ERX-11

📅 آخر تحديث: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

يُعدّ ERX-11 ، المعروف أيضًا باسم مُعدِّل الارتباط بالمنظمات المساعدة لمستقبلات الإستروجين ألفا-11 ، مضادًا جديدًا للإستروجين وعاملًا هرمونيًا تجريبيًا مضادًا للأورام ، ويجري البحث فيه حاليًا لعلاج سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الإستروجين . [ 1 ] [ 2 ] وهو ليس مضادًا تنافسيًا لمستقبلات الإستروجين (ER) مثل مضادات الإستروجين التقليدية كالتاموكسيفين أو الفولفيسترانت ؛ فبدلًا من الارتباط بموقع ارتباط الليجاند في مستقبلات الإستروجين، يتفاعل ERX-11 مع جزء مختلف من مستقبلات الإستروجين ألفا ، ويمنع التفاعلات البروتينية بين مستقبلات الإستروجين ألفا والمنظمات المساعدة الضرورية لعمل المستقبل وتنظيم التعبير الجيني . [ 1 ] [ 2 ] وقد صُمِّمَ ليرتبط بمنطقة ارتباط المنظمات المساعدة في مستقبلات الإستروجين ألفا، ويُثبِّط تفاعل مستقبلات الإستروجين ألفا مع المنشطات المساعدة ، على الرغم من أن موقع ارتباطه الدقيق وآلية عمله لم تُحدَّد بشكل كامل بعد. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] ومع ذلك، من الواضح أن ERX-11 يرتبط داخل نطاق AF-2 الخاص بـ ERα. [ 1 ]

ERX-11 هو مركب تريبنزاميد جزيئي صغير يُعطى عن طريق الفم، ويُظهر فعالية جيدة كمضاد للإستروجين في المختبر ، مع مؤشرات ضئيلة للسمية في الحيوانات الحية ، حتى عند جرعات أعلى بكثير من الجرعات العلاجية. [ 1 ] [ 2 ] يُحاكي هذا المركب نمط ارتباط مستقبلات نووية يبدو أنه ضروري لتفاعل مستقبل الإستروجين ألفا (ERα) مع مُنشطاته المساعدة. [ 1 ] [ 2 ] وهو قادر على تعطيل التفاعلات بين مستقبل الإستروجين ألفا (ERα) و91 مُنظمًا مساعدًا مرتبطًا به، بما في ذلك SRC1 ( المُنشط المساعد لمستقبلات الستيرويد 1 ) ، و SRC3 ( المُنشط المساعد لمستقبلات الستيرويد 3) ، و PELP1 (البروتين الغني بالبرولين وحمض الجلوتاميك والليوسين 1) . [ 1 ] [ 2 ] ثبّط المركب ERX-11 تكاثر الخلايا المحفز بالإستراديول في جميع سلالات خلايا سرطان الثدي الثمانية الموجبة لمستقبلات الإستروجين ، حيث تراوحت قيم تركيز التثبيط النصفي (IC50 ) بين 250 و500 نانومتر، وكان فعالاً مثل التاموكسيفين والفولفيسترانت في تثبيط نمو سلالتي خلايا سرطان الثدي ZR-75 و MCF-7 . [ 1 ] [ 2 ] بينما كان غير فعال في سلالات خلايا سرطان الثدي السالبة لمستقبلات الإستروجين. [ 1 ] [ 2 ]  

