الليجاند (الكيمياء الحيوية)

📅 آخر تحديث: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 3 صور
الموسوعة الحرة
الميوغلوبين (باللون الأزرق) مرتبط به بواسطة الليغاند الهيم (باللون البرتقالي). بناءً على قاعدة بيانات البروتينات (PDB) : 1MBO

في الكيمياء الحيوية وعلم الأدوية ، يُعرف الليجاند بأنه مادة تُشكّل مُركّباً مع جزيء حيوي لأداء وظيفة بيولوجية. أصل الكلمة لاتيني ، ligare ، ويعني "الارتباط". في ارتباط البروتين بالليجاند، يكون الليجاند عادةً جزيئاً يُنتج إشارةً من خلال الارتباط بموقع على بروتين مُستهدف . يؤدي هذا الارتباط عادةً إلى تغيير في التماثل البنيوي (التكوين) للبروتين المُستهدف. في دراسات ارتباط الحمض النووي بالليجاند، قد يكون الليجاند جزيئاً صغيراً، أو أيوناً ، [ 1 ] أو بروتيناً [ 2 ] يرتبط باللولب المزدوج للحمض النووي . تعتمد العلاقة بين الليجاند وشريك الارتباط على الشحنة، وكراهية الماء ، والبنية الجزيئية.

يحدث الارتباط بواسطة قوى بين جزيئية ، مثل الروابط الأيونية والهيدروجينية وقوى فان دير فالس . ويمكن عكس هذا الارتباط أو الالتحام من خلال الانفصال . يُعدّ الارتباط التساهمي غير القابل للانعكاس بين الليجاند والجزيء المستهدف أمرًا غير شائع في الأنظمة البيولوجية. وعلى عكس تعريف الليجاند في الكيمياء العضوية المعدنية وغير العضوية ، فإنه في الكيمياء الحيوية، يبقى من غير الواضح ما إذا كان الليجاند يرتبط عادةً بموقع معدني ، كما هو الحال في الهيموجلوبين . وبشكل عام، يعتمد تفسير الليجاند على السياق المتعلق بنوع الارتباط الملاحظ.

يؤدي ارتباط الليجاند ببروتين المستقبل إلى تغيير بنيته الفراغية من خلال التأثير على اتجاه شكله ثلاثي الأبعاد. وتُشكل بنية بروتين المستقبل حالته الوظيفية. تشمل الليجاندات الركائز ، والمثبطات ، والمنشطات ، ودهون الإشارة ، والنواقل العصبية . يُطلق على معدل الارتباط اسم الألفة ، ويُشير هذا القياس إلى ميل أو قوة التأثير. لا تتحقق ألفة الارتباط فقط من خلال تفاعلات المضيف والضيف ، بل أيضًا من خلال تأثيرات المذيب التي قد تلعب دورًا فراغيًا مهيمنًا يُحفز الارتباط غير التساهمي في المحلول. [ 3 ] يوفر المذيب بيئة كيميائية لليجاند والمستقبل للتكيف، وبالتالي قبول أو رفض كل منهما الآخر كشريك.

الراديولجندات هي مركبات موسومة بالنظائر المشعة تستخدم في الجسم الحي كمتتبعات في دراسات التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) ولدراسات الارتباط في المختبر .

ألفة ارتباط المستقبل/الرابط

يمكن وصف تفاعل الليجاندات مع مواقع ارتباطها من حيث قوة الارتباط. عمومًا، ينتج ارتباط الليجاند عالي القوة عن قوى تجاذب أكبر بين الليجاند ومستقبله، بينما ينطوي ارتباط الليجاند منخفض القوة على قوة تجاذب أقل. وبشكل عام، يؤدي الارتباط عالي القوة إلى شغل الليجاند للمستقبل بنسبة أعلى مقارنةً بالارتباط منخفض القوة؛ ولا يرتبط زمن بقاء الليجاند (عمر معقد المستقبل-الليجاند) بهذه النسبة. غالبًا ما يكون ارتباط الليجاندات عالي القوة بالمستقبلات ذا أهمية فيزيولوجية، حيث يمكن استخدام جزء من طاقة الارتباط لإحداث تغيير في بنية المستقبل، مما يؤدي إلى تغيير في سلوكه، على سبيل المثال، في قناة أيونية أو إنزيم مرتبط به .

