فقر الدم فانكوني

📅 آخر تحديث: ٢٦ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٦ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة

فقر الدم فانكوني ( FA )، المعروف أيضًا بسرطان فانكوني ، هو مرض وراثي نادر متنحي ، يتميز بفقر الدم اللاتنسجي ، وعيوب خلقية ، واضطرابات غدية صماء ، وزيادة في احتمالية الإصابة بالسرطان . وقد ساهمت دراسة فقر الدم فانكوني في تحسين الفهم العلمي لآليات عمل نخاع العظم الطبيعي وتطور السرطان. يُصاب معظم المصابين بالسرطان ، وغالبًا ما يكون سرطان الدم النخاعي الحاد (AML)، ومتلازمة خلل التنسج النخاعي (MDS)، وسرطان الكبد. يُصاب 90% من المصابين بفقر الدم اللاتنسجي (عدم القدرة على إنتاج خلايا الدم) بحلول سن الأربعين. ويعاني حوالي 60-75% من عيوب خلقية ، تشمل عادةً قصر القامة ، وتشوهات في الجلد، والذراعين، والرأس، والعينين، والكليتين، والأذنين، بالإضافة إلى إعاقات نمائية. ويعاني حوالي 75% من شكل من أشكال اضطرابات الغدد الصماء ، بدرجات متفاوتة من الشدة. 60% من حالات فقر الدم فانكوني هي FANC-A، 16q24.3، والتي تتميز بظهور متأخر لفشل نخاع العظم.

ينتج فقر الدم فانكوني عن خلل جيني في مجموعة من البروتينات المسؤولة عن إصلاح الحمض النووي عبر إعادة التركيب المتماثل . [ 1 ] كما تُعد جينات الاستعداد للسرطان المعروفة BRCA1 و BRCA2 أمثلة على جينات فقر الدم فانكوني (FANCS وFANCD1 على التوالي)، وعادةً ما تؤدي الطفرة الثنائية لأي من هذين الجينين إلى موت الجنين ، وإذا وصل الجنين إلى مرحلة الولادة، فإنه يُصاب بنوع حاد من فقر الدم فانكوني.

قد يُساعد العلاج بالأندروجينات وعوامل نمو الدم (خلايا الدم) مؤقتًا في علاج فشل نخاع العظم، لكن العلاج طويل الأمد هو زراعة نخاع العظم في حال توفر متبرع. [ 2 ] نظرًا للخلل الجيني في إصلاح الحمض النووي، فإن خلايا المصابين بفقر الدم فانكوني حساسة للأدوية التي تُعالج السرطان عن طريق ربط الحمض النووي ، مثل ميتوميسين سي . كان متوسط ​​عمر الوفاة 30 عامًا في عام 2000. [ 2 ]

يحدث فقر الدم فانكوني بمعدل حالة واحدة لكل 130,000 ولادة حية تقريبًا، مع ارتفاع معدل انتشاره بين اليهود الأشكناز والأفريكان في جنوب إفريقيا. [ 3 ] سُمّي المرض نسبةً إلى طبيب الأطفال السويسري غيدو فانكوني ، الذي وصف هذا الاضطراب لأول مرة . [ 4 ] [ 5 ] بعض أنواع فقر الدم فانكوني، مثل تلك التي تنتمي إلى مجموعات التكميل D1 وN وS، تكون قاتلة للجنين في معظم الحالات، وهو ما قد يفسر ندرة ملاحظة هذه المجموعات. يجب عدم الخلط بينه وبين متلازمة فانكوني ، وهي اضطراب كلوي سُمّي أيضًا نسبةً إلى الدكتور فانكوني.

العلامات والأعراض

يتميز فقر الدم فانكوني بفشل نخاع العظم، وسرطان الدم النخاعي الحاد ، والأورام الصلبة، والتشوهات الخلقية. تشمل السمات الكلاسيكية تشوهات في الإبهام، وغياب عظم الكعبرة، وقصر القامة، وفرط تصبغ الجلد، بما في ذلك بقع القهوة بالحليب ، وتشوهات في ملامح الوجه (وجه مثلث الشكل، وصغر الرأس)، وتشوهات في الكلى، وانخفاض الخصوبة. لا تظهر على العديد من مرضى فقر الدم فانكوني (حوالي 30%) أي من العلامات السريرية الكلاسيكية، ولكن يمكن تشخيص المرض عن طريق فحص هشاشة الكروموسومات باستخدام ثنائي إيبوكسي بيوتان، والذي يُظهر زيادة في كسور الكروموسومات. [ 6 ] يُصاب حوالي 80% من مرضى فقر الدم فانكوني بفشل نخاع العظم بحلول سن العشرين.

عادةً ما تكون أولى علامات مشاكل الدم هي النمشات والكدمات، مع ظهور لاحق لشحوب الوجه والشعور بالتعب والعدوى. ولأن كبر حجم كريات الدم الحمراء يسبق عادةً انخفاض عدد الصفائح الدموية ، ينبغي تقييم المرضى الذين يعانون من تشوهات خلقية نموذجية مرتبطة بفقر الدم فانكوني للكشف عن ارتفاع متوسط ​​حجم كريات الدم الحمراء . [ 7 ]

علم الوراثة

فقر الدم فانكوني هو في الأساس اضطراب وراثي متنحي مرتبط بالصبغي الجسدي . وهذا يعني أن وجود أليلين متحورين (واحد من كل والد) ضروري للإصابة بالمرض. تبلغ نسبة احتمال إصابة كل طفل لاحق بفقر الدم فانكوني 25%. حوالي 2% من حالات فقر الدم فانكوني متنحية مرتبطة بالصبغي X، مما يعني أنه إذا كانت الأم تحمل أليلًا واحدًا متحورًا لفقر الدم فانكوني على أحد صبغي X ، فإن احتمال إصابة الذكور من النسل بفقر الدم فانكوني يبلغ 50%.

