى جانب غياب الأعراض وانخفاض خطر تطور المرض بشكل عام. [ 1 ] [ 3 ]

قد يؤدي اكتساب طفرات إضافية إلى تحول CHIP إلى اضطرابات الدم ذات الصلة، مثل متلازمة خلل التنسج النخاعي (MDS) وابيضاض الدم النخاعي الحاد ( AML) . [ 3 ] [ 35 ] يُعرَّف نقص الخلايا النسيلي ذو الأهمية غير المحددة (CCUS) [ 53 ] على النحو التالي:

  • طفرة جسدية واحدة أو أكثر توجد عادةً لدى مرضى الأورام النخاعية، ويتم الكشف عنها في نخاع العظم أو خلايا الدم المحيطية بحمل أليلي ≥ 2%
  • نقص مستمر في خلايا الدم (≥ 4 أشهر) في سلالة واحدة أو أكثر من سلالات خلايا الدم المحيطية
  • لم يتم استيفاء المعايير التشخيصية للأورام النخاعية
  • تم استبعاد جميع الأسباب الأخرى لنقص الخلايا والتشوهات الجزيئية.

يُعدّ CCUS أكثر عرضةً للتطور إلى متلازمة خلل التنسج النخاعي/ابيضاض الدم النخاعي الحاد مقارنةً بـ CHIP. وتتركز الطفرات الأكثر شيوعًا في CCUS في منظمات التعبير الجيني ( DNMT3A و TET2 و ASXL1 )، وعوامل تضفير الحمض النووي الريبوزي ( SF3B1 وSRSF2)، و TP53 ، و PPM1D . [ 50 ] ومن المرجح أن يحدث تطور طفري، حيث تُصاب عوامل التضفير بالطفرات في المراحل المبكرة من تطور متلازمة خلل التنسج النخاعي، بينما تحدث الطفرات في مسارات الإشارات ( FLT3 و PTPN11 و RAS ) وعوامل النسخ ( CEBPA و RUNX1 ) في مراحل متأخرة. [ 50 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 جان، ماكس؛ إيبرت، بنجامين ل.؛ جايسوال، سيدهارتا (1 يناير 2017). " تكوين الدم النسيلي" . ندوات في علم الدم . 54 (1): 43-50 . doi : 10.1053/j.seminhematol.2016.10.002 . PMC 8045769. PMID 28088988 .  
  2. ↑ سبيرلينغ، آدم س.؛ جيبسون، كريستوفر ج.؛ إيبرت، بنجامين ل. (2017). "علم وراثة متلازمة خلل التنسج النخاعي: من تكوين الدم النسيلي إلى ابيضاض الدم الثانوي" . مجلة نيتشر ريفيوز للسرطان . 17 (1): 5-19 . doi : 10.1038/nrc.2016.112 . PMC 5470392. PMID 27834397 .  
  3. 1 2 3 4 5 6 7 8 ستينسما، ديفيد ب.؛ بيجار، رافائيل؛ جايسوال، سيدهارتا؛ ليندزلي، ر. كولمان؛ سيكيريس، ميكائيل أ.؛ هاسيرجيان، روبرت ب.؛ إيبرت، بنجامين ل. (2 يوليو 2015). "تكوين الدم النسيلي ذو القدرة غير المحددة وتمييزه عن متلازمات خلل التنسج النخاعي" . مجلة الدم . 126 (1): 9-16 . doi : 10.1182/blood-2015-03-631747 . PMC 4624443. PMID 25931582 .  
  4. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 جينوفيز، جوليو؛ كالر، آنا ك.؛ هاندساكر، روبرت إي؛ ليندبرج، يوهان؛ روز، صموئيل أ؛ باخوم، صموئيل ف. تشامبيرت، كيمبرلي؛ ميك، عيران؛ نيل، بنيامين م. فرومر، مناحيم؛ بورسيل، شون م. سفانتيسون، أوسكار؛ لاندين، ميكائيل؛ هوجلوند، مارتن؛ ليمان، سورين. غابرييل، ستايسي ب. موران، جنيفر L.؛ لاندر، اريك S.؛ سوليفان، باتريك ف. سكلار، باميلا؛ جرونبرج، هنريك. هولتمان، كريستينا م. مكارول ، ستيفن أ. (2014-12-25). "تكوين الدم النسيلي وخطر الإصابة بسرطان الدم يستنتج من تسلسل الحمض النووي في الدم" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 371 (26): 2477-87 . doi : 10.1056 /NEJMoa1409405 . PMC 4290021. PMID 25426838 .  
