إنزيم ثنائي أوكسيجيناز ميثيل سيتوزين 2

إن إنزيم TET2 هو جين بشري . ^{[ 5 ]} يقع على الكروموسوم 4q 24، في منطقة تظهر فيها عمليات حذف دقيقة متكررة وفقدان التغاير الزيجوتي المحايد للنسخ (CN-LOH) لدى المرضى الذين يعانون من أورام نخاعية متنوعة .

يشفر TET2 بروتينًا يحفز تحويل قاعدة الحمض النووي المعدلة ميثيل سيتوزين إلى 5-هيدروكسي ميثيل سيتوزين.

أظهرت التقارير الآلية الأولى تراكم 5-هيدروكسي ميثيل سيتوزين ( 5hmC ) في أنسجة محددة، وتحويل 5mC إلى 5hmC بواسطة إنزيم TET1 لدى البشر في عام 2009. ^{[ 6 ] [ 7 ]} في هاتين الورقتين البحثيتين، قدم كرياوسيونيس وهينتز ^{[ 6 ]} دليلاً على وجود وفرة عالية من 5hmC في أنسجة محددة، بينما أثبت تاهيلياني وآخرون ^{[ 7 ]} تحويل 5mC إلى 5hmC بواسطة إنزيم TET1 . وفي عام 2003، تم الإبلاغ عن دور لإنزيم TET1 في السرطان، حيث تبين أنه يعمل كمركب مع MLL (البروتين المسؤول عن سرطان الدم النخاعي/الليمفاوي أو المختلط السلالة 1) (KMT2A)، ^{[ 8 ] [ 9 ]} وهو منظم عام إيجابي لنسخ الجينات، سُمي بهذا الاسم نسبةً لدوره في تنظيم السرطان. تم تقديم تفسير لوظيفة البروتين في عام 2009 ^{[ 10 ]} من خلال بحث حاسوبي عن إنزيمات قادرة على تعديل 5mC . في ذلك الوقت، كان من المعروف أن المثيلة ضرورية لكبت الجينات، ونمو الثدييات، وكبت العناصر المتنقلة الرجعية. وُجد أن بروتينات TET في الثدييات هي نظائر لبروتين ربط القاعدة J رقم 1 (JBP1) وJBP2 في طفيل التريبانوسوما البروسية . كانت القاعدة J أول قاعدة مُعدلة بشكل مفرط معروفة في الحمض النووي حقيقي النواة، وقد وُجدت في الحمض النووي للتريبانوسوما البروسية في أوائل التسعينيات ^{[ 11 ]،} على الرغم من أن الأدلة على شكل غير عادي من تعديل الحمض النووي تعود إلى منتصف الثمانينيات على الأقل ^{[ 12 ] .}

في مقالتين نُشرتا متتاليتين في مجلة ساينس عام 2011، تم إثبات ما يلي: (1) أن TET يحول 5mC إلى 5fC و5caC، و(2) أن 5fC و5caC موجودان في الخلايا الجذعية الجنينية للفئران وأعضائها، و(2) أن TET يحول ^5mC و 5 hmC ^{إلى 5caC} ، و ( 2 ^{) يمكن} بعد ذلك استئصال 5caC بواسطة ثايمين دي إن إيه جليكوزيلاز ( ^TDG ) ، و(3) أن استنفاد TDG يؤدي إلى تراكم 5caC في الخلايا الجذعية الجنينية للفئران .

بشكل عام، يؤدي مثيلة الحمض النووي إلى جعل تسلسلات محددة غير متاحة للتعبير الجيني. تبدأ عملية إزالة المثيلة بتعديل 5mC إلى 5hmC، 5fC، وهكذا. وللعودة إلى الشكل غير المعدل للسيتوزين (C)، يتم استهداف الموقع لإصلاح استئصال القاعدة المعتمد على TDG (TET–TDG–BER). ^{[ 13 ] [ 15 ] [ 16 ]} قد يُعتبر مصطلح " الثايمين " في TDG ( إنزيم غليكوزيلاز الحمض النووي للثايمين ) تسمية غير دقيقة؛ إذ كان TDG معروفًا سابقًا بإزالة جزيئات الثايمين من عدم تطابق G/T.

تتضمن هذه العملية تحلل الرابطة الكربونية النيتروجينية بين العمود الفقري للحمض النووي (DNA) المكون من السكر والفوسفات والثايمين غير المتطابق . في عام 2011 فقط، أظهرت دراستان ^{[ 13 ] و[ 14 ]} قدرة إنزيم TDG على استئصال نواتج أكسدة 5-ميثيل سيتوزين . علاوة على ذلك، في العام نفسه ^{[ 15 ]،} تبين أن TDG يستأصل كلاً من 5fC و5caC. ويبقى الموقع الناتج خاليًا من القاعدة حتى يتم إصلاحه بواسطة نظام إصلاح استئصال القاعدة. وقد وُصفت هذه العملية الكيميائية الحيوية بمزيد من التفصيل في عام 2016 ^{[ 16 ]} من خلال أدلة على اقتران إصلاح استئصال القاعدة مع إنزيمي TET وTDG.