حدد العلماء 21 جينًا مرتبطًا بمرض فقر الدم فانكوني أو جينات مشابهة له، وهي: FANCA، وFANCB، وFANCC، وFANCD1 (BRCA2)، وFANCD2، وFANCE، وFANCF، وFANCG ، و FANCI ، و FANCJ ( BRIP1 ) ، و FANCL ، و FANCM ، و FANCN ( PALB2 ) ، و FANCO ( RAD51C ) ، و FANCP ( SLX4 ) ، و FANCQ ( XPF)، و FANCS (BRCA1)، وFANCT (UBE2T)، وFANCU (XRCC2) ، و FANCV (REV7)، و FANCW (RFWD3) . ويُعدّ جين FANCB الاستثناء الوحيد لصفة فقر الدم فانكوني المتنحية ، إذ يقع هذا الجين على الكروموسوم X. وتشارك هذه الجينات في إصلاح الحمض النووي.

يبلغ معدل انتشار المرض في السكان اليهود الأشكناز حوالي واحد من كل 90. [ 8 ] يوصى بالاستشارة الوراثية والفحص الجيني للعائلات التي قد تكون حاملة لمرض فقر الدم فانكوني.

بسبب فشل مكونات الدم - خلايا الدم البيضاء وخلايا الدم الحمراء والصفائح الدموية - في التطور، تتضاءل قدرات الجسم على مكافحة العدوى وتوصيل الأكسجين وتكوين الجلطات .

التسبب في المرض

سريريًا، تُعدّ الاضطرابات الدموية أخطر أعراض فقر الدم فانكوني. بحلول سن الأربعين، يُصاب 98% من مرضى فقر الدم فانكوني بنوعٍ من الاضطرابات الدموية . مع ذلك، سُجّلت حالات قليلة توفي فيها مرضى كبار السن دون ظهور هذه الاضطرابات. تظهر الأعراض تدريجيًا، وغالبًا ما تؤدي إلى فشل كامل في نخاع العظم . في حين أن تعداد الدم يكون طبيعيًا عادةً عند الولادة، فإن كبر حجم كريات الدم الحمراء / فقر الدم الضخم الأرومات، والذي يُعرّف بوجود كريات دم حمراء كبيرة الحجم بشكل غير طبيعي، هو أول اضطراب يُكتشف، غالبًا خلال العقد الأول من العمر (متوسط ​​عمر الظهور 7 سنوات). خلال السنوات العشر التالية، يُصاب أكثر من 50% من المرضى الذين يعانون من اضطرابات دموية بنقص جميع خلايا الدم ، والذي يُعرّف بوجود اضطرابات في سلالتين أو أكثر من سلالات خلايا الدم. هذا على عكس فقر دم دياموند-بلاكفان ، الذي يُصيب كريات الدم الحمراء فقط، ومتلازمة شواخمان-دياموند ، التي تُسبب في المقام الأول نقص العدلات. في أغلب الأحيان، يسبق انخفاض عدد الصفائح الدموية ( قلة الصفيحات ) انخفاض عدد العدلات ( قلة العدلات )، ويظهر كلاهما بترددات متساوية نسبيًا. ويؤدي هذا النقص إلى زيادة خطر النزيف وتكرار العدوى ، على التوالي.

بما أن فقر الدم فانكوني معروف الآن بأنه يؤثر على إصلاح الحمض النووي، وتحديداً إعادة التركيب المتماثل ، [ 1 ] ونظراً للمعرفة الحالية حول الانقسام الخلوي الديناميكي في نخاع العظم، فإن المرضى بالتالي أكثر عرضة للإصابة بفشل نخاع العظم، ومتلازمات خلل التنسج النخاعي ، وسرطان الدم النخاعي الحاد (AML).

متلازمات خلل التنسج النخاعي

متلازمة خلل التنسج النخاعي (MDS)، المعروفة سابقًا باسم ما قبل اللوكيميا، هي مجموعة من أمراض نخاع العظم الورمية التي تشترك في العديد من السمات المورفولوجية مع ابيضاض الدم النخاعي الحاد (AML)، مع بعض الاختلافات المهمة. أولًا، تكون نسبة الخلايا السلفية غير المتمايزة ، أو الخلايا الأرومية ، دائمًا أقل من 20%، مع وجود خلل تنسج أكثر بكثير ، يُعرَّف بأنه تغيرات مورفولوجية في السيتوبلازم والنواة في سلائف الخلايا الحمراء والبيضاء والخلايا النواءية ، مقارنةً بما يُشاهد عادةً في حالات ابيضاض الدم النخاعي الحاد. تعكس هذه التغيرات تأخر موت الخلايا المبرمج أو فشله . عند إهمال العلاج، يمكن أن تؤدي متلازمة خلل التنسج النخاعي إلى ابيضاض الدم النخاعي الحاد في حوالي 30% من الحالات. نظرًا لطبيعة مرض فقر الدم فانكوني، لا يمكن تشخيص متلازمة خلل التنسج النخاعي من خلال التحليل الخلوي الوراثي لنخاع العظم فقط. في الواقع، لا يمكن تأكيد تشخيص متلازمة خلل التنسج النخاعي إلا بإجراء تحليل مورفولوجي لخلايا نخاع العظم. عند الفحص، يُظهر مرضى فقر الدم فانكوني المصابون بمتلازمة خلل التنسج النخاعي (MDS) العديد من الاختلافات النسلية، التي تظهر إما قبل أو بعد الإصابة بمتلازمة خلل التنسج النخاعي. علاوة على ذلك، تُظهر الخلايا انحرافات كروموسومية، وأكثرها شيوعًا أحادية الصبغي 7 والتثلث الجزئي للكروموسوم 3q15 . يرتبط وجود أحادية الصبغي 7 في نخاع العظم ارتباطًا وثيقًا بزيادة خطر الإصابة بابيضاض الدم النخاعي الحاد (AML) وبتشخيص سيئ للغاية، حيث تحدث الوفاة عادةً في غضون عامين (إلا إذا كان زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم الخيفي الفوري خيارًا متاحًا). [ 9 ]