يُطلق على الليجاند القادر على الارتباط بالمستقبل وتغيير وظيفته، مما يؤدي إلى استجابة فسيولوجية، اسم مُنشِّط المستقبل . أما الليجاندات التي ترتبط بالمستقبل ولكنها لا تُفعِّل الاستجابة الفسيولوجية فتُسمى مُضادات المستقبل .

ناهضان لهما تقارب ارتباط مماثل

يمكن وصف ارتباط المُحفِّز بالمستقبل من حيث مقدار الاستجابة الفيزيولوجية التي يُمكن تحفيزها (أي الفعالية )، ومن حيث تركيز المُحفِّز اللازم لإحداث هذه الاستجابة (والذي يُقاس عادةً بـ EC50 ، أي التركيز اللازم لإحداث نصف الاستجابة القصوى). يشير الارتباط عالي الألفة للرابط إلى أن تركيزًا منخفضًا نسبيًا من الرابط يكفي لشغل موقع الارتباط بالكامل وتحفيز الاستجابة الفيزيولوجية. تُقاس ألفة المستقبل بثابت التثبيط أو قيمة Ki ، وهو التركيز اللازم لشغل 50% من المستقبل. غالبًا ما تُقاس ألفة الرابط بشكل غير مباشر كقيمة IC50 من تجربة ارتباط تنافسي ، حيث يُحدد تركيز الرابط اللازم لإزاحة 50% من تركيز ثابت للرابط المرجعي. يُمكن تقدير قيمة Ki من IC50 باستخدام معادلة تشنغ بروسوف . يمكن أيضًا قياس تقارب الليجاند بشكل مباشر كثابت تفكك (K d ) باستخدام طرق مثل إخماد الفلورة ، أو قياس السعرات الحرارية بالمعايرة متساوية الحرارة ، أو رنين البلازمون السطحي . [ 4 ]

يشير الارتباط ذو الألفة المنخفضة ( مستوى ثابت التثبيط العالي ) إلى ضرورة وجود تركيز عالٍ نسبيًا من الليجاند قبل أن يمتلئ موقع الارتباط بالكامل ويتحقق أقصى استجابة فيزيولوجية له. في المثال الموضح على اليمين، يرتبط ليجاندان مختلفان بنفس موقع ارتباط المستقبل. واحد فقط من الليجاندين الموضحين قادر على تحفيز المستقبل بشكل كامل، وبالتالي يُعرَّف بأنه ناهض كامل . أما الناهض الذي يُفعِّل الاستجابة الفيزيولوجية جزئيًا فيُسمى ناهضًا جزئيًا . في هذا المثال، يبلغ التركيز الذي يُمكن عنده للناهض الكامل (المنحنى الأحمر) أن يُفعِّل المستقبل بنصف طاقته القصوى حوالي 5 × 10⁻⁹ مولار ( نانومولار = nM ) .

ربيطتان لهما تقارب مختلف مع المستقبلات.

يُحدد تقارب الارتباط عادةً باستخدام ربيطة موسومة إشعاعيًا ، تُعرف بالربيطة الموسومة. تتضمن تجارب الارتباط التنافسي المتماثل منافسة الارتباط بين ربيطة موسومة وربيطة غير موسومة. [ 5 ] لا تقتصر الطرق القائمة على الوقت الحقيقي، والتي غالبًا ما تكون خالية من الوسم، مثل رنين البلازمون السطحي ، والتداخل ثنائي الاستقطاب، ورنين البلازمون السطحي متعدد المعايير (MP-SPR)، على قياس التقارب من خلال فحوصات تعتمد على التركيز فحسب، بل تشمل أيضًا حركية الارتباط والانفصال، وفي الحالة الأخيرة، التغيرات التركيبية الناتجة عن الارتباط. كما يُمكّن MP-SPR من إجراء القياسات في محاليل تفكك عالية الملوحة بفضل إعداد بصري فريد. طُوّرت طريقة الترحيل الحراري على نطاق ميكروي (MST)، وهي طريقة خالية من التثبيت [ 6 ] . تسمح هذه الطريقة بتحديد تقارب الارتباط دون أي قيود على الوزن الجزيئي للربيطة. [ 7 ]

للاطلاع على استخدام الميكانيكا الإحصائية في دراسة كمية لتقارب ارتباط الليجاند بالمستقبل، انظر المقالة الشاملة [ 8 ] حول دالة التقسيم التكويني .

