مستقبل نووي

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 7 صور
الموسوعة الحرة

البنية البلورية لثنائي غير متجانس من مستقبلات PPAR-γ النووية (باللون الأخضر) و RXR-α (باللون السماوي) المرتبطة بجزيء DNA مزدوج السلسلة (باللون الأرجواني) وجزيئين من المنشط المساعد NCOA2 (باللون الأحمر). تم تمثيل مضاد PPAR-γ، GW9662، ومنشط RXR-α، حمض الريتينويك، كنموذجين لملء الفراغ (الكربون = أبيض، الأكسجين = أحمر، النيتروجين = أزرق، الكلور = أخضر). [ 1 ]

في مجال البيولوجيا الجزيئية ، تُعدّ المستقبلات النووية فئة من البروتينات المسؤولة عن استشعار الستيرويدات ، وهرمونات الغدة الدرقية ، والفيتامينات ، وبعض الجزيئات الأخرى. تعمل هذه المستقبلات داخل الخلايا مع بروتينات أخرى لتنظيم التعبير عن جينات محددة ، وبالتالي التحكم في نمو الكائن الحي ، واستتبابه ، وعمليات الأيض فيه .

ترتبط المستقبلات النووية مباشرةً بالحمض النووي (DNA) لتنظيم التعبير الجيني للجينات المجاورة؛ ولذلك تُصنف هذه المستقبلات ضمن عوامل النسخ . [ 2 ] [ 3 ] غالبًا ما يحدث تنظيم التعبير الجيني بواسطة المستقبلات النووية في وجود ربيطة (ليجاند ) - وهي جزيء يؤثر على سلوك المستقبل. يؤدي ارتباط الليجاند بالمستقبل النووي إلى تغيير في بنيته، مما يُنشط المستقبل. والنتيجة هي زيادة أو نقصان في التعبير الجيني.

تتميز المستقبلات النووية بخاصية فريدة تميزها عن غيرها من أنواع المستقبلات، وهي تحكمها المباشر في الحمض النووي الجينومي . وتلعب هذه المستقبلات أدوارًا محورية في كلٍ من التطور الجنيني والحفاظ على التوازن الداخلي في البالغين. وكما سيتم توضيحه لاحقًا، تُصنف المستقبلات النووية وفقًا لآلية عملها [ 4 ] [ 5 ] أو وفقًا لتشابهها [ 6 ] [ 7 ] .

توزيع الأنواع

تُعدّ المستقبلات النووية خاصة بالحيوانات متعددة الخلايا ، ولا توجد في الطلائعيات أو الطحالب أو الفطريات أو النباتات. [ 8 ] ومن بين السلالات الحيوانية المبكرة التفرع ذات الجينومات المتسلسلة، تم الإبلاغ عن وجود مستقبلين نوويين في الإسفنجة Amphimedon queenslandica ، ومستقبلين نوويين في قنديل المشط Mnemiopsis leidyi [ 9 ]، وأربعة مستقبلات نووية في البلاكوزوان Trichoplax adhaerens ، و17 مستقبلًا نوويًا في اللاسعات Nematostella vectensis . [ 10 ] ويوجد 270 مستقبلًا نوويًا في الدودة الأسطوانية Caenorhabditis elegans وحدها، [ 11 ] و21 مستقبلًا نوويًا في ذبابة الفاكهة والحشرات الأخرى، [ 12 ] و73 مستقبلًا نوويًا في سمكة الزيبرا . [ 13 ] أما البشر والفئران والجرذان، فيمتلك كل منها 48 و49 و47 مستقبلًا نوويًا على التوالي. [ 14 ]

الروابط

هياكل بعض الروابط النووية الداخلية المختارة واسم المستقبل الذي يرتبط به كل منها.

تشمل الروابط التي ترتبط بالمستقبلات النووية وتنشطها مواد محبة للدهون مثل الهرمونات الداخلية ، وفيتامينات أ و د ، والهرمونات الغريبة . ولأن التعبير عن عدد كبير من