ابيضاض الدم النخاعي الحاد

يُعدّ مرضى فقر الدم فانكوني أكثر عرضةً للإصابة بابيضاض الدم النخاعي الحاد، والذي يُعرَّف بوجود 20% أو أكثر من الخلايا النخاعية غير الناضجة في نخاع العظم، أو من 5 إلى 20% منها في الدم. ويمكن أن تحدث جميع أنواع ابيضاض الدم النخاعي الحاد لدى مرضى فقر الدم فانكوني، باستثناء النوع النخاعي الحاد الأولي. ومع ذلك، يُعدّ النوعان النخاعي الأحادي الحاد والوحيدي الحاد أكثر الأنواع الفرعية شيوعًا. وتتطور أمراض العديد من مرضى متلازمة خلل التنسج النخاعي إلى ابيضاض الدم النخاعي الحاد إذا طالت فترة بقائهم على قيد الحياة. علاوة على ذلك، يزداد خطر الإصابة بابيضاض الدم النخاعي الحاد مع بدء فشل نخاع العظم.

على الرغم من أن خطر الإصابة بمتلازمة خلل التنسج النخاعي (MDS) أو ابيضاض الدم النخاعي الحاد (AML) قبل سن العشرين لا يتجاوز 27%، إلا أن هذا الخطر يرتفع إلى 43% عند سن الثلاثين، وإلى 52% عند سن الأربعين. تاريخيًا، حتى مع زراعة نخاع العظم، توفي حوالي ربع مرضى فقر الدم فانكوني (FA) الذين تم تشخيص إصابتهم بمتلازمة خلل التنسج النخاعي/التصلب الجانبي الضموري (MDS/ALS) لأسباب متعلقة بهما خلال عامين، [ 10 ] مع أن الأدلة المنشورة حديثًا تشير إلى أن زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم من متبرع غير مطابق وراثيًا في وقت مبكر لدى الأطفال المصابين بفقر الدم فانكوني (FA) تؤدي إلى نتائج أفضل مع مرور الوقت. [ 11 ]

فشل نخاع العظم

آخر المضاعفات الدموية الرئيسية المرتبطة بفقر الدم فانكوني هو فشل نخاع العظم، والذي يُعرَّف بأنه نقص في إنتاج خلايا الدم. تُلاحَظ أنواعٌ عديدة من الفشل لدى مرضى فقر الدم فانكوني، وعادةً ما تسبق متلازمة خلل التنسج النخاعي وسرطان الدم النخاعي الحاد. يُعدّ انخفاض تعداد الدم عادةً أول علامة تُستخدم لتقييم ضرورة العلاج وإمكانية إجراء عملية زرع نخاع العظم. في حين أن معظم مرضى فقر الدم فانكوني يستجيبون مبدئيًا للعلاج بالأندروجين وعوامل نمو الدم ، فقد ثبت أن هذه العلاجات تُحفِّز الإصابة بسرطان الدم، خاصةً لدى المرضى الذين يعانون من تشوهات صبغية استنساخية، ولها آثار جانبية خطيرة، بما في ذلك أورام غدية وسرطانات غدية كبدية . العلاج الوحيد المتبقي هو زرع نخاع العظم؛ ومع ذلك، فإن نسبة نجاح هذه العملية منخفضة نسبيًا لدى مرضى فقر الدم فانكوني عندما يكون المتبرع غير قريب (30% معدل البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات). لذلك، من الضروري إجراء عملية الزرع من شقيق مطابق من حيث مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA). علاوة على ذلك، ونظرًا لزيادة قابلية مرضى فقر الدم فانكوني للتلف الكروموسومي، لا يمكن أن يشمل التحضير قبل الزرع جرعات عالية من الإشعاع أو مثبطات المناعة، مما يزيد من احتمالية إصابة المرضى بداء الطعم حيال المضيف . إذا اتُخذت جميع الاحتياطات اللازمة وأُجري زرع نخاع العظم خلال العقد الأول من العمر، فقد تصل احتمالية البقاء على قيد الحياة لمدة عامين إلى 89%. مع ذلك، إذا أُجري الزرع في سن أكبر من 10 سنوات، تنخفض معدلات البقاء على قيد الحياة لمدة عامين إلى 54%.

يُحقق تقرير حديث صادر عن تشانغ وآخرون في آلية فشل نخاع العظم في خلايا FANCC-/-. [ 12 ] ويفترضون، ويثبتون بنجاح، أن دورات نقص الأكسجين وإعادة الأكسجة المستمرة، كتلك التي تتعرض لها الخلايا المكونة للدم والخلايا الجذعية أثناء هجرتها بين الدم عالي الأكسجين وأنسجة نخاع العظم منخفضة الأكسجين، تؤدي إلى شيخوخة خلوية مبكرة، وبالتالي تثبيط وظيفة تكوين الدم. وقد تُشكل الشيخوخة، إلى جانب موت الخلايا المبرمج، آلية رئيسية لنضوب خلايا الدم الذي يحدث في فشل نخاع العظم.