قدرة ارتباط الدواء أو الهرمون

لا تحدد بيانات تقارب الارتباط وحدها الفعالية الإجمالية للدواء أو الهرمون المنتج طبيعياً (المصنّع حيوياً). [ 9 ]

تُعد الفعالية نتيجة للتفاعل المعقد بين كل من قوة الارتباط وفعالية الربيطة. [ 9 ]

فعالية ربط الدواء أو الهرمون

تشير فعالية الليجاند إلى قدرة الليجاند على إحداث استجابة بيولوجية عند ارتباطه بالمستقبل المستهدف، وإلى حجم هذه الاستجابة. وقد تكون هذه الاستجابة من نوع المحفز ، أو المثبط ، أو المثبط العكسي ، وذلك تبعاً للاستجابة الفيزيولوجية الناتجة. [ 10 ]

انتقائي وغير انتقائي

تميل الروابط الانتقائية إلى الارتباط بأنواع محدودة جدًا من المستقبلات، بينما ترتبط الروابط غير الانتقائية بأنواع عديدة من المستقبلات. ويلعب هذا دورًا هامًا في علم الأدوية ، حيث تميل الأدوية غير الانتقائية إلى إحداث آثار جانبية أكثر ، لأنها ترتبط بالعديد من المستقبلات الأخرى بالإضافة إلى المستقبل المسؤول عن التأثير المطلوب.

الروابط الكارهة للماء

بالنسبة للروابط الكارهة للماء (مثل PIP2) المرتبطة ببروتين كاره للماء (مثل قنوات الأيونات المُبوبة بالدهون )، فإن تحديد الألفة يصبح معقدًا بسبب التفاعلات الكارهة للماء غير النوعية. ويمكن التغلب على هذه التفاعلات غير النوعية عندما تكون ألفة الرابط عالية. [ 11 ] على سبيل المثال، يرتبط PIP2 بألفة عالية بقنوات الأيونات المُبوبة بـ PIP2.

الرابط ثنائي التكافؤ

تتكون الروابط ثنائية التكافؤ من جزيئين شبيهين بالأدوية (مجموعات دوائية أو روابط) متصلين برابط خامل. توجد أنواع مختلفة من الروابط ثنائية التكافؤ، وغالبًا ما تُصنف بناءً على الهدف الدوائي لكل مجموعة دوائية. تستهدف الروابط ثنائية التكافؤ المتجانسة نوعين من المستقبلات نفسها، بينما تستهدف الروابط ثنائية التكافؤ غير المتجانسة نوعين مختلفين من المستقبلات. [ 12 ] أما الروابط ثنائية الموضع، فتستهدف مواقع ارتباط تقويمية ومواقع ارتباط غير تقويمية على المستقبل نفسه. [ 13 ] في البحث العلمي، استُخدمت الروابط ثنائية التكافؤ لدراسة ثنائيات المستقبلات ودراسة خصائصها. وقد كان فيليب س. بورتوغيز وزملاؤه من الرواد في هذا المجال أثناء دراستهم لنظام مستقبلات الأفيون. [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] كما أبلغ مايكل كون وزملاؤه في وقت مبكر عن وجود روابط ثنائية التكافؤ لمستقبل هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية . [ 17 ] [ 18 ] ومنذ تلك التقارير المبكرة، تم الإبلاغ عن العديد من الروابط ثنائية التكافؤ لأنظمة مستقبلات البروتين المقترن بـ G (GPCR) المختلفة، بما في ذلك مستقبلات الكانابينويد، [ 19 ] والسيروتونين، [ 20 ] [ 21 ] والأوكسيتوسين ، [ 22 ] والميلانوكورتين ، [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] وأنظمة GPCR - LIC ( مستقبلات D2 و nACh ). [ 12 ]