على عكس مضادات الإستروجين التقليدية مثل تاموكسيفين وفولفيسترانت، وُجد أن ERX-11 يثبط إشارات مستقبلات الإستروجين المعتمدة على الربيطة وغير المعتمدة عليها، بالإضافة إلى إشارات مستقبلات الإستروجين في خلايا سرطان الثدي الحساسة للعلاج والمقاومة له على حد سواء. [ 1 ] [ 2 ] علاوة على ذلك، فقد عطل التفاعلات بين مستقبلات الإستروجين ألفا (ERα) والعديد من المنظمات المساعدة المرتبطة بها، والتي لا تتأثر بمضادات الإستروجين التقليدية مثل تاموكسيفين (33 من أصل 88 بروتينًا، أو 37.5%). [ 1 ] [ 2 ] كما أنه يحفز موت الخلايا المبرمج في خلايا سرطان الثدي، على عكس تاموكسيفين. [ 1 ] [ 2 ] وتُبذل جهود حاليًا لتقييم ERX-11 في التجارب السريرية على البشر . [ 2 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 راج جي في، ساريدي جي آر، ما إس، لي تي كي، فيسوانادابالي إس، لي آر، وآخرون  . (أغسطس 2017). "معدلات ارتباط منظم مستقبلات الإستروجين (ERXs) تستهدف بفعالية سرطانات الثدي البشرية الإيجابية لمستقبلات الإستروجين" . eLife . 6 e26857. doi : 10.7554/eLife.26857 . PMC 5548489. PMID 28786813 .  
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 إيكوي دي إن، أوني إن، راج جي في (أبريل 2018). "فئة جديدة من الأدوية لعلاج سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الإستروجين" . مراجعة الخبراء في علم الصيدلة السريرية . 11 (4): 325-328 . doi : 10.1080/17512433.2018.1439736 . PMID 29439601 . 
  3. ↑ تشين و، شي م، تشين إكس، فانغ كيو، ين إف، لي زد (سبتمبر 2018). "التطورات الحديثة في مضادات الببتيدوميميتيك التي تستهدف تفاعل مُنشِّط مستقبلات الإستروجين ألفا في علاج السرطان". رسائل الكيمياء الحيوية والطبية . 28 (17): 2827-2836 . doi : 10.1016/j.bmcl.2018.05.062 . PMID 30025900. S2CID 51702195. في عام 2017، أبلغ راج وآخرون عن مركب جزيئي صغير 12، والذي كان أكثر الجزيئات الصغيرة توصيفًا لتثبيط تفاعل مُنشِّط مستقبلات الإستروجين ألفا.< sup > 50 </sup> المركب 12 هو ثلاثي بنزاميد يمكنه تثبيط تكاثر العديد من خلايا سرطان الثدي المختلفة الموجبة لمستقبلات الإستروجين ألفا. ومن الجدير بالذكر أنه قد يُبطئ نمو ورم سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات هرمون الإستروجين ألفا (ERα) المزروع في الجسم الحي. صُمم المركب 12 ليرتبط بموقع ارتباط المُنشط المُساعد لمستقبلات هرمون الإستروجين ألفا، ولكن آلية عمله وموقع ارتباطه الدقيق لم يُحددا بشكل كامل بعد.  
  4. ↑ سبيلتز، تي إي، دانز، جيه إم، ستيندر، جيه دي، فراسور، جيه، مور، تي دبليو (مارس 2018). " مثبط ببتيدي مثبت قابل للنفاذ الخلوي لتفاعل مستقبل الإستروجين/المنشط المساعد" . مجلة ACS للكيمياء الحيوية . 13 (3): 676-684 . doi : 10.1021/acschembio.7b01016 . PMC 6057476. PMID 29309722 . إن أكثر الجزيئات التي تم توصيفها بدقة لتثبيط تفاعل مستقبلات الإستروجين/المنظم المساعد تأتي من راج وآخرون، الذين وصفوا مؤخرًا جزيء ERX-11، وهو جزيء صغير نشط في العديد من النماذج المختلفة لسرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الإستروجين، بما في ذلك نموذج زرع الورم في الفئران.<sup>18</sup> إن ERX-11 عبارة عن أوليغوأميد تم تصميمه للارتباط بمستقبلات الإستروجين في منطقة ارتباط المنظم المساعد، ولكن حتى بعد إجراء تجارب وتصميم دقيقين، فإن موقع الارتباط الدقيق وآلية عمل ERX-11 غير مفهومة تمامًا، مما يدل على صعوبة تصميم مثبطات لهذا التفاعل بين البروتينات.