مثبط النواة

في بدائيات النوى ، يُستخدم مصطلح "المثبط المساعد" للدلالة على الرابط المُنشِّط لبروتين مثبط . على سبيل المثال، لا يستطيع مثبط التربتوفان في بكتيريا الإشريكية القولونية (TrpR) الارتباط بالحمض النووي وتثبيط نسخ جين trp إلا عند ارتباطه بالمثبط المساعد التربتوفان. يُعرف TrpR في غياب التربتوفان باسم "المثبط غير النشط" ويكون غير فعال في تثبيط نسخ الجينات. [ ^{2 ] يُشفِّر} جين trp الإنزيمات المسؤولة عن تخليق التربتوفان. لذا، يُوفِّر TrpR آلية تغذية راجعة سلبية تُنظِّم عملية التخليق الحيوي للتربتوفان.

باختصار، يعمل التربتوفان كمثبط مشترك لعملية التخليق الحيوي الخاصة به. ^{[ 3 ]}

في حقيقيات النوى ، يُعدّ الكابت المساعد بروتينًا يرتبط بعوامل النسخ . ^{[ 4 ]} في غياب الكابتات المساعدة ووجود المنشطات المساعدة ، تُحفّز عوامل النسخ التعبير الجيني. تتنافس المنشطات المساعدة والكابتات المساعدة على مواقع الارتباط نفسها على عوامل النسخ. ثمة آلية أخرى قد تُثبّط بها الكابتات المساعدة بدء النسخ عند ارتباطها بمُركّبات عامل النسخ/الحمض النووي، وهي استقطاب إنزيمات نزع أسيتيل الهيستون التي تُحفّز إزالة مجموعات الأسيتيل من بقايا الليسين . يزيد هذا من الشحنة الموجبة على الهيستونات ، مما يُعزّز التجاذب الكهروستاتيكي بين الهيستونات المشحونة إيجابًا والحمض النووي المشحون سلبًا، ما يجعل الحمض النووي أقل سهولة في الوصول إليه للنسخ. ^{[ 5 ] [ 6 ]}

يُعرف لدى البشر ما بين عشرات إلى مئات من البروتينات الكابتة، وذلك تبعاً لمستوى الثقة الذي يمكن به تحديد البروتين كبروتين كابت. ^{[ 7 ]}

يرتبط NCoR (المثبط المساعد للمستقبلات النووية) مباشرةً بالنطاقين D و E للمستقبلات النووية، ويُثبط نشاطها النسخي. ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]} يتم استقطاب نازعات أسيتيل الهيستون من الفئة الأولى بواسطة NCoR عبر SIN3، ويرتبط NCoR مباشرةً بنازعات أسيتيل الهيستون من الفئة الثانية . ^{[ 8 ] [ 10 ] [ 11 ]}

SMRT (الوسيط المُثبِّط لمستقبل حمض الريتينويك وهرمون الغدة الدرقية)، المعروف أيضًا باسم NCoR2 ، هو نسخة بديلة من SRC-1 (المنشط المُشارك لمستقبلات الستيرويد-1). ^{[ 8 ] [ 9 ]} يتأثر SMRT سلبًا وإيجابًا بفسفرة MAPKKK (كيناز كيناز كيناز البروتين المنشط بالميتوجين) وكيناز الكازين 2، على التوالي. ^{[ 8 ]} يمتلك SMRT آليتين رئيسيتين: أولًا، على غرار NCoR، يقوم SMRT أيضًا بتجنيد نازعات أسيتيل الهيستون من الفئة الأولى عبر SIN3 ويرتبط مباشرةً بنازعات أسيتيل الهيستون من الفئة الثانية . ^{[ 8 ]} ثانيًا، يرتبط SMRT بمكونات جهاز النسخ العام، مثل عامل النسخ II B، ويعزلها . ^{[ 8 ] [ 10 ]}