الأساس الجزيئي

يتضمن إصلاح الحمض النووي المزدوج تنشيط ATM، وفسفرة CHEK2/FANCD2، وإضافة جزيء يوبيكويتين واحد إلى نواة FA في FANCD2/FANCI، وتجميع BRCA1 وBRCA2 وRAD51 بواسطة PALB2. يُمكّن RAD51 عملية إعادة التركيب المتماثل للإصلاح. (إصلاح تلف الحمض النووي المزدوج عن طريق إعادة التركيب - بعض الخطوات الرئيسية. ATM هو كيناز بروتين يتم استقطابه وتنشيطه بواسطة كسور الحمض النووي المزدوج . كما تُنشط أضرار الحمض النووي المزدوج مُركب فقر الدم فانكوني الأساسي (FANCA/B/C/E/F/G/L/M). [ 13 ] يقوم مُركب فقر الدم فانكوني الأساسي بإضافة جزيء يوبيكويتين واحد إلى الهدفين النهائيين FANCD2 وFANCI. [ 14 ] يُنشط ATM (يُفسفر) CHEK2 وFANCD2. [ 15 ] يُفسفر CHEK2 بروتين BRCA1. [ 16 ] يرتبط FANCD2 المُيوبيكويتين مع BRCA1 و RAD51 . [ 17 ] يعمل بروتين PALB2 كمركز، [ 18 ] حيث يجمع بين BRCA1 وBRCA2 وRAD51 في موقع كسر الحمض النووي المزدوج، ويرتبط أيضًا بـ RAD51C، وهو أحد أعضاء يتكون معقد RAD51 المتماثل من RAD51B و RAD51C و RAD51D و XRCC2 (BCDX2). يُعدّ معقد BCDX2 مسؤولاً عن استقطاب RAD51 أو تثبيته في مواقع التلف. [ 19 ] يلعب RAD51 دورًا رئيسيًا في إصلاح الحمض النووي المتماثل عن طريق إعادة التركيب المتماثل أثناء إصلاح انقطاع السلسلة المزدوجة. في هذه العملية، يحدث تبادل لسلاسل الحمض النووي يعتمد على ATP، حيث تغزو سلسلة مفردة السلاسل المزدوجة لجزيئات الحمض النووي المتماثلة. يشارك RAD51 في مراحل البحث عن التماثل وتكوين السلاسل في هذه العملية.

يوجد 22 جينًا مسؤولًا عن فقر الدم فانكوني، [ 20 ] [ 21 ] أحدها جين BRCA2 المسؤول عن قابلية الإصابة بسرطان الثدي . وتشارك هذه الجينات في التعرف على الحمض النووي التالف وإصلاحه؛ وتؤدي العيوب الجينية إلى عجزها عن إصلاح الحمض النووي. يُفعَّل المركب الأساسي لفقر الدم فانكوني، المكون من 8 بروتينات، عادةً عندما يتوقف تضاعف الحمض النووي بسبب التلف. ويضيف هذا المركب اليوبيكويتين ، وهو بروتين صغير يتحد مع BRCA2 في مجموعة أخرى لإصلاح الحمض النووي (انظر الشكل: إصلاح تلف الحمض النووي ثنائي السلسلة عن طريق إعادة التركيب ). وفي نهاية العملية، يُزال اليوبيكويتين. [ 2 ]

أظهرت دراسات حديثة أن ثمانية من هذه البروتينات، وهي FANCA وFANCA-B وFANCA-C وFANCA-E وFANCA-FANCA وFANCA-L وFANCA-M، تتجمع لتشكيل مُركّب بروتيني أساسي في النواة. ووفقًا للنماذج الحالية، ينتقل هذا المُركّب من السيتوبلازم إلى النواة استجابةً لإشارات التموضع النووي على بروتيني FANCA وFANCA-B وFANCA-C. ويتم تنشيط عملية التجميع بفعل الإجهاد التضاعفي، ولا سيما تلف الحمض النووي الناتج عن عوامل الربط المتقاطع (مثل ميتوميسين سي أو سيسبلاتين) أو أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) التي يكشفها بروتين FANCM. [ 22 ]

بعد التجميع، يقوم المركب البروتيني الأساسي بتنشيط بروتين FANCL، الذي يعمل كإنزيم E3 ubiquitin-ligase ويقوم بإضافة جزيء يوبيكويتين واحد إلى كل من FANCD2 [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] وFANCI. [ 27 ] [ 28 ]

يتفاعل بروتين FANCD2 أحادي اليوبيكويتين، المعروف أيضًا باسم FANCD2-L، مع مُركّب BRCA1 / BRCA2 (انظر الشكل: إصلاح تلف الحمض النووي المزدوج بواسطة إعادة التركيب ). التفاصيل غير معروفة، ولكن توجد مُركّبات مُشابهة تُشارك في مراقبة الجينوم وترتبط بمجموعة مُتنوعة من البروتينات المُشاركة في إصلاح الحمض النووي واستقرار الكروموسومات. [ 29 ] [ 30 ] مع حدوث طفرة مُعطِّلة في أي بروتين FA ضمن المُركّب، يُصبح إصلاح الحمض النووي أقل فعالية بكثير، كما يتضح من استجابته للتلف الناتج عن عوامل الربط المُتقاطع مثل سيسبلاتين ، وثنائي إيبوكسي بيوتان [ 31 ] ، وميتوميسين سي. نخاع العظم حساس بشكل خاص لهذا الخلل.

في مسار آخر يستجيب للإشعاع المؤين ، يُعتقد أن بروتين FANCD2 يُفسفر بواسطة مُركب البروتين ATM/ATR الذي يتم تنشيطه بواسطة كسور الحمض النووي المزدوجة، ويشارك في تنظيم نقطة تفتيش طور S. وقد ثبت هذا المسار من خلال وجود تخليق الحمض النووي المقاوم للإشعاع ، وهي السمة المميزة لخلل في نقطة تفتيش طور S ، لدى مرضى فقر الدم فانكوني من النوع D1 أو D2. يؤدي هذا الخلل بسهولة إلى تكاثر الخلايا بشكل غير منضبط، وقد يفسر أيضًا ارتفاع معدل الإصابة بابيضاض الدم النخاعي الحاد لدى هؤلاء المرضى.