عادةً ما تكون الروابط ثنائية التكافؤ أكبر حجمًا من نظيراتها أحادية التكافؤ، وبالتالي، لا تُصنّف ضمن فئة "الأدوية" وفقًا لقاعدة ليبينسكي الخماسية . ويعتقد الكثيرون أن هذا يحدّ من استخدامها في التطبيقات السريرية. [ 26 ] [ 27 ] على الرغم من هذه المعتقدات، فقد أظهرت العديد من الروابط نجاحها في الدراسات قبل السريرية على الحيوانات. [ 24 ] [ 25 ] [ 22 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] ونظرًا لأن بعض الروابط ثنائية التكافؤ تتمتع بالعديد من المزايا مقارنةً بنظيراتها أحادية التكافؤ (مثل الانتقائية النسيجية، وزيادة قوة الارتباط، وزيادة الفعالية)، فقد تُقدّم الروابط ثنائية التكافؤ بعض المزايا السريرية أيضًا.

الروابط الأحادية والمتعددة

يمكن تصنيف روابط البروتينات أيضًا حسب عدد سلاسل البروتين التي ترتبط بها. الروابط "أحادية الارتباط" (μόνος: مفرد، δεσμός: ارتباط) هي روابط ترتبط بسلسلة بروتين واحدة، بينما الروابط "متعددة الارتباط" (πολοί: متعدد) [ 31 ] شائعة في معقدات البروتين، وهي روابط ترتبط بأكثر من سلسلة بروتين واحدة، عادةً في أو بالقرب من أسطح التفاعل بين البروتينات. تُظهر الأبحاث الحديثة أن نوع الروابط وبنية موقع الارتباط لهما آثار عميقة على تطور معقدات البروتين ووظيفتها وتكوينها التآزري وطيّها. [ 32 ] [ 33 ]

سقالة مميزة

الهيكل المميز [ 34 ] هو إطار جزيئي أو جزء كيميائي يتكرر إحصائيًا بين الأدوية المعروفة أو بين مجموعة محددة من المركبات النشطة بيولوجيًا. ويمكن استخدام هذه العناصر المميزة [ 35 ] كأساس لتصميم مركبات بيولوجية نشطة جديدة أو مكتبات مركبات.

الأساليب المستخدمة لدراسة الارتباط

تتمثل الطرق الرئيسية لدراسة تفاعلات البروتين مع الليجاند في التقنيات الهيدروديناميكية والحرارية الرئيسية، والطرق الطيفية والبنيوية الرئيسية مثل

وتشمل التقنيات الأخرى: شدة الفلورة، وتكامل الفلورة الجزيئية الثنائية، ونقل طاقة الرنين الفلوري (FRET) / إخماد رنين البلازمون السطحي FRET، وتداخل الطبقة الحيوية ، والترسيب المناعي المشترك ELISA غير المباشر، وغسيل الكلى التوازني، والرحلان الكهربائي الهلامي، والتلطيخ الغربي البعيد، وتباين استقطاب الفلورة، والرنين المغناطيسي الإلكتروني، والرحلان الحراري على المستوى الميكروي ، و switchSENSE .

أتاحت القدرة الحاسوبية المتزايدة بشكل كبير لأجهزة الكمبيوتر العملاقة والحواسيب الشخصية إمكانية دراسة تفاعلات البروتين مع الروابط الكيميائية باستخدام الكيمياء الحاسوبية . فعلى سبيل المثال، تم تسخير شبكة عالمية تضم أكثر من مليون جهاز كمبيوتر شخصي عادي لأبحاث السرطان في مشروع grid.org ، الذي انتهى في أبريل 2007. وقد خلف مشروع grid.org مشاريع مماثلة مثل World Community Grid و Human Proteome Folding Project و Compute Against Cancer و Folding@Home .