  5. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 جايسوال، سيدهارثا؛ فونتانيلاس، بيير؛ فلانيك، جايسون؛ مانينغ ، أليسا. غرومان، بيتر V.؛ مار، برينتون ج. ليندسلي، ر. كولمان؛ ميرمل، كريج H.؛ بيرت، نويل. شافيز، أليخاندرو؛ هيغينز، جون م. مولتشانوف، فلاديسلاف؛ كو، فرانك C.؛ كلوك، مايكل J.؛ هندرسون، بريان. كينونين، لينا؛ كويستينن، هيكي أ. لادنفال، كلايس؛ جيتز، جاد. كوريا، أدولفو؛ باناهان، بنيامين ف. غابرييل، ستايسي. كاثيريسان، سيكار؛ سترينجهام، هيذر م.؛ مكارثي، مارك الأول. بوهنكي، مايكل؛ توميليهتو، جاكو؛ هايمان، كريستوفر؛ غروب، ليف؛ أتزمون، جيل؛ ويلسون، جيمس ج.؛ نيوبيرغ، دونا؛ ألتشولر، ديفيد؛ إيبرت، بنجامين ل. (25 ديسمبر 2014). "تكوين الدم النسيلي المرتبط بالعمر والمرتبط بنتائج سلبية" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 371 (26): 2488-98 . doi : 10.1056/NEJMoa1408617 . PMC 4306669. PMID 25426837 .  
  6. 1 2 3 4 5 6 7 شي، مينغتشاو؛ لو، تشارلز؛ وانغ، جياين؛ ماكليلان، مايكل د.؛ جونسون، كيمبرلي ج.؛ ويندل، مايكل س .؛ ماكمايكل، جوشوا ف.؛ شميدت، هيذر ك.؛ ييلابانتولا، فينكاتا؛ ميلر، كريستوفر أ.؛ أوزنبرغر، برادلي أ.؛ ويلش، جون س.؛ لينك، دانيال س.؛ والتر، ماثيو ج.؛ مارديس، إيلين ر .؛ ديبرسيو، جون ف.؛ تشين، فينغ؛ ويلسون، ريتشارد ك .؛ لي، تيموثي ج .؛ دينغ، لي (1 ديسمبر 2014). "الطفرات المرتبطة بالعمر والمرتبطة بالتوسع الدموي النسيلي والأورام الخبيثة" . مجلة نيتشر الطبية . 20 (12): 1472– 78. doi : 10.1038/nm.3733 . PMC 4313872 . PMID 25326804 .  
  7. ↑ ماكيريل، تي؛ بارك، إن؛ مورينو، تي؛ غروف، سي إس؛ بونستينغل، إتش؛ ستيفنز، جيه؛ مجموعة أندرساندينغ سوسايتي العلمية؛ كرولي، سي؛ كريغ، جيه؛ سكوت، إم إيه؛ هودكينسون، سي؛ باكستر، جيه؛ راد، آر؛ فورسيث، دي آر؛ كويل، إم إيه؛ زيغيني، إي؛ أويوهاند، دبليو؛ فاريلا، آي؛ فاسيليو، جي إس (3 مارس 2015). "الطفرات الجسدية المرتبطة بسرطان الدم تُحفز أنماطًا متميزة من تكوين الدم النسيلي المرتبط بالعمر" . تقارير الخلية . 10 (8): 1239-45 . doi : 10.1016/j.celrep.2015.02.005 . PMC 4542313. PMID 25732814 .  
  8. 1 2 3 4 5 6 زينك، فلوريان؛ ستايسي، سيمون ن.؛ نوردال، غودموندور ل.؛ فريج، مايكل ل.؛ ماغنوسون، أولافور ت.؛ جونسدوتير، إنجيليف؛ ثورغيرسون، ثورغير إ.؛ سيغوردسون، أسغير؛ غودجونسون، سيغورجون أ. (2017-01-01). " تكوين الدم النسيلي، مع أو بدون طفرات محركة محتملة، شائع لدى كبار السن" . مجلة الدم . 130 (6): blood–2017–02–769869. doi : 10.1182/blood-2017-02-769869 . PMC 5553576. PMID 28483762 .  
  9. 1 2 دا سيلفا كويلو، بيدرو؛ كروز، ليوني آي. يوشيدا، كينيتشي؛ كورينهوف-شيل، تيريزيا ن؛ كنوبس، روث؛ فان دي لوخت، لويس T.؛ دي جراف، أنيك O .؛ ماسوب، ماريون؛ ساندمان، سارة؛ دوجاس، مارتن؛ ستيفنز كرويف، ماريان ج.؛ سيرماك، ياروسلاف؛ شيراشي، يويتشي؛ تشيبا، كينيتشي؛ تاناكا، هيروكو؛ ميانو، ساتورو؛ دي ويت، ثيو؛ بليليفينز، نيكول إم إيه؛ موسى، البتراء؛ هولز، جيروين. فان دير رايدن، بيرت أ؛ أوغاوا، سيشي؛ يانسن، جوب هـ. (21 أبريل 2017). "التطور النسيلي في متلازمات خلل التنسج النقوي" . اتصالات الطبيعة . 8 15099. Bibcode : 2017NatCo...815099D . doi : 10.1038/ncomms15099 . PMC 5530598 . PMID 28429724 .  