تؤدي بروتينات FA أدوارًا خلوية في الالتهام الذاتي وتكوين الريبوسومات ، بالإضافة إلى إصلاح الحمض النووي. [ 21 ] وتُعدّ بروتينات FANCC وFANCA وFANCF وFANCL وFANCD2 وBRCA1 وBRCA2 ضرورية لإزالة الميتوكوندريا التالفة من الخلية (وهي عملية تُسمى الالتهام الذاتي للميتوكوندريا ). [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] ويتفاعل بروتين BRCA1 (المعروف أيضًا باسم FANCS) مع مُحفِّز ومُنهي الحمض النووي الريبوزي (rDNA) في النوية ، وهي الموقع الخلوي الذي يبدأ فيه تكوين الريبوسومات، وهو ضروري لنسخ الحمض النووي الريبوزي. [ 37 ] يؤدي بروتين FANCI وظائف في إنتاج الوحدة الريبوسومية الكبيرة عن طريق معالجة الحمض النووي الريبوزي ما قبل الريبوسومي (pre-rRNA)، ونسخ pre-rRNA بواسطة إنزيم RNAPI ، والحفاظ على مستويات الحمض النووي الريبوزي الناضج 28S (rRNA) ، والترجمة الخلوية الشاملة للبروتينات بواسطة الريبوسومات . [ 20 ] في النوية، يوجد بروتين FANCI بشكل أساسي في صورته منزوعة اليوبيكويتين . [ 20 ] بالإضافة إلى ذلك، يُعد بروتين FANCA ضروريًا للحفاظ على الشكل الطبيعي للنوية، ولنسخ pre-rRNA، والترجمة الخلوية الشاملة. [ 38 ] كما أن بروتينات FANCC وFANCD2 وFANCG ضرورية أيضًا للحفاظ على الشكل الطبيعي للنوية، ويُعد بروتين FANCG ضروريًا أيضًا للترجمة الخلوية الشاملة. [ 38 ] قد يكون لبروتينات فقر الدم فانكوني دور خارج النوية في تكوين الريبوسومات أو ترجمة البروتين، حيث كان FANCI وFANCD2 هما بروتينا فقر الدم فانكوني الوحيدان المرتبطان بالبوليسومات . [ 38 ] كما أن متلازمات فشل نخاع العظم الوراثية الأخرى تتضمن عيوبًا في تكوين الريبوسومات أو ترجمة البروتين، بما في ذلك خلل التقرن الخلقي ، وفقر دم دياموند-بلاكفان ، ومتلازمة شواخمان دياموند ، ومثل هذه الأمراض الأخرى، قد يكون فقر الدم فانكوني أيضًا اعتلالًا ريبوسوميًا . [ 20 ] [ 21 ] [ 39 ]

تكوين الحيوانات المنوية

يُعدّ العقم لدى البشر أحد سمات الأفراد الذين يعانون من طفرات جينية في جينات FANC. [ 40 ] وفي الفئران، تُلاحظ وفرة بروتينات FANC في الخلايا المنوية الأولية ، والخلايا المنوية قبل مرحلة اللبتوتين ، والخلايا المنوية في مراحل الانقسام الاختزالي (اللبتوتين، والزيجوتين، والباكتين المبكر) . [ 40 ] تشير هذه النتائج إلى أن عمليات إصلاح الحمض النووي التي تتوسطها بروتينات FANC تكون نشطة خلال نمو الخلايا الجنسية، وخاصةً خلال الانقسام الاختزالي، وأن أي خلل في هذا النشاط قد يؤدي إلى العقم .

استتباب الخلايا الجذعية العصبية

يُعدّ صغر العين وصغر الرأس من العيوب الخلقية الشائعة لدى مرضى فقر الدم فانكوني. ويؤدي فقدان جيني FANCA و FANCG في الفئران إلى موت الخلايا العصبية السلفية خلال مراحل التكوين العصبي المبكرة ، وكذلك خلال مرحلة التكوين العصبي في البالغين. وينتج عن ذلك استنزاف مخزون الخلايا الجذعية العصبية مع التقدم في العمر. [ 41 ] ويمكن تفسير جزء كبير من أعراض فقر الدم فانكوني على أنه انعكاس للشيخوخة المبكرة للخلايا الجذعية. [ 41 ]

علاج

يُعدّ العلاج بالأندروجينات وعوامل نمو الدم الخط الأول للعلاج ، ولكن يستجيب له ما بين 50 و75% فقط من المرضى. أما العلاج الأكثر ديمومة فهو زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم . [ 42 ] في حال عدم وجود متبرعين محتملين، يمكن إنجاب طفل من نفس السلالة عن طريق التشخيص الجيني قبل الزرع (PGD) لمطابقة نمط مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA ) للمتلقي . [ 43 ] [ 44 ]

التكهن

يُصاب العديد من المرضى في نهاية المطاف بسرطان الدم النخاعي الحاد (AML). ويُعدّ المرضى الأكبر سنًا أكثر عرضةً للإصابة بسرطانات الرأس والعنق، والمريء، والجهاز الهضمي، والفرج، والشرج. [ 45 ] وحتى المرضى الذين خضعوا لعملية زرع خلايا جذعية ناجحة، وبالتالي شُفوا من مشكلة الدم المرتبطة بفقر الدم فانكوني، لا يزالون بحاجة إلى فحوصات دورية لمراقبة أي علامات للسرطان. ولا يصل العديد من المرضى إلى سن الرشد.

يتمثل التحدي الطبي الرئيسي الذي يواجه مرضى فانكوني في فشل نخاع العظم لديهم في إنتاج خلايا الدم. إضافةً إلى ذلك، يُولد مرضى فانكوني عادةً مصابين بمجموعة متنوعة من العيوب الخلقية. ويعاني عدد كبير منهم من مشاكل في الكلى، ومشاكل في العين، وتأخر في النمو ، وعيوب خطيرة أخرى، مثل صغر الرأس. [ 46 ]