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ تيف، ف. ب. (أكتوبر 2005). "تكثيف الحمض النووي المحفز بالرابط: اختيار النموذج" . مجلة الفيزياء الحيوية . 89 (4): 2574-2587 . Bibcode : 2005BpJ....89.2574T . doi : 10.1529/biophysj.105.063909 . PMC 1366757. PMID 16085765 .  
  2. ↑ تيف، ف. ب.، وريب، ك. (أكتوبر 2010). "نماذج الشبكة الإحصائية الميكانيكية لربط البروتين بالحمض النووي في الكروماتين". مجلة الفيزياء: المادة المكثفة . 22 (41) 414105. arXiv : 1004.5514 . Bibcode : 2010JPCM...22O4105T . doi : 10.1088/0953-8984/22/41/414105 . PMID 21386588. S2CID 103345 .  
  3. ↑ بارون ر، سيتني ب، ماكامون جيه إيه (سبتمبر 2010). "الماء في التعرف على الربيطة داخل التجويف" . مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 132 (34): 12091-12097 . doi : 10.1021/ja1050082 . PMC 2933114. PMID 20695475 .  
  4. ↑ "الفرق بين قيم Ki و Kd و IC50 و EC50 " . ذا ساينس سنيل . 31 ديسمبر 2019.
  5. ↑ انظر منحنيات الربط التنافسي المتماثل مؤرشفة في 19-12-2007 في Wayback Machine ، دليل كامل للانحدار غير الخطي، curvefit.com.
  6. ^ باسكي بي، وينكين سي جيه، رينك بي، دوهر إس، براون دي (مارس 2010). “الرحلان الحراري البصري لقياس الاعتماد العازل لربط الأبتمر”. أنجيواندتي كيمي . 49 (12): 2238–2241 . دوى : 10.1002/anie.200903998 . بميد 20186894 . 
  7. ^ Wienken CJ، Baaske P، Rothbauer U، Braun D، Duhr S (أكتوبر 2010). "فحوصات ربط البروتين في السوائل البيولوجية باستخدام الرحلان الحراري المجهري" . اتصالات الطبيعة . 1 (7): 100. بيب كود : 2010NatCo...1..100W . دوى : 10.1038/ncomms1093 . بميد 20981028 . 
  8. ↑ Vu-Quoc, L., Configuration integral (statistical mechanics) , 2008. هذا الموقع على ويكي معطل؛ انظر هذه المقالة في أرشيف الويب بتاريخ 28 أبريل 2012 .
  9. 1 2 هامس، ستيفن ر.؛ مندلسون، كارول ر. (2011). "آليات عمل الهرمونات". كتاب علم وظائف الغدد الصماء . مطبعة جامعة أكسفورد. doi : 10.1093/oso/9780199744121.003.0006 . ISBN 978-0-19-974412-1.
  10. ↑ كيناكين، تي بي (2006). مدخل إلى علم الأدوية: النظرية والتطبيقات والأساليب . دار النشر الأكاديمية . ص 79. ISBN  978-0-12-370599-0.
  11. ↑ كابانوس، سي؛ وانغ، إم؛ هان، إكس؛ هانسن، إس بي (8 أغسطس 2017). "اختبار ارتباط فلوري قابل للذوبان يكشف عن تثبيط PIP2 لقنوات TREK -1" . تقارير الخلية . 20 (6): 1287-1294 . doi : 10.1016/j.celrep.2017.07.034 . PMC 5586213. PMID 28793254 .  
  12. 1 2 ماتيرا، كارلو؛ بوتشي، لوكا؛ فيورنتيني، كيارا؛ فوسيل، سيرجيو؛ ميسال، كريستينا؛ جرازيوسو، جيوفاني؛ كليمنتي، فرانشيسكو؛ زولي، ميشيل. دي أميسي ، ماركو (28/08/2015). "المركبات ثنائية الوظيفة التي تستهدف مستقبلات D2 وغير α7 nACh: التصميم والتوليف والتوصيف الدوائي". المجلة الأوروبية للكيمياء الطبية . 101 : 367– 383. دوى : 10.1016/j.ejmech.2015.06.039 . اتش دي ال : 11380/1134176 . بميد 26164842 . 