ببساطة، ينتج عن عملية إصلاح استئصال القاعدة (TET–TDG–BER) إزالة الميثيل ؛ حيث تقوم بروتينات TET بأكسدة 5mC لتكوين الركيزة اللازمة لعملية الاستئصال المعتمدة على TDG. ثم يستبدل إصلاح استئصال القاعدة 5mC بـ C.

إن أبرز نتائج النشاط الشاذ لإنزيم TET هو ارتباطه بتطور السرطان.

تم تحديد الطفرات في هذا الجين لأول مرة في الأورام النخاعية مع حذف أو ازدواج أحادي الأبوين في 4q24. ^{[ 17 ]} قد يكون TET2 أيضًا مرشحًا لإزالة مثيلة الحمض النووي النشطة ، وهي الإزالة التحفيزية لمجموعة الميثيل المضافة إلى الكربون الخامس على قاعدة السيتوزين.

عُزيت الطفرات الضارة في جين TET2 إلى التسبب في العديد من الأورام النخاعية الخبيثة في نفس الفترة التي تم فيها الإبلاغ عن وظيفة البروتين في الأكسدة المعتمدة على TET. ^{[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]} لم تقتصر الإصابة بالأمراض على الطفرات الضارة في جين TET2 فحسب، بل تأثرت مستويات 5hmC أيضًا، مما يربط الآلية الجزيئية لاختلال إزالة الميثيل بالمرض [75]. ^{[ 25 ]} في الفئران، أدى استنفاد TET2 إلى انحراف تمايز الخلايا السلفية المكونة للدم ، ^{[ 25 ]} بالإضافة إلى زيادة معدل تجديد الخلايا المكونة للدم أو الخلايا السلفية. ^{[ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]} كما ورد أن أكسدة 5mC بواسطة TET2 في الحمض النووي الريبي (RNA) وليس الحمض النووي (DNA) تؤثر على الكروماتين نحو حالة مفتوحة. ^{[ 30 ] [ 31 ]}

تُلاحظ طفرات TET2 الجسدية بشكل متكرر في متلازمات خلل التنسج النخاعي (MDS)، والأورام التكاثرية النخاعية (MPN)، ومتلازمات التداخل بين MDS/MPN بما في ذلك ابيضاض الدم النخاعي الأحادي المزمن (CMML)، وابيضاض الدم النخاعي الحاد (AML)، وابيضاض الدم النخاعي الحاد الثانوي (sAML). ^{[ 32 ]}

تُعدّ طفرات جين TET2 ذات قيمة تنبؤية في حالات ابيضاض الدم النخاعي الحاد ذي النمط الخلوي الطبيعي (CN-AML). وترتبط طفرات "الهراء" و"إزاحة الإطار" في هذا الجين بنتائج سيئة للعلاجات القياسية في هذه المجموعة الفرعية من المرضى ذوي المخاطر المنخفضة. ^{[ 33 ]}

قد يكون لطفرات فقدان وظيفة جين TET2 دورٌ سببيٌ محتملٌ في تصلب الشرايين، كما ذكر جايسوال وآخرون، نتيجةً لتكوين الدم النسيلي. ^{[ 34 ]} يُلاحظ فقدان الوظيفة الناتج عن الطفرات الجسدية بشكل متكرر في السرطان، ومع ذلك، فقد ثبت وجود فقدان وظيفة متماثل الزيجوت في الخلايا الجرثومية لدى البشر، مما يُسبب نقص المناعة وسرطان الغدد الليمفاوية في مرحلة الطفولة . ^{[ 35 ]} يُبرز النمط الظاهري لنقص المناعة ، وأمراض المناعة الذاتية، وتكاثر الخلايا الليمفاوية ، الأدوار الأساسية لجين TET2 في جهاز المناعة البشري .

يُصاب جين TET2 بطفرة في 7% إلى 23% من مرضى ابيضاض الدم النخاعي الحاد (AML). ^{[ 36 ]} ومن المهم ذكره أن طفرة TET2 تحدث بشكل حصري متبادل مع جينات WT1 و IDH1 و IDH2 . ^{[ 37 ] [ 38 ]} يمكن لـ WT1، وهو عامل نسخ ذو أصابع زنك متخصص في تسلسل معين، أن يستقطب TET2 إلى جينات WT1 المستهدفة، حيث يقوم بتنشيطها عن طريق تحويل ميثيل سيتوزين إلى 5-هيدروكسي ميثيل سيتوزين في محفزات هذه الجينات . ^{[ 38 ]} بالإضافة إلى ذلك، يمكن لإنزيمي إيزوسيترات ديهيدروجينيز 1 و2، المشفرين بواسطة IDH1 و IDH2 على التوالي، تثبيط نشاط بروتينات TET عند وجودهما في أشكال طافرة تُنتج مثبط TET، وهو D -2-هيدروكسي جلوتارات. ^{[ 39 ]} وبشكل عام، تُحدد جينات WT1 و IDH1/2 و TET2 مسار WIT في ابيضاض الدم النخاعي الحاد. ^{[ 36 ] [ 38 ]} قد يكون مسار WIT متورطًا بشكل أوسع في كبح تكوين الأورام، حيث يبدو أن عددًا من الأورام الخبيثة غير الدموية تحمل طفرات في جينات WIT بطريقة غير حصرية. ^{[ 36 ]}