التخليص (علم الأدوية)

في علم الأدوية ، التصفية (${\displaystyle Cl_{\text{tot}}}$يُعدّ معدل التخلص من الدواء (V) مُعاملًا حركيًا دوائيًا يُمثل كفاءة التخلص من الدواء. وهو عبارة عن معدل التخلص من المادة مقسومًا على تركيزها. ^{[ 1 ]} كما يُشير هذا المُعامل إلى الحجم النظري للبلازما الذي يُمكن إزالة المادة منه بالكامل في وحدة الزمن. عادةً ما يُقاس معدل التخلص من الدواء باللتر/ساعة أو المليلتر/دقيقة. ^{[ 2 ]} أما الإخراج ، فهو قياس لكمية المادة التي تُزال من الجسم في وحدة الزمن (مثلًا، ملغ/دقيقة، ميكروغرام/دقيقة، إلخ). على الرغم من وجود علاقة بين معدل التخلص من الدواء وإخراجه، إلا أنهما ليسا متطابقين. وقد وصف مفهوم معدل التخلص من الدواء توماس أديس ، خريج كلية الطب بجامعة إدنبرة .

يمكن التخلص من المواد في الجسم بواسطة أعضاء مختلفة، بما في ذلك الكلى والكبد والرئتين، وغيرها. وبالتالي، فإن التصفية الكلية للجسم تساوي مجموع تصفية المادة بواسطة كل عضو (مثلاً: التصفية الكلوية + التصفية الكبدية + التصفية الرئوية = التصفية الكلية للجسم). مع ذلك، بالنسبة للعديد من الأدوية، فإن التصفية تعتمد كلياً على الإخراج الكلوي. في هذه الحالات، تكاد التصفية أن تكون مرادفة للتصفية الكلوية أو تصفية البلازما الكلوية . لكل مادة تصفية محددة تعتمد على كيفية تعامل النفرون معها. وتعتمد التصفية على: 1) الترشيح الكبيبي ، 2) الإفراز من الشعيرات الدموية المحيطة بالأنابيب الكلوية إلى النفرون ، و3) إعادة الامتصاص من النفرون إلى الشعيرات الدموية المحيطة بالأنابيب الكلوية . يكون معدل التصفية متغيراً في حركية الرتبة الصفرية لأن كمية ثابتة من الدواء تُطرح في وحدة الزمن، ولكنه ثابت في حركية الرتبة الأولى ، لأن كمية الدواء المطروحة في وحدة الزمن تتغير بتغير تركيز الدواء في الدم. ^{[ 3 ] [ 4 ]}

يمكن أن يشير مصطلح التصفية إلى حجم البلازما الذي تتم إزالة المادة منه (أي تصفيتها ) لكل وحدة زمنية، أو في بعض الحالات، يمكن مناقشة التصفية بين الحجرات عند الإشارة إلى إعادة التوزيع بين حجرات الجسم مثل البلازما والعضلات والدهون. ^{[ 2 ]}

تصفية المادة هي حجم البلازما الذي يحتوي على نفس كمية المادة التي أُزيلت من البلازما في وحدة الزمن. ^{[ 5 ] : 228}

عند الحديث عن وظيفة الكلى ، يُعتبر معدل التصفية كمية السائل المُرشّح من الدم الذي تُعالجه الكلى، أو كمية الدم المُنقّى في وحدة الزمن، نظرًا لوحدته التي تُقاس بمعدل التدفق الحجمي ( الحجم لكل وحدة زمنية ). مع ذلك، لا يُشير هذا المصطلح إلى قيمة حقيقية؛ إذ "لا تُزيل الكلى المادة تمامًا من إجمالي تدفق بلازما الكلى". ^{[ 6 ]} من منظور انتقال الكتلة ^{[ 7 ]} ومن الناحية الفيزيولوجية ، يُعدّ تدفق الدم الحجمي (إلى جهاز غسيل الكلى و/أو الكلى) عاملًا واحدًا فقط من بين عدة عوامل تُحدّد تركيز المادة في الدم وإزالتها من الجسم. تشمل العوامل الأخرى معامل انتقال الكتلة ، وتدفق سائل الغسيل، وتدفق إعادة تدوير سائل الغسيل في غسيل الكلى الدموي، ومعدل الترشيح الكبيبي ، ومعدل إعادة الامتصاص الأنبوبي في الكلى. يُفسّر معدل التصفية (في حالة الاستقرار) فيزيولوجيًا بأنه نسبة بين الكتلة المُولّدة وتركيز المادة في الدم (أو البلازما ) .