  10. 1 2 3 جيبسون، كريستوفر جيه؛ ليندزلي، آر. كولمان؛ تشيكميديان، فاتش؛ مار، برينتون جي؛ شي، جيانتاو؛ جايسوال، سيدهارتا؛ بوسورث، أليسيا؛ فرانسيسكو، ليتون؛ هي، جيانبو؛ بانسال، أنيتا؛ مورغان، إليزابيث أ؛ لاكاس، آن إس؛ فريدمان، أرنولد إس؛ فيشر، ديفيد سي؛ جاكوبسن، إريك؛ أرماند، فيليب؛ أليا، إدوين بي؛ كوريث، جون؛ هو، فنسنت؛ سويفر، روبرت جيه؛ أنتين، جوزيف إتش؛ ريتز، جيروم؛ نيكيفوروف، سارة؛ فورمان، ستيفن جيه؛ ميشور، فرانزيسكا؛ نيوبيرج، دونا؛ بهاتيا، رافي؛ بهاتيا، سميتا؛ إيبرت، بنجامين إل. (9 يناير 2017). "تكوين الدم النسيلي المرتبط بنتائج سلبية بعد زرع الخلايا الجذعية الذاتية لعلاج سرطان الغدد الليمفاوية" . مجلة علم الأورام السريري . 35 (14): 1598-1605 . doi : 10.1200/JCO.2016.71.6712 . PMC 5455707. PMID 28068180 .  
  11. جايسوال ، سيدهارتا؛ ناتاراجان، براديب؛ سيلفر، ألكسندر جيه؛ جيبسون، كريستوفر جيه؛ بيك، ألكسندر جي؛ شفارتز، يوجينيا؛ ماكونكي، ماري؛ غوبتا، نامراتا؛ غابرييل، ستايسي (21 يونيو 2017). " تكوين الدم النسيلي وخطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية التصلبية" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 377 (2): 111-121 . doi : 10.1056/NEJMoa1701719 . PMC 6717509. PMID 28636844 .  
  12. ↑ بارك، سو جيه؛ بيجار، رافائيل (2020-03-01). " تكوين الدم النسيلي في السرطان" . علم الدم التجريبي . 83 : 105-112 . doi : 10.1016/j.exphem.2020.02.001 . PMC 7103485. PMID 32044376 .  
  13. ↑ بوسك، ل.؛ ميو، ر.؛ ماتيولي، ج.؛ برايس، إ.؛ بليز، ن.؛ لالوند، ي.؛ ماراغ، م.؛ جيلاند، د.ج. (1 يوليو 1996). "أنماط تعطيل الكروموسوم X غير العشوائية لدى الإناث الطبيعيات: تختلف نسب التعطيل باختلاف العمر" . مجلة الدم . 88 (1): 59-65 . doi : 10.1182/blood.V88.1.59.59 . ISSN 0006-4971 . PMID 8704202 .  
  14. ↑ تشامبيون، ك.م.؛ جيلبرت، ج.ج.؛ أسيمكوبولوس، ف.أ.؛ هينشلوود، س.؛ غرين، أ.ر. (1 يونيو 1997). "تكوين الدم النسيلي لدى النساء المسنات الطبيعيات: دلالات على اضطرابات التكاثر النخاعي ومتلازمات خلل التنسج النخاعي". المجلة البريطانية لأمراض الدم . 97 (4): 920-926 . doi : 10.1046/j.1365-2141.1997.1933010.x . ISSN 0007-1048 . PMID 9217198. S2CID 30067488 .   
  15. ↑ فيالكو، بي جيه؛ سينغر، جيه دبليو؛ آدمسون، جيه دبليو؛ بيركو، آر إل؛ فريدمان، جيه إم؛ جاكوبسون، آر جيه؛ موهر، جيه دبليو (5 يوليو 1979). "ابيضاض الدم الحاد غير اللمفاوي: التعبير في الخلايا المقتصرة على التمايز المحبب والوحيدي". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 301 (1): 1-5 . doi : 10.1056/NEJM197907053010101 . ISSN 0028-4793 . PMID 286882 .  
  16. ↑ فيالكوف، بي جيه؛ سينغر، جيه دبليو؛ آدمسون، جيه دبليو؛ فايديا، كيه؛ داو، إل دبليو؛ أوكس، جيه؛ موهر، جيه دبليو (1 يونيو 1981). "ابيضاض الدم الحاد غير اللمفاوي: عدم تجانس أصل الخلايا الجذعية" . مجلة الدم . 57 (6): 1068-1073 . doi : 10.1182/blood.V57.6.1068.bloodjournal5761068 . ISSN 0006-4971 . PMID 6939452 .  