  13. ↑ ماتيرا، كارلو؛ فلاميني، ليزا؛ كوادري، مارتا؛ فيفو، فالنتينا؛ بالابيني، فيجيليو؛ هولزغرابي، أولريكه؛ موهر، كلاوس؛ دي أميتشي، ماركو؛ باروتشيلي، إليزابيتا (21 مارس 2014). "ناهضات مستقبلات أستيل كولين المسكارينية من نوع ثنائي (أمونيو) ألكان: التخليق، والخصائص الوظيفية في المختبر، والتقييم الحيوي لنشاطها المسكن". المجلة الأوروبية للكيمياء الطبية . 75 : 222-232 . doi : 10.1016/j.ejmech.2014.01.032 . PMID 24534538 . 
  14. ↑ إيريز م، تاكيموري أ.إ، بورتوغيز ب.س (يوليو 1982). "الفعالية المضادة للمخدرات للروابط ثنائية التكافؤ التي تحتوي على بيتا-نالتريكسامين. دليل على وجود جسر بين مواقع التعرف القريبة". مجلة الكيمياء الطبية . 25 (7): 847-849 . doi : 10.1021/jm00349a016 . PMID 7108900 . 
  15. ↑ بورتوغيز، بي إس، ورونسيسفال، جي، ولارسون، دي إل، ويم، سي بي، وساير، إل إم، وتاكيموري، إيه إي (1982). "الروابط ثنائية التكافؤ لمستقبلات الأفيون كأدوات لدراسة المستقبلات". علوم الحياة . 31 ( 12-13 ): 1283-1286 . doi : 10.1016/0024-3205(82)90362-9 . PMID 6292615 . 
  16. ↑ بورتوغيز، ب. س.، أكغون، إ.، لونزر، م. م. (يناير 2017). "تحفيز التغاير: نهج لعلم الأدوية الفريد؟" . مجلة ACS لعلم الأعصاب الكيميائي . 8 (3): 426-428 . doi : 10.1021/acschemneuro.7b00002 . PMID 28139906 . 
  17. ↑ بلوم، ج. ج.، وكون، ب. م. (ديسمبر 1982). "تحفيز هرمون إطلاق الغونادوتروبين لإفراز الهرمون اللوتيني: نموذج الربيطة-المستقبل-المؤثر" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 79 (23): 7307-7311 . Bibcode : 1982PNAS...79.7307B . doi : 10.1073/pnas.79.23.7307 . JSTOR 13076. PMC 347328. PMID 6296828 .   
  18. ↑ كون، بي. إم.، روجرز، دي. سي.، ستيوارت، جيه. إم.، نيدل، جيه.، شيفيلد، تي. (أبريل 1982). "تحويل مضاد هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية إلى منبه". مجلة نيتشر . 296 (5858): 653-655 . Bibcode : 1982Natur.296..653C . doi : 10.1038/296653a0 . PMID: 6280058. S2CID : 4303982 .  
  19. ↑ نيمتشيك م، بيمب د، داراس ف.هـ، تشين إكس، هيلمان ج، ديكر م (أغسطس 2014). "تخليق وتقييم بيولوجي لروابط مستقبلات الكانابينويد ثنائية التكافؤ القائمة على بنزيميدازولات انتقائية لمستقبلات الكانابينويد البشرية CB₂R يكشف عن خصائص جوهرية غير متوقعة". الكيمياء العضوية الحيوية والطبية . 22 (15): 3938-3946 . doi : 10.1016/j.bmc.2014.06.008 . PMID 24984935 . 
  20. ↑ روسو أو، بيرثوز إم، جينر إم، سوليه جيه إل، ريفايل إل، سيسيك إس، ليزوالش إف، جوكرز آر، بيرك-بيستل آي (سبتمبر 2007). "تخليق مجسات ثنائية التكافؤ محددة تتفاعل وظيفيًا مع ثنائيات مستقبلات 5-HT(4)". مجلة الكيمياء الطبية . 50 (18): 4482-4492 . doi : 10.1021/jm070552t . PMID 17676726 . 