يستند تعريفها إلى المعادلة التفاضلية التي تصف الاضمحلال الأسي وتستخدم لنمذجة وظائف الكلى ووظائف جهاز غسيل الكلى :

${\displaystyle V{\frac {dC}{dt}}=-K\cdot C+{\dot {m}}}$

1

أين:

• ${\displaystyle {\dot {m}}}$معدل توليد كتلة المادة - يفترض أنه ثابت، أي ليس دالة للوقت (يساوي الصفر للمواد/الأدوية الخارجية (الأجنبية)) [مليمول/دقيقة] أو [مول/ثانية]
• t هو وقت غسيل الكلى أو الوقت منذ حقن المادة / الدواء [دقيقة] أو [ثانية]
• V هو حجم التوزيع أو إجمالي ماء الجسم [لتر] أو [م ³ ]
• K هو معدل التصفية [مل/دقيقة] أو [م ³ /ثانية]
• C هو التركيز [مليمول/لتر] أو [مول/م ³ ] (في الولايات المتحدة غالبًا [ملجم/مل])

يستنتج مما سبق التعريفات التالية:${\displaystyle {\frac {dC}{dt}}}$هو المشتق الأول للتركيز بالنسبة للزمن، أي التغير في التركيز مع مرور الوقت.

وهو مشتق من موازنة الكتلة.

يتم التعبير عن تصفية المادة أحيانًا على أنها معكوس الثابت الزمني الذي يصف معدل إزالتها من الجسم مقسومًا على حجم توزيعها (أو إجمالي ماء الجسم).

في حالة الاستقرار، يتم تعريفها على أنها معدل توليد كتلة المادة (والذي يساوي معدل إزالة الكتلة) مقسومًا على تركيزها في الدم .

توجد علاقة مهمة بين التصفية، ونصف عمر الإطراح، وحجم التوزيع. ثابت معدل إطراح الدواء${\displaystyle K_{\text{el}}}$يعادل ذلك إجمالي التخليص مقسومًا على حجم التوزيع

${\displaystyle K_{\text{el}}={\dfrac {Cl_{\text{tot}}}{V_{\text{d}}}}}$

(لاحظ استخدام Cl وليس K، حتى لا يتم الخلط بينهما)${\displaystyle K_{\text{el}}}$). لكن${\displaystyle K_{\text{el}}}$وهو ما يعادل أيضًا${\displaystyle \ln 2}$مقسومًا على نصف عمر معدل الإزالة${\displaystyle t_{1/2}}$،${\displaystyle K_{\text{el}}={\dfrac {\ln 2}{t_{1/2}}}}$. هكذا،${\displaystyle Cl_{\text{tot}}={\dfrac {\ln 2\cdot V_{\text{d}}}{t_{1/2}}}}$وهذا يعني، على سبيل المثال، أن زيادة معدل التصفية الكلي تؤدي إلى انخفاض في نصف عمر معدل الإزالة، بشرط أن يكون حجم التوزيع ثابتًا. ^{[ 8 ]}

بالنسبة للمواد التي تُظهر ارتباطًا كبيرًا ببروتينات البلازما ، فإن التصفية تعتمد عمومًا على التركيز الكلي (الحر + المرتبط بالبروتين) وليس على التركيز الحر. ^{[ 9 ]}

تُضبط معظم تركيزات المواد البلازمية الحرة بشكل أساسي، وبالتالي تبقى ثابتة، لذا فإن الارتباط المكثف بالبروتينات يزيد من إجمالي تركيز البلازما (الحرة + المرتبطة بالبروتينات). هذا يقلل من معدل التصفية مقارنةً بما كان سيحدث لو لم ترتبط المادة بالبروتينات. ^{[ 9 ]} ومع ذلك، فإن معدل إزالة الكتلة يبقى ثابتًا، ^{[ 9 ]} لأنه يعتمد فقط على تركيز المادة الحرة، ولا يعتمد على ارتباط بروتينات البلازما، حتى مع حقيقة أن تركيز بروتينات البلازما يزداد في الكبيبة الكلوية البعيدة أثناء ترشيح البلازما إلى محفظة بومان، لأن الزيادات النسبية في تركيزات المادة المرتبطة بالبروتينات والبروتينات غير المرتبطة متساوية، وبالتالي لا ينتج عنها ارتباط أو انفصال صافٍ للمواد عن بروتينات البلازما، مما يُعطي تركيزًا ثابتًا للمادة الحرة في جميع أنحاء الكبيبة، وهو ما كان سيحدث أيضًا في حالة عدم وجود أي ارتباط ببروتينات البلازما.

أما في مواقع أخرى غير الكلى، حيث تتم عملية التصفية بواسطة بروتينات النقل الغشائية بدلاً من الترشيح، فإن ارتباط بروتينات البلازما المكثف قد يزيد من التصفية عن طريق الحفاظ على تركيز المادة الحرة ثابتًا إلى حد ما في جميع أنحاء الشعيرات الدموية، مما يمنع انخفاض التصفية الناجم عن انخفاض تركيز المادة الحرة عبر الشعيرات الدموية.

المعادلة 1 مشتقة من موازنة الكتلة :

${\displaystyle \Delta m_{\text{body}}=(-{\dot {m}}_{\text{out}}+{\dot {m}}_{\text{in}}+{\dot {m}}_{\text{gen.}})\Delta t}$

2

أين:

• ${\displaystyle \Delta t}$هي فترة زمنية
• ${\displaystyle \Delta m_{\text{body}}}$التغير في كتلة السم في الجسم أثناء${\displaystyle \Delta t}$
• ${\displaystyle {\dot {m}}_{\text{in}}}$معدل تناول السموم
• ${\displaystyle {\dot {m}}_{\text{out}}}$معدل إزالة السموم
• ${\displaystyle {\dot {m}}_{\text{gen.}}}$معدل توليد السموم

بعبارة أخرى، تنص المعادلة أعلاه على ما يلي: "التغير في كتلة السم داخل الجسم (${\displaystyle \Delta m}$) خلال فترة زمنية معينة${\displaystyle \Delta t}$يساوي كمية السموم المتناولة زائد كمية السموم المتولدة ناقص كمية السموم التي يتم إزالتها.