  17. ↑ فيالكوف، بي جيه؛ جانسن، جيه دبليو؛ بارترام، سي آر (1 أبريل 1991). "حالات الهدأة الاستنساخية في ابيضاض الدم الحاد غير اللمفاوي: دليل على نشأة المرض على مراحل متعددة" . مجلة الدم . 77 (7): 1415-1417 . doi : 10.1182/blood.V77.7.1415.1415 . ISSN 0006-4971 . PMID 2009365 .  
  18. ↑ وايزمان، إيرفينغ (21 سبتمبر 2005). "أبحاث الخلايا الجذعية: مسارات لعلاجات السرطان والطب التجديدي". مجلة الجمعية الطبية الأمريكية . 294 (11): 1359-1366 . doi : 10.1001/jama.294.11.1359 . ISSN 1538-3598 . PMID 16174694 .  
  19. ^ كيكوشيجي، يوشيكاني. إيشيكاوا، فوميهيكو؛ مياموتو، توشيهيرو؛ شيما، تاكاهيرو؛ أوراتا، شينغو؛ يوشيموتو، جويتشي؛ موري، ياسو؛ إينو، تادافومي؛ ياماوتشي، تاكوجي؛ إيتو، تيتسويا؛ نيرو، هيرواكي؛ إيواساكي، هيرومي؛ تاكيناكا، كاتسوتو؛ أكاشي ، كويتشي (16 أغسطس 2011). "الخلايا الجذعية المكونة للدم ذاتية التجديد هي الهدف الأساسي في التسبب في سرطان الدم الليمفاوي المزمن البشري" . الخلية السرطانية . 20 (2): 246-259 . دوى : 10.1016/j.ccr.2011.06.029 . ردمك 1878-3686 . بميد 21840488 .  
  20. ^ دام، فريدريك. ميلوناس، إيلينا؛ كوسون، أدريان. يوشيدا، كينيتشي؛ ديلا فالي، فيرونيك؛ مولي، إنجويران؛ ديوب، مبويبا؛ سكورزيك، لوريان؛ شيراشي، يويتشي؛ تشيبا، كينيتشي؛ تاناكا، هيروكو؛ ميانو، ساتورو؛ كيكوشيجي، يوشيكاني؛ دافي، فريدريك؛ لامبرت، جيروم. جوثريت، دانيال. ميرل بيرال، هيلين؛ ساتون، لوران؛ ديسن، فيليب؛ سولاري، اريك. أكاشي، كويتشي؛ فاينتشينكر، ويليام؛ ميرشر، توماس. درين، ناتالي؛ أوغاوا، سيشي؛ نجوين خاك، فلورنسا؛ برنارد ، أوليفييه أ. (2014-09-01). "الطفرات المكتسبة المُسببة للسرطان في الخلايا المكونة للدم المبكرة لدى مرضى ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن" . مجلة اكتشاف السرطان . 4 (9): 1088-1101 . doi : 10.1158/2159-8290.CD-14-0104 . ISSN 2159-8290 . PMID 24920063 .  
  21. ↑ تشونغ، ستيفن س.؛ كيم، إيونهي؛ بارك، جاي هـ.؛ تشونغ، يونغ روك؛ ليتو، بيرو؛ تيرويا-فيلدشتاين، جولي؛ هو، وينهو؛ بيغولين، ويندي؛ مونيت، سيباستيان؛ دوي، جيهانغير؛ رامبال، راجيت؛ تيليس، ليون؛ باتيل، مينال؛ كيم، مين كيونغ؛ هوبرمان، كيتي؛ بوفير، نانسي؛ بيرغر، مايكل ف.؛ ميلنيك، آري م.؛ روزين، نيل؛ تالمان، مارتن س.؛ بارك، كريستوفر ي.؛ عبد الوهاب، عمر (28 مايو 2014). "أصل طفرات BRAFV600E في سرطان الدم ذي الخلايا المشعرة من الخلايا الجذعية المكونة للدم" . مجلة ساينس ترانسليشنال ميديسين . 6 (238): 238ra71. doi : 10.1126/ scitranslmed.3008004 . PMC 4501573. PMID 24871132 .  
  22. ↑ جان، ماكس؛ سنايدر، توماس م.؛ كورسيس-زيمرمان، م. رايان؛ فياس، باريش؛ وايزمان، إيرفينغ ل.؛ كويك، ستيفن ر.؛ ماجيتي، رافيندرا (29 أغسطس 2012). "التطور النسيلي للخلايا الجذعية المكونة للدم قبل اللوكيميا يسبق اللوكيميا النخاعية الحادة لدى الإنسان" . مجلة ساينس ترانسليشنال ميديسين . 4 ( 149): 149ra118. doi : 10.1126/scitranslmed.3004315 . PMC 4045621. PMID 22932223 .  