  21. ^ سولييه جيه إل، روسو أو، جينر إم، ريفيل إل، بيرثوزي إم، أونغيري إس، مايجريت بي، فيشميستر آر، ليزوالك إف، سيكسيك إس، بيرك-بيستيل الأول (أكتوبر 2005). "تصميم وتوليف تحقيقات محددة لدراسات تقليص مستقبلات 5-HT4 البشرية" (PDF) . مجلة الكيمياء الطبية . 48 (20): 6220-6228 . دوى : 10.1021/jm050234z . بميد 16190749 . 
  22. 1 2 بوسنيلي م، كلايناو ج، موتينثالر م، ستويف س، مانينغ م، بيبيك ل، هاول ل أ، ماكورميك ب ج، دي لاسيو س، برايدا د، سالا م، روفاتي ج إ، بيليني ت، تشيني ب (أغسطس 2016). "تصميم وتوصيف روابط ثنائية التكافؤ فائقة الفعالية تستهدف ثنائيات مستقبلات الأوكسيتوسين عبر بنية شبيهة بالقناة" . مجلة الكيمياء الطبية . 59 (15): 7152-7166 . doi : 10.1021/acs.jmedchem.6b00564 . hdl : 2434/430357 . PMID 27420737 . 
  23. ↑ لينسينغ سي جيه، أدانك دي إن، ويلبر إس إل، فريمان كيه تي، شنيل إس إم، سبيث آر سي، زارث إيه تي، هاسكل-لوفانو سي (فبراير 2017). "مقارنة مباشرة في الجسم الحي بين ناهض الميلانوكورتين أحادي التكافؤ Ac-His-DPhe-Arg-Trp-NH2 وناهضه ثنائي التكافؤ Ac-His-DPhe-Arg-Trp-PEDG20-His-DPhe-Arg-Trp-NH2: ميزة ثنائية التكافؤ" . مجلة ACS لعلم الأعصاب الكيميائي . 8 (6): 1262-1278 . doi : 10.1021/acschemneuro.6b00399 . PMC 5679024. PMID 28128928 .  
  24. 1 2 Xu L, Josan JS, Vagner J, Caplan MR, Hruby VJ, Mash EA, Lynch RM, Morse DL, Gillies RJ (ديسمبر 2012). "الروابط غير المتجانسة ثنائية التكافؤ تستهدف تركيبات مستقبلات سطح الخلية في الجسم الحي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 109 (52): 21295-21300 . Bibcode : 2012PNAS..10921295X . doi : 10.1073 / pnas.1211762109 . JSTOR 42553664. PMC 3535626. PMID 23236171 .   
  25. 1 2 لينسينغ سي جيه، فريمان كيه تي، شنيل إس إم، أدانك دي إن، سبيث آر سي، هاسكل-لوفانو سي (أبريل 2016). " دراسة مخبرية وحيوانية للروابط ثنائية التكافؤ التي تُظهر ارتباطًا تفضيليًا ونشاطًا وظيفيًا مع متجانسات مستقبلات الميلانوكورتين المختلفة" . مجلة الكيمياء الطبية . 59 (7): 3112-3128 . doi : 10.1021/acs.jmedchem.5b01894 . PMC 5679017. PMID 26959173 .  
  26. ↑ شونبرغ ج، سكاميلز ب ج، كابوانو ب (يونيو 2011). "استراتيجيات تصميم الروابط ثنائية التكافؤ التي تستهدف مستقبلات البروتين المقترن بالبروتين ج". ChemMedChem . 6 ( 6): 963-974 . doi : 10.1002/cmdc.201100101 . PMID 21520422. S2CID 10561038 .  
  27. ↑ بيرك-بيستل، آي.، ليزوالش، إف.، جوكرز، آر. (ديسمبر 2008). "الروابط ثنائية التكافؤ كأدوات دوائية محددة لثنائيات مستقبلات البروتين G المقترنة". تقنيات اكتشاف الأدوية الحالية . 5 (4): 312-318 . doi : 10.2174/157016308786733591 . PMID 19075611 . 