منذ

${\displaystyle m_{\text{body}}=C\cdot V}$

3

و

${\displaystyle {\dot {m}}_{\text{out}}=K\cdot C}$

4

يمكن إعادة كتابة المعادلة A1 على النحو التالي:

${\displaystyle \Delta (C\cdot V)=\left(-K\cdot C+{\dot {m}}_{\text{in}}+{\dot {m}}_{\text{gen.}}\right)\Delta t}$

5

إذا جمعنا المصطلحات الداخلية والعامة معًا، أي${\displaystyle {\dot {m}}={\dot {m}}_{\text{in}}+{\dot {m}}_{\text{gen.}}}$ويقسم على${\displaystyle \Delta t}$والنتيجة هي معادلة فرقية :

${\displaystyle {\frac {\Delta (C\cdot V)}{\Delta t}}=-K\cdot C+{\dot {m}}}$

6

إذا قام المرء بتطبيق الحد${\displaystyle \Delta t\to 0}$نحصل على معادلة تفاضلية:

${\displaystyle {\frac {d(C\cdot V)}{dt}}=-K\cdot C+{\dot {m}}}$

7

باستخدام قاعدة الضرب، يمكن إعادة كتابة ذلك على النحو التالي:

${\displaystyle C{\frac {dV}{dt}}+V{\frac {dC}{dt}}=-K\cdot C+{\dot {m}}}$

8

إذا افترضنا أن التغير في الحجم ليس ذا أهمية كبيرة، أي${\displaystyle C{\frac {dV}{dt}}=0}$والنتيجة هي المعادلة 1 :

الحل العام للمعادلة التفاضلية أعلاه (1) هو: ^{[ 10 ] [ 11 ]}

${\displaystyle C={\frac {\dot {m}}{K}}+\left(C_{o}-{\frac {\dot {m}}{K}}\right)e^{-{\frac {K\cdot t}{V}}}}$

9

أين:

• C _o هو التركيز في بداية غسيل الكلى أو التركيز الأولي للمادة / الدواء (بعد توزيعه) [مليمول/لتر] أو [مول/م ³ ]
• e هو أساس اللوغاريتم الطبيعي

حل الحالة المستقرة

حل المعادلة التفاضلية أعلاه ( 9 ) عند الزمن اللانهائي (الحالة المستقرة) هو:

${\displaystyle C_{\infty }={\frac {\dot {m}}{K}}}$

10أ

يمكن إعادة كتابة المعادلة أعلاه ( 10أ ) على النحو التالي:

${\displaystyle K={\frac {\dot {m}}{C_{\infty }}}}$

10ب

توضح المعادلة أعلاه ( 10ب ) العلاقة بين إزالة الكتلة والتصفية . وتنص على أنه (مع ثبات توليد الكتلة) يتناسب التركيز والتصفية عكسيًا . عند تطبيقها على الكرياتينين (أي تصفية الكرياتينين )، يتضح من المعادلة أنه إذا تضاعف مستوى الكرياتينين في الدم، تنخفض التصفية إلى النصف، وإذا تضاعف مستوى الكرياتينين في الدم أربع مرات، تنخفض التصفية إلى الربع.

يمكن قياس التصفية الكلوية من خلال جمع البول في وقت محدد وتحليل تركيبه بمساعدة المعادلة التالية (التي تتبع مباشرة من اشتقاق ( 10ب )):

${\displaystyle K={\frac {C_{U}\cdot Q}{C_{B}}}}$

11

أين:

• K هو معدل التصفية [مل/دقيقة]
• C _U هو تركيز البول [مليمول/لتر] (في الولايات المتحدة الأمريكية غالبًا [ملجم/مل])
• Q هو معدل تدفق البول (الحجم/الوقت) [مل/دقيقة] (غالباً [مل/24 ساعة])
• C _B هو تركيز البلازما [مليمول/لتر] (في الولايات المتحدة الأمريكية غالبًا [مليغرام/مل])

عندما تكون المادة "ج" هي الكرياتينين، وهي مادة كيميائية داخلية المنشأ تُفرز فقط عن طريق الترشيح، فإن معدل التصفية يُعدّ تقريبًا لمعدل الترشيح الكبيبي . أما تصفية الإينولين ، فنادرًا ما تُستخدم لتحديد معدل الترشيح الكبيبي بدقة.

ملاحظة : المعادلة ( 11 ) أعلاه صالحة فقط في حالة الاستقرار. إذا لم تكن المادة المراد إزالتها بتركيز ثابت في البلازما (أي ليست في حالة استقرار)، فيجب الحصول على قيمة K من الحل الكامل للمعادلة التفاضلية ( 9 ).