  23. ↑ كورسيس-زيمرمان، إم. رايان؛ هونغ، وان-جين؛ وايزمان، إيرفينغ إل.؛ ميديروس، برونو سي.؛ ماجيتي، رافيندرا (18 فبراير 2014). "الطفرات ما قبل اللوكيمية في ابيضاض الدم النخاعي الحاد لدى الإنسان تؤثر على منظمات التخلق المتوالي وتستمر في حالة الهدأة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 111 (7): 2548-53 . Bibcode : 2014PNAS..111.2548C . doi : 10.1073/pnas.1324297111 . PMC 3932921. PMID 24550281 .  
  24. ↑ شلوش، ليران آي.؛ زاندي، ساسان؛ ميتشل، أماندا؛ تشين، ويهسو كلير؛ براندوين، جوزيف إم.؛ غوبتا، فيكاس؛ كينيدي، جيمس إيه.؛ شيمر، آرون دي.؛ شو، أندريه سي.؛ يي، كارين دبليو.؛ ماكلويد، جيسيكا إل.؛ دودينز، مونيكا؛ ميديروس، جيسي جيه إف.؛ مارك، رينيه.؛ كيم، هيونغ جون.؛ لي، كوون.؛ ماكفرسون، جون دي.؛ هدسون، توماس جيه.؛ براون، أندرو إم كيه.؛ يوسف، فؤاد.؛ ترينه، كوانغ إم.؛ شتاين، لينكولن دي.؛ ميندين، مارك دي.؛ وانغ، جان سي واي.؛ ديك، جون إي. (20 فبراير 2014). "تحديد الخلايا الجذعية المكونة للدم قبل الإصابة بابيضاض الدم في ابيضاض الدم الحاد" . مجلة نيتشر . 506 (7488): 328– 333. Bibcode : 2014Natur.506..328S . doi : 10.1038/ nature13038 . PMC 4991939. PMID 24522528 .  
  25. ^ بوسكي، لامبرت. باتيل، جاي ب. فيغيروا، ماريا E.؛ فاسانثاكومار، أبارنا؛ العميد، سيلفي؛ هاميلو، زينب؛ موليكا، لويجينا؛ لي، خوان؛ فيالي، أغنيس؛ هيغي، أدريانا؛ هاسيمي، مريم؛ سوتشي، نيكولاس. بهات، بارفا ك.؛ جونين، ميثات؛ ماسون، كريستوفر E.؛ ميلنيك، آري؛ جودلي، لوسي أ. برينان، كاميرون دبليو. عبد الوهاب، عمر؛ ليفين ، روس إل. (1 نوفمبر 2012). "طفرات TET2 الجسدية المتكررة لدى الأفراد المسنين الطبيعيين المصابين بتكوين الدم النسيلي" . علم الوراثة الطبيعة . 44 (11): 1179-81 . دوى : 10.1038 / ng.2413 . PMC 3483435. PMID 23001125 .​  
  26. 1 2 "American FactFinder — النتائج" . factfinder.census.gov . تم الاطلاع عليه في 1 مايو 2017 .{{cite web}}: CS1 maint: deprecated archiveal service ( link )
  27. 1 2 أوسوي، يوشياكي؛ إندو، ميكيكو؛ إيواساكي، يوسوكي؛ إيجيما، هاناي؛ ناكاجاوا، هيدواكي؛ ماتسودا، كويتشي؛ موموزاوا ، يوكيهيدي (2025/07/01). "الأهمية السريرية لـ TP53 - تكون الدم النسيلي المتحول عبر الأمراض" . اكتشاف سرطان الدم . 6 (4): 298-306 . دوى : 10.1158 / 2643-3230.BCD-24-0355 . ISSN 2643-3230 . بمك 12209765 .  
  28. 1 2 فابر إم إيه، فاسيليو جي إس (فبراير 2024). "التاريخ الطبيعي مدى الحياة لتكوين الدم النسيلي وعلاقته بأورام النخاع". مجلة الدم . 143 (7): 573-581 . doi : 10.1182/blood.2023019964 . PMID 37992214 . 
  29. 1 2 يونغ، أندرو ل.؛ تشالين، غرانت أ.؛ بيرمان، بريندا م.؛ درولي، تود إي. (22 أغسطس 2016). " تكوين الدم النسيلي الحامل لطفرات مرتبطة بابيضاض الدم النخاعي الحاد منتشر في البالغين الأصحاء" . نيتشر كوميونيكيشنز . 7 12484. Bibcode : 2016NatCo...712484Y . doi : 10.1038/ncomms12484 . PMC 4996934. PMID 27546487 .  
  30. ↑ أبكويتز، جانيس ل.؛ كاتلين، ساندرا ن.؛ مكالي، مونيكا ت.؛ غوتورب، بيتر (1 أكتوبر 2002). "دليل على أن عدد الخلايا الجذعية المكونة للدم لكل حيوان محفوظ في الثدييات" . مجلة الدم . 100 (7): 2665-2667 . doi : 10.1182/blood-2002-03-0822 . ISSN 0006-4971 . PMID 12239184 .  