  28. ↑ أكغون إي، جافيد إم آي، لونزر إم إم، باورز إم دي، شام واي واي، واتانابي واي، بورتوغيز بي إس (نوفمبر 2015). "تثبيط الألم الالتهابي والعصبي عن طريق استهداف مستقبلات الأفيون من نوع ميو/مستقبلات الكيموكين 5 غير المتجانسة (MOR-CCR5)" . مجلة الكيمياء الطبية . 58 (21): 8647-8657 . doi : 10.1021/acs.jmedchem.5b01245 . PMC 5055304. PMID 26451468 .  
  29. ↑ دانيلز دي جيه، لينارد إن آر، إتيان سي إل، لو بي واي، روريج إس سي، بورتوغيز بي إس (ديسمبر 2005). "يتأثر تحمل الفئران للأفيون واعتمادها بالمسافة بين المجموعات الدوائية في سلسلة من الروابط ثنائية التكافؤ" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 102 (52): 19208-19213 . Bibcode : 2005PNAS..10219208D . doi : 10.1073 / pnas.0506627102 . JSTOR 4152590. PMC 1323165. PMID 16365317 .   
  30. ↑ سميستر، ب. أ.، لونزر، م. م.، أكغون، إ.، بيتز، أ. ج.، بورتوغيز، ب. س. (نوفمبر 2014). " استهداف متغايرات مستقبلات الأفيون/الغلوتامات الأيضية-5 المفترضة من نوع ميو يُنتج تسكينًا قويًا للألم في نموذج فأري مزمن لسرطان العظام" . المجلة الأوروبية لعلم الأدوية . 743 : 48-52 . doi : 10.1016/j.ejphar.2014.09.008 . PMC 4259840. PMID 25239072 .  
  31. ↑ أبروسان جي، مارش جيه إيه (2019). "بنية موقع ارتباط الليجاند تُشكّل طي وتجميع وتحلل معقدات البروتين المتجانسة" . مجلة البيولوجيا الجزيئية . 431 (19): 3871-3888 . doi : 10.1016/j.jmb.2019.07.014 . PMC 6739599. PMID 31306664 .  
  32. ↑ أبروسان جي، مارش جيه إيه (2018). " بنية موقع ارتباط الليجاند تؤثر على تطور وظيفة وبنية معقد البروتين" . تقارير الخلية . 22 (12): 3265-3276 . doi : 10.1016/j.celrep.2018.02.085 . PMC 5873459. PMID 29562182 .  
  33. ↑ أبروسان جي، مارش جيه إيه (2019). "بنية موقع ارتباط الليجاند تُشكّل نقل الإشارة التغايرية وتطور التغايرية في المركبات البروتينية" . علم الأحياء الجزيئي والتطور . 36 (8): 1711-1727 . doi : 10.1093/molbev/msz093 . PMC 6657754. PMID 31004156 .  
  34. ↑ ويلش ، م. إي.، سنايدر، س. أ.، ستوكويل، ب. ر. (يونيو 2010). "هياكل مميزة لتصميم المكتبات واكتشاف الأدوية" . الرأي الحالي في البيولوجيا الكيميائية . 14 (3): 347-361 . doi : 10.1016/j.cbpa.2010.02.018 . PMC 2908274. PMID 20303320 .  
  35. ↑ كومباروف ر، ألتيري أ، جينيس د، كيربيتشينوك م، كوتشوبي ف، راكيتينا ن، تيتارينكو ز (فبراير 2010). "الجسيمات الحيوية: تحديد نمط بنيوي مميز قائم على دواء/منتج طبيعي لاكتشاف جزيئات رائدة صغيرة". التنوع الجزيئي . 14 (1): 193-200 . doi : 10.1007/s11030-009-9157-5 . PMID 19468851. S2CID 23331540 .  
  • BindingDB ، قاعدة بيانات عامة لقياس تقارب ارتباط البروتين بالرابط.
  • BioLiP ، قاعدة بيانات شاملة لتفاعلات الربيطة والبروتين.