مراجع

  1. والدن ، هيلين؛ دينز ، أندرو جيه (17 أبريل 2014). "مسار إصلاح الحمض النووي في فقر الدم فانكوني: رؤى هيكلية ووظيفية حول اضطراب معقد". المجلة السنوية للفيزياء الحيوية 43 : 257-278 . doi : 10.1146/annurev-biophys-051013-022737 . PMID 24773018 . 
  2. 1 2 3 شوارتز، روبرت س.؛ داندريا، آلان د. (مايو 2010). "مسارات الاستعداد للإصابة بفقر الدم فانكوني وسرطان الثدي" . مجلة نيو إنجلاند الطبية 362 (20): 1909-1919 . doi : 10.1056/NEJMra0809889 . PMC 3069698. PMID 20484397 .  
  3. ↑ روزنبرغ، ب. س. (2011). "ما مدى ارتفاع معدلات حاملي الجينات للمتلازمات المتنحية النادرة؟ تقديرات معاصرة لفقر الدم فانكوني في الولايات المتحدة وإسرائيل" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة الطبية، الجزء أ . 155 (8): 1877-1883 . doi : 10.1002/ajmg.a.34087 . PMC 3140593. PMID 21739583 .  
  4. ↑ synd/61 at Whonamedit?
  5. ^ فانكوني، ج. (1927). “Familiäre Infantile perniziosaartige Anämie (perniziöses Blutbild und Constitution)”. Jahrbuch für Kinderheilkunde und physische Erziehung (فيينا) . 117 : 257 – 280.(تعليق وإعادة طبع ... doi : 10.1016/B978-012448510-5.50106-0 )
  6. ↑ تشيرنوماس إس دي، كوبر جي إم (2013). "متلازمات فشل نخاع العظم الوراثية" . مجلة طب الأطفال السريرية لأمريكا الشمالية . 60 (6): 1291-310 . doi : 10.1016/j.pcl.2013.09.007 . PMC 3875142. PMID 24237972 .  
  7. ↑ فقر الدم فانكوني ~ سريري في موقع eMedicine
  8. ^ كوتلر دي، أورباخ م (2004). “فقر الدم فانكوني في اليهود الأشكناز”. فام. سرطان . 3 ( 3– 4): 241– 248. دوى : 10.1007 / s10689-004-9565-8 . بميد 15516848 . S2CID 40477427 .  
  9. ↑ ميهتا وآخرون (2010). "التغيرات الكروموسومية العددية وخطر الإصابة بمتلازمة خلل التنسج النخاعي - ابيضاض الدم النخاعي الحاد لدى مرضى فقر الدم فانكوني". علم الوراثة السرطانية . 203 (2): 180-186 . doi : 10.1016/j.cancergencyto.2010.07.127 . PMID 21156231 .  
  10. ↑ بوتوريني أ وآخرون (1994). "الاضطرابات الدموية في فقر الدم فانكوني: دراسة من السجل الدولي لفقر الدم فانكوني" . مجلة الدم . 84 (5): 1650-1654 . doi : 10.1182/blood.v84.5.1650.bloodjournal8451650 . PMID 8068955 .  
  11. ↑ دي لاتور وآخرون (2013). "زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم من متبرع في فقر الدم فانكوني: تجربة الجمعية الأوروبية لزراعة نخاع العظم" . مجلة الدم . 122 (26): 4279-4286 . doi : 10.1182/blood-2013-01-479733 . PMID 24144640 .  
  12. ↑ تشانغ إكس، لي جيه، سيجاس دي بي، بانغ كيو (2005). "نقص الأكسجة وإعادة الأكسجة يحفزان الشيخوخة المبكرة في خلايا نخاع العظم المكونة للدم لدى مرضى فقر الدم فانكوني" . مجلة الدم . 106 (1): 75-85 . doi : 10.1182/blood-2004-08-3033 . PMID 15769896. S2CID 14059745 .  
  13. ↑ داندريا، أ.د. (2010). "مسارات الاستعداد للإصابة بفقر الدم فانكوني وسرطان الثدي" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 362 (20): 1909-1919 . doi : 10.1056/NEJMra0809889 . PMC 3069698. PMID 20484397 .  
  14. ↑ سوبيك أ، ستون س، لانديس إ، دي غراف ب، هواتلين م.إ (2009). "يتم التحكم في بروتين فقر الدم فانكوني FANCM بواسطة FANCD2 ومسارات ATR/ATM" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 284 (38): 25560-25568 . doi : 10.1074/jbc.M109.007690 . PMC 2757957. PMID 19633289 .  
  15. ↑ كاستيلو ب، بوغليولو م، سوراليس ج (2011). "العمل المنسق لمسارات فقر الدم فانكوني وترنح توسع الشعيرات الدموية استجابةً للتلف التأكسدي". إصلاح الحمض النووي (أمستردام) . 10 (5): 518-25 . doi : 10.1016/j.dnarep.2011.02.007 . PMID 21466974 . 
  16. ↑ ستولز أ، إرتيش ن، باستيانز هـ (2011). "مثبط الورم CHK2: منظم استجابة تلف الحمض النووي ووسيط استقرار الكروموسومات" . مجلة أبحاث السرطان السريرية . 17 (3): 401-405 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-10-1215 . PMID 21088254 . 
  17. ↑ تانيغوتشي تي، غارسيا-هيغيرا آي، أندرياسن بي آر، غريغوري آر سي، غرومبي إم، داندريا إيه دي (2002). "التفاعل الخاص بمرحلة S لبروتين فقر الدم فانكوني، FANCD2، مع BRCA1 وRAD51". مجلة الدم . 100 (7): 2414-2420 . doi : 10.1182/blood-2002-01-0278 . PMID 12239151 . 