  31. ↑ ويلش، جون س.؛ لي، تيموثي ج.؛ لينك، دانيال س.؛ ميلر، كريستوفر أ.؛ لارسون، ديفيد إي.؛ كوبولد، دانيال س.؛ وارتمان، لوكاس د.؛ لامبريشت، تمارا ل.؛ ليو، فولو؛ شيا، جون؛ كاندوث، سرياك؛ فولتون، روبرت س.؛ ماكليلان، مايكل د.؛ دولينغ، ديفيد ج.؛ واليس، جون و.؛ تشين، كين؛ هاريس، كريستوفر س.؛ شميدت، هيذر ك.؛ كاليكي-فايزر، جويل م.؛ لو، تشارلز؛ تشانغ، كونيوان؛ لين، لينغ؛ أولافلين، ميشيل د.؛ ماكمايكل، جوشوا ف.؛ ديليهاونتي، كيم د.؛ فولتون، لوسيندا أ.؛ ماغريني، فينسنت ج.؛ ماكغراث، شون د.؛ ديمتر، رايان ت.؛ فيكري، تامي ل.؛ هوندال، جاسريت؛ كوك، ليزا ل.؛ سويفت، غاري و.؛ ريد، جيري ب.؛ ألدريج، باتريشيا أ.؛ وايلي، تود ن.؛ ووكر، جيسون ر.؛ واتسون، مارك أ.؛ هيث، شارون إ.؛ شانون، ويليام د.؛ فارغيز، نوبيش؛ ناجاراجان، راكيش؛ بايتون، جاكلين إ.؛ باتي، جاك د.؛ كولكارني، شاشيكانت؛ كلكو، جيفري م.؛ توماسون، مايكل هـ.؛ ويسترفيلت، بيتر؛ والتر، ماثيو ج.؛ غراوبرت، تيموثي أ.؛ دي بيرسيو، جون ف.؛ دينغ، لي؛ مارديس، إيلين ر.؛ ويلسون، ريتشارد ك. (20 يوليو 2012). "أصل وتطور الطفرات في ابيضاض الدم النخاعي الحاد" . مجلة سيل . 150 (2): 264– 278. doi : 10.1016/j.cell.2012.06.023 . PMC 3407563 . PMID 22817890 .  
  32. ↑ بوندار، تانيا؛ ميدزيتوف، روسلان (أبريل 2010). "تنافس الخلايا الجذعية والخلايا السلفية المكونة للدم بوساطة البروتين p53" . مجلة Cell Stem Cell . 6 (4): 309-322 . doi : 10.1016/j.stem.2010.03.002 . PMC 2872065. PMID 20362536 .  
  33. ↑ ستينسما ، د.ب. (نوفمبر 2018). "العواقب السريرية لتكوين الدم النسيلي ذي القدرة غير المحددة" . مجلة Blood Advances ، 2 (22): 3404-3410 . doi : 10.1182/bloodadvances.2018020222 . PMC 6258914. PMID 30482770 .  
  34. 1 2 كلاين، ألون م.؛ سيمونز، بنجامين د. (2011-08-01). "أنماط عالمية لمصير الخلايا الجذعية في أنسجة البالغين المتكاثرة" . التطور . 138 (15): 3103-11 . doi : 10.1242/dev.060103 . ISSN 0950-1991 . PMID 21750026 .  
  35. 1 2 هيوزر، مايكل؛ ثول، فيليسيتاس. غانسر ، أرنولد (2016-05-06). "تكون الدم النسيلي ذو الإمكانات غير المحددة" . الألمانية Ärzteblatt الدولية . 113 (18): 317-322 . دوى : 10.3238/arztebl.2016.0317 . ردمك 1866-0452 . بمك 4961884 . بميد 27215596 .   
  36. ↑ ماكيريل، توماس؛ بارك، نعومي؛ مورينو، ثايدي؛ غروف، كارولين س.؛ بونستينغل، هانز؛ ستيفنز، جوناثان؛ كرولي، تشارلز؛ كريغ، جيني؛ سكوت، مايك أ.؛ هودكينسون، كلير؛ باكستر، جوانا؛ راد، رولاند؛ فورسيث، دنكان ر.؛ كويل، مايكل أ.؛ زيغيني، إليفثيريا؛ أويوهاند، ويليم؛ فاريلا، إغناسيو؛ فاسيليو، جورج س. (3 مارس 2015). "الطفرات الجسدية المرتبطة بسرطان الدم تُحفز أنماطًا متميزة من تكوين الدم النسيلي المرتبط بالعمر" . تقارير الخلية . 10 (8): 1239-1245 . doi : 10.1016/j.celrep.2015.02.005 . ISSN 2211-1247 . PMC 4542313 . PMID 25732814 .   