بما أن البروتينات الكابتة تشارك في تنظيم نطاق واسع من التعبير الجيني، فليس من المستغرب أن تؤدي أنشطة البروتينات الكابتة غير الطبيعية إلى الإصابة بالأمراض. ^{[ 17 ]}

ابيضاض الدم النخاعي الحاد (AML) هو سرطان دم شديد الفتك يتميز بنمو غير منضبط للخلايا النخاعية. ^{[ 18 ]} يُصاب مرضى ابيضاض الدم النخاعي الحاد بطفرات متكررة في جينين كابحين متماثلين، هما BCOR (الكابح المساعد لـ BCL6) وBCORL1. ^{[ 19 ] [ 20 ]} يعمل BCOR مع عوامل نسخ متعددة، ومن المعروف أنه يلعب أدوارًا تنظيمية حيوية في التطور الجنيني. ^{[ 18 ] [ 19 ]} كشفت النتائج السريرية عن طفرات جسدية في BCOR لدى حوالي 4% من مجموعة غير مُنتقاة من مرضى ابيضاض الدم النخاعي الحاد ، وحوالي 17% في مجموعة فرعية من المرضى الذين لا يحملون طفرات معروفة مُسببة لابيضاض الدم النخاعي الحاد . ^{[ 18 ] [ 19 ]} وبالمثل، يُعد BCORL1 كابحًا مساعدًا يُنظم العمليات الخلوية، ^{[ 21 ]} وقد وُجد أنه مُصاب بطفرات لدى حوالي 6% من مرضى ابيضاض الدم النخاعي الحاد الذين خضعوا للاختبار . ^{[ 18 ] [ 20 ]} تشير هذه الدراسات إلى وجود ارتباط قوي بين طفرات الكابتات وسرطان الدم النخاعي الحاد . وقد تكشف المزيد من الأبحاث حول الكابتات عن أهداف علاجية محتملة لسرطان الدم النخاعي الحاد وأمراض أخرى.

توفر الكابتات المساعدة العديد من السبل المحتملة للأدوية لاستهداف مجموعة واسعة من الأمراض. ^{[ 22 ]}

يُلاحظ ارتفاع مستوى بروتين BCL6 في أنواع من السرطانات، مثل سرطان الغدد الليمفاوية المنتشرة للخلايا البائية الكبيرة (DLBCLs) ، ^{[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]} وسرطان القولون والمستقيم ، ^{[ 27 ] [ 28 ]} وسرطان الرئة . ^{[ 29 ]} يستطيع مثبط BCL6 ، SMRT و NCoR ، ومثبطات أخرى، التفاعل مع BCL6 وتثبيط نسخه . ^{[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]} وقد ثبت أن المركبات الجزيئية الصغيرة، مثل الببتيدات الاصطناعية التي تستهدف تفاعلات BCL6 والمثبطات، ^{[ 23 ] [ 24 ]} بالإضافة إلى مثبطات تفاعل البروتين-بروتين الأخرى، ^{[ 26 ]} فعالة في قتل الخلايا السرطانية.

يشكل مستقبل الكبد X المنشط (LXR) معقدًا مع مثبطات مشتركة لكبح الاستجابة الالتهابية في التهاب المفاصل الروماتويدي ، مما يجعل منبهات LXR مثل GW3965 استراتيجية علاجية محتملة. ^{[ 30 ] [ 31 ]} يعمل حمض أورسوديوكسيكوليك (UDCA) ، من خلال زيادة تنظيم المثبط المشترك CREBZF (بروتين SMILE)، على تثبيط التعبير عن IL-17 ، وهو سيتوكين التهابي ، كما يثبط خلايا Th17 ، وكلاهما متورط في التهاب المفاصل الروماتويدي . ^{[ 32 ] [ 33 ]} يعتمد هذا التأثير على الجرعة لدى البشر، ويُعتقد أن UDCA عامل علاجي محتمل آخر لالتهاب المفاصل الروماتويدي . ^{[ 32 ]}