  18. ↑ بارك جيه واي، تشانغ إف، أندرياسن بي آر (2014). "PALB2: محور شبكة من مثبطات الأورام المشاركة في استجابات تلف الحمض النووي" . بيوشيم . بيوفيز. أكتا . 1846 (1): 263-275 . doi : 10.1016/j.bbcan.2014.06.003 . PMC 4183126. PMID 24998779 .  
  19. ↑ تشون جيه، بوشيلماير إي إس، باول إس إن (2013). "تعمل معقدات نظائر Rad51، BCDX2 وCX3، في مراحل مختلفة من مسار إعادة التركيب المتماثل المعتمد على BRCA1-BRCA2" . بيولوجيا الخلية الجزيئية . 33 (2): 387-95 . doi : 10.1128/MCB.00465-12 . PMC 3554112. PMID 23149936 .  
  20. 1 2 3 4 سوندال، صموئيل ب.؛ لونجريش، سيمون؛ أوجاوا، ليزا م.؛ سونغ، باتريك؛ باسيرغا، سوزان ج. (12 فبراير 2019). "بروتين فقر الدم فانكوني FANCI يؤدي وظائف في تكوين الريبوسومات" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 116 (7): 2561-2570 . Bibcode : 2019PNAS..116.2561S . doi : 10.1073 / pnas.1811557116 . ISSN 0027-8424 . PMC 6377447. PMID 30692263 .   
  21. 1 2 3 دوكال، إنديرجيت؛ تومالا، هيمانث؛ فوليامي ، توم (2022/08/11). "فشل نخاع العظم الوراثي عند الأطفال المرضى" . دم . 140 (6): 556-570 . دوى : 10.1182/دم.2020006481 . ISSN 1528-0020 . بمك 9373017 . بميد 35605178 .   
  22. ↑ دينز إيه جيه، ويست إس سي (ديسمبر 2009). "يربط جين FANCM بين اضطرابات عدم استقرار الجينوم، متلازمة بلوم وفقر الدم فانكوني" . الخلية الجزيئية . 36 (6): 943-953 . doi : 10.1016/j.molcel.2009.12.006 . PMID 20064461 . 
  23. ↑ فاندنبرغ سي جيه؛ جيرجيلي إف؛ أونغ سي واي؛ وآخرون . (2003). "يوبيكويتين FANCD2 المستقل عن BRCA1" . الخلية الجزيئية . 12 (1): 247-254 . doi : 10.1016/S1097-2765(03)00281-8 . PMID 12887909 .  
  24. ↑ غارسيا-هيغيرا، إي؛ تانيغوتشي، تي؛ غانيسان، إس؛ وآخرون (2001). "تفاعل بروتينات فقر الدم فانكوني مع BRCA1 في مسار مشترك" . الخلية الجزيئية . 7 (2): 249-262 . doi : 10.1016/S1097-2765(01)00173-3 . PMID 11239454 .  
  25. ↑ وانغ واي، كورتيز دي، يزدي بي، نيف إن، إليدج إس جيه، تشين جيه (2000). "BASC، مُركّب فائق من البروتينات المرتبطة بـBRCA1، يُشارك في التعرّف على هياكل الحمض النووي الشاذة وإصلاحها" . جينز ديف. 14 (8): 927-39 . doi : 10.1101/gad.14.8.927 . PMC 316544. PMID 10783165 .  
  26. ↑ كورتيز د، وانغ ي، تشين ج، إليدج إس جيه (1999). "ضرورة فسفرة brca1 المعتمدة على ATM في استجابة تلف الحمض النووي للكسور المزدوجة". مجلة ساينس . 286 (5442): 1162-1166 . doi : 10.1126/science.286.5442.1162 . PMID 10550055 . 
  27. ↑ ليمونيديس، كيمون؛ ريني، مارتن ل.؛ أركينسون، كونور؛ تشاوجول، فيدوث ك.؛ كلارك، ميري؛ ستريتلي، جيمس؛ والدن، هيلين (17 نوفمبر 2022). " الأساس البنيوي والكيميائي الحيوي لعملية اليوبيكويتين المترابطة بين FANCI وFANCD2" . مجلة EMBO . 42 (3) e111898. doi : 10.15252/embj.2022111898 . ISSN 1460-2075 . PMC 9890228. PMID 36385258. S2CID 253579707 .    
  28. ↑ ريني، مارتن ل.؛ ليمونيديس، كيمون؛ أركينسون، كونور؛ تشاوجول، فيدوث ك.؛ كلارك، ميري؛ ستريتلي، جيمس؛ سبانيولو، لورا؛ والدن، هيلين (2020-07-03). "وظائف مختلفة لعملية إضافة اليوبيكويتين إلى بروتيني FANCI وFANCD2 تُثبّت مُركّب ID2 على الحمض النووي" . تقارير EMBO . 21 (7) e50133. doi : 10.15252/embr.202050133 . ISSN 1469-3178 . PMC 7332966. PMID 32510829 .   
  29. ↑ هاوليت، ن. ج.؛ تانيغوتشي، ت.؛ أولسون، س.؛ وآخرون . (2002). "تعطيل كلا الأليلين لجين BRCA2 في فقر الدم فانكوني" . مجلة ساينس . 297 (5581): 606-609 . Bibcode : 2002Sci...297..606H . doi : 10.1126/science.1073834 . PMID: 12065746. S2CID : 9073545 .   
  30. ↑ كونور ف؛ بيرتويستل د؛ مي ب ج؛ وآخرون (1997). "تكوّن الأورام وخلل في إصلاح الحمض النووي في الفئران المصابة بطفرة BRCA2 المسببة لقصور في البروتين". نات . جينيت. 17 (4): 423-430 . doi : 10.1038/ng1297-423 . PMID 9398843. S2CID 42462448 .   
  31. ↑ أورباخ، أ.د.، روغاتكو، أ.، شرودر-كورث، ت.م. (1989). "السجل الدولي لفقر الدم فانكوني: التقرير الأول". فقر الدم فانكوني . المجلد 73. الصفحات 391-396 . doi : 10.1007/978-3-642-74179-1_1 . ISBN   978-3-642-74181-4PMID 2917181​​ {{cite book}}تم |journal=تجاهله ( مساعدة )