  37. ^ مونتالبان-برافو، غييرمو؛ جارسيا مانيرو، غييرمو؛ قائمة آلان. كانتارجيان، هاكوب م.؛ كورتيس، خورخي إي. (2016-06-01). "متلازمات خلل التنسج النقوي" . www.cancernetwork.com .
  38. ↑ "ابيضاض الدم النخاعي الحاد (AML): عدد الحالات الجديدة والوفيات لكل 100,000 شخص (جميع الأعراق، ذكورًا وإناثًا)، مُعدّل حسب العمر" . برنامج المراقبة وعلم الأوبئة والنتائج النهائية (SEER) التابع للمعاهد الوطنية للصحة . مؤرشف من الأصل بتاريخ 3 فبراير 2017. تم الاطلاع عليه بتاريخ 1 مايو 2017 .
  39. ↑ ويكس إل دي، إيبرت بي إل (ديسمبر 2023). " أسباب ونتائج تكوين الدم النسيلي" . مجلة الدم . 142 (26): 2235-2246 . doi : 10.1182/blood.2023022222 . PMC 10862247. PMID 37931207 .  
  40. ↑ غولدمان إي إيه، سبلمان بي تي، أغاروال إيه (أبريل 2023). "تحديد تكوين الدم النسيلي ذي الإمكانات غير المحددة: الديناميكيات التطورية والكشف في ظل الشيخوخة والالتهاب" . دراسات الحالة الجزيئية في كولد سبرينغ هاربور . 9 (2) a006251. doi : 10.1101/mcs.a006251 . PMC 10240836. PMID 36889927 .  
  41. ↑ يو، ب؛ روبرتس، م ب؛ رافيلد، ل م؛ زيكافات، س م؛ نغوين، ن ق هـ؛ بيغز، م ل؛ براون، م ر؛ غريفين، ج؛ ديساي، ب؛ كوريا، أ؛ موريسون، أ س؛ شاه، أ م؛ نيرولا، أ؛ الدين، م م؛ هونيغبيرغ، م س؛ إيبرت، ب ل؛ بساتي، ب م؛ ويتسل، إ أ؛ مانسون، ج إ؛ كوبربيرغ، س؛ بيك، أ ج؛ بالانتاين، س م؛ راينر، أ ب؛ ناتاراجان، ب؛ إيتون، س ب (6 يوليو 2021). "ارتباط إضافي بين تكوين الدم النسيلي وفشل القلب الحاد" . مجلة الكلية الأمريكية لأمراض القلب . 78 (1): 42-52 . doi : 10.1016/j.jacc.2021.04.085 . PMC 8313294 . PMID 34210413 .  
  42. ↑ شويرمانز، أ؛ فلاسشارت، س؛ نوفال، ف؛ تشو، إس إم جيه؛ الدين، إم إم؛ ناكاو، ت؛ نيرولا، أ؛ كلاركفيست، إم دي آر؛ ويكس، إل دي؛ لين، إيه إي؛ سعداتاجاه، س؛ لانيري، ك؛ وونغ، إم؛ هورنسبي، دبليو؛ لوبيتز، إس إيه؛ بالانتاين، س؛ جايسوال، س؛ ليبي، ب؛ إيبرت، بي إل؛ بيك، إيه جي؛ إلينور، بي تي؛ ناتاراجان، ب؛ هونيغبيرغ، إم سي (11 نوفمبر 2023). "تكوين الدم النسيلي ذو الإمكانات غير المحددة يتنبأ بحدوث اضطرابات نظم القلب" . المجلة الأوروبية لأمراض القلب . 45 (10): 791-805 . doi : 10.1093/eurheartj/ehad670 . PMC 10919923 . PMID 37952204 .  
  43. ^ فوستر، خوسيه ج. ماكلوشلان، سوزان؛ زورياجا، ماريا أ؛ بولاكال، مايا ن.؛ أوستريكر، أليسون سي؛ تشاكرابورتي، رجا؛ وو، تشيا لينغ؛ سانو، سويتشي؛ موراليداران، سوجاثا؛ ريوس، كريستينا. فونج، جاكلين؛ يعقوب، صوفيا؛ موراليدهار، فارشا؛ روبرتسون، افريل AB. كوبر، ماثيو أ. أندريس، فيسنتي؛ هيرشي، كارين ك. مارتن، كاثلين أ. والش، كينيث (24 فبراير 2017). "إن تكون الدم النسيلي المرتبط بنقص TET2 يسرع تطور تصلب الشرايين لدى الفئران" . علوم . 355 (6327): 842– 7. بيب كود : 2017Sci...355..842F . doi : 10.1126/ science.aag1381 . ISSN 1095-9203 . PMC 5542057. PMID 28104796 .   