  32. ↑ ر، سومبتر؛ س، سيراسانغاندلا؛ أف، فرنانديز؛ ي، وي؛ إكس، دونغ؛ ل، فرانكو؛ ز، زو؛ س، مارشال؛ ماي، لي؛ دو، كلاب؛ هـ، هاننبرغ؛ ب، ليفين (2016-05-05). "بروتينات فقر الدم فانكوني تؤدي وظائف في الالتهام الذاتي للميتوكوندريا والمناعة" . مجلة الخلية . 165 (4): 867-881 . doi : 10.1016 / j.cell.2016.04.006 . ISSN 1097-4172 . PMC 4881391. PMID 27133164 .   
  33. ↑ سومبتر، ريا؛ ليفين، بيث (9 أغسطس/آب 2016). " وظائف جديدة لبروتينات فقر الدم فانكوني في الالتهام الذاتي الانتقائي والالتهاب" . أونكوتارجت . 7 (32): 50820-50821 . doi : 10.18632/oncotarget.10970 . ISSN 1949-2553 . PMC 5239437. PMID 27487153 .   
  34. ^ شيامسوندر، بافيثرا؛ إسنر، ميلانو؛ بارفاليا، مونيش؛ وو، يو يونيو؛ لوخا، توماس؛ بون، خليج هوات؛ ليونارت، ماتيلد E.؛ فيرما، راما س.؛ كريجي، لومير؛ لياخوفيتش ، أليكس (2016/09/06). "ضعف البلعمة في فقر الدم فانكوني يعتمد على انشطار الميتوكوندريا" . أونكوتارغت . 7 (36): 58065-58074 . دوى : 10.18632/oncotarget.11161 . ISSN 1949-2553 . بمك 5295412 . بميد 27517150 .   
  35. ↑ كامبيلو، سيلفيا؛ سيكوني، فرانشيسكو (23 مايو 2016). "جينات فقر الدم فانكوني، من المعالجين والكاسحين" . خلية النمو . 37 (4): 299-300 . doi : 10.1016/j.devcel.2016.05.011 . hdl : 2108/191193 . ISSN 1878-1551 . PMID 27219059 .  
  36. ↑ مينتون، كيرستي (يونيو 2016). "الالتهام الذاتي: علم الأمراض الالتهابي لفقر الدم فانكوني". مراجعات الطبيعة. بيولوجيا الخلية الجزيئية . 17 (6): 330-331 . doi : 10.1038/nrm.2016.64 . ISSN 1471-0080 . PMID 27165789. S2CID 6328840 .   
  37. ↑ جونستون، ريبيكا؛ دي كوستا، زينوبيا؛ راي، سواغات؛ غورسكي، جوليا؛ هاركين، دي. بول؛ مولان، بول؛ بانوف، كونستانتين آي. (18 أكتوبر 2016). "تحديد دور جديد لـ BRCA1 في تنظيم نسخ بوليميراز الحمض النووي الريبي الأول" . أونكوتارجت . 7 ( 42): 68097-68110 . doi : 10.18632/oncotarget.11770 . ISSN 1949-2553 . PMC 5356541. PMID 27589844 .   
  38. 1 2 3 جيديرخ، آنا؛ ماكزكوفياك-شارتوا، فريديريك؛ روفيت، غيوم؛ سوقوير بيس، سيلفي؛ أبشر، سيباستيان؛ دياز، جان جاك؛ روسيلي ، فيليبو (يناير 2021). "فقر الدم Fanconi A البروتين يشارك في صيانة التوازن النووي والتكوين الحيوي للريبوسوم" . تقدم العلوم . 7 (1) eabb5414. بيب كود : 2021SciA....7.5414G . دوى : 10.1126/sciadv.abb5414 . ردمك 2375-2548 . بمك 7775781 . بميد 33523834 .   
  39. ↑ غيدرخ، آنا؛ ماكزكوفياك-شارتوا، فريديريك؛ روسيلي، فيليبو (2022-03-01). "أفق جديد في فقر الدم فانكوني: من إصلاح الحمض النووي إلى تكوين الريبوسومات" . مراجعات الدم . 52 100904. doi : 10.1016/j.blre.2021.100904 . ISSN 0268-960X . PMID 34750031. S2CID 240412016 .   
  40. 1 2 جامساي د، أوكونور إيه إي، أودونيل إل، لو جيه سي، أوبرايان إم كيه (2015). "انفصال النسخ والترجمة لبروتينات معقد فقر الدم فانكوني (FANC) أثناء تكوين الحيوانات المنوية" . تكوين الحيوانات المنوية . 5 (1) e979061. doi : 10.4161/21565562.2014.979061 . PMC 4581071. PMID 26413409 .  
  41. 1 2 سي-فيليس ك، باروكا ف، إتيان أ، ريو ل، هوفشير ف، فوشيه ب، بوسان ف د، موثون م أ (2008). "دور مسار إصلاح الحمض النووي فانكوني في استتباب الخلايا الجذعية العصبية" . دورة الخلية . 7 (13): 1911-5 . doi : 10.4161/cc.7.13.6235 . PMID 18604174 . 
  42. ↑ علاج فقر الدم فانكوني على موقع eMedicine
  43. ↑ الصفحة 29 في مور، بيت (2007). الجدل حول الهندسة الوراثية (مناظرات أخلاقية) . نيويورك، نيويورك: روزن سنترال. ISBN 978-1-4042-3754-4.
  44. ↑ فيرلينسكي، ي؛ ريتشيتسكي، س؛ سكولكرافت، و؛ ستروم، س؛ كولييف، أ (2001). "التشخيص قبل الزرع لفقر الدم فانكوني مع مطابقة مستضدات الكريات البيضاء البشرية". مجلة الجمعية الطبية الأمريكية . 285 (24): 3130-3133 . doi : 10.1001/jama.285.24.3130 . PMID 11427142 . 
  45. ↑ معهد البيولوجيا الأساسية في برشلونة، "عدم استقرار الكروموسومات البنيوي: حالة مع ثلاثة سرطانات أولية ومتتابعة". مؤرشف في 3 أكتوبر 2010 على موقع Wayback Machine ، جامعة ولاية خوليو 2009. تم الاطلاع عليه في 13 أبريل 2010.
  46. ↑ فقر الدم، فانكوني. مؤرشف في 22 فبراير 2014، في أرشيف الإنترنت (Wayback Machine).