  44. ↑ تشو، يانفانغ بيبي؛ هيدريك، كاثرين سي؛ جاديس، داليا إي. (24 فبراير 2017). "الخلايا الجذعية المكونة للدم الخارجة عن السيطرة". مجلة ساينس . 355 (6327): 798-799 . رمز Bibcode : 2017Sci...355..798Z . doi : 10.1126/science.aam7939 . ISSN 1095-9203 . PMID 28232539. S2CID 206657434 .   
  45. ↑ تال، آلان ر.؛ ليفين، روس ل. (2 مارس 2017). "أمراض القلب والأوعية الدموية: أوجه التشابه مع السرطان". مجلة نيتشر . 543 (7643): 45-47 . Bibcode : 2017Natur.543...45T . doi : 10.1038/nature21505 . ISSN 1476-4687 . PMID 28225756. S2CID 4412193 .   
  46. ↑ فيروتشي إل، فابري إي (سبتمبر 2018). "الالتهاب المصاحب للشيخوخة: الالتهاب المزمن في الشيخوخة وأمراض القلب والأوعية الدموية والوهن" . مجلة نات ريف كارديول . 15 (9): 505-522 . doi : 10.1038/s41569-018-0064-2 . PMC 6146930. PMID 30065258 .  
  47. ↑ كرافر بي إم، العلاوي ك، شيربر آر إم، فليشمان إيه جي (أبريل 2018). "الدور الحاسم للالتهاب في نشأة وتطور الأورام النخاعية الخبيثة" . مجلة السرطانات . 10 (4): 104. doi : 10.3390/cancers10040104 . PMC 5923359. PMID 29614027 .  
  48. ↑ داران، ن. ج.، يه، ب.، بلوخ، م.، يونغ، م. م.، بيكر، د.، غوينتو، ج.، روث، ن.، فتوني، س.، أوغنينوفسكا، ك.، سميث، د.، هوي، ج. ف.، وولي، إ.، بيل، س.، تمبلتون، د. ج.، فريزر، ن.، روز، ن.، هاتشينسون، ج.، بيتومينوس، ك.، داوسون، س. ج.، بوليزوتو، م. ن.، داوسون، م. أ. (يونيو 2021). "يرتبط فيروس نقص المناعة البشرية بزيادة خطر الإصابة بتكوين الدم النسيلي المرتبط بالعمر لدى كبار السن". نات ميد . 27 (6): 1006-1011 . doi : 10.1038/s41591-021-01357-y . PMID 34099923 . 
  49. ↑ بيكيلي دي آي، باتنايك إم إم (أغسطس 2020). "المناعة الذاتية، وتكوين الدم النسيلي، والأورام النخاعية". مجلة أمراض الروماتيزم السريرية لأمريكا الشمالية . 46 (3): 429-444 . doi : 10.1016/j.rdc.2020.03.001 . PMID 32631598 . 
  50. 1 2 3 4 هول تي، جوربوكساني إس، كريسبينو جيه دي (مايو 2024). "التطور الخبيث لاضطرابات ما قبل اللوكيميا" . مجلة الدم . 143 (22): 2245-55 . doi : 10.1182/blood.2023020817 . PMC 11181356. PMID 38498034 .  
  51. ↑ تساي إف دي، ليندزلي آر سي (أكتوبر 2020). "تكوين الدم النسيلي في متلازمات فشل نخاع العظم الوراثية" . مجلة الدم . 136 (14): 1615-22 . doi : 10.1182/blood.2019000990 . PMC 7530647. PMID 32736377 .  
  52. ↑ توفي أ، روزاس س، جايكواد أ.س، ميدرانو ج، تشانغ ل، رييس ج.م، هوانغ ي.ه، أراكاوا ت، كورتز ك، كونلي س.إ، غوزمان أ.ج، أغيلار ر، غاو أ، تشين س.و، كيم ج.ج، كارتر م.ت، لاسا-أرانزاستي أ، فالينزويلا إ، فان مالدرجيم ل، برونيتي ل، هيكس م.ج، ماركوجليسي أ.ن، غوديل م.أ، راو ر.إ (أبريل 2022). "اضطراب تكوين الدم لدى الأفراد المصابين بمتلازمة تاتون-براون-رحمن الناتجة عن فرط نمو جين DNMT3A في الخلايا الجرثومية" . مجلة هيماتولوجيكا . 107 (4): 887-898 . doi : 10.3324/haematol.2021.278990 . PMC 8968878 . PMID 34092059 .  
  53. ↑ ديزيرن إيه إي، مالكوفاتي إل، إيبرت بي إل (يناير 2019). "CHIP، CCUS، وغيرها من الاختصارات: التعريف، والآثار المترتبة، والتأثير على الممارسة". كتاب الجمعية الأمريكية لعلم الأورام السريري التعليمي . 39 (39): 400-410 . doi : 10.1200/EDBK_239083 . PMID 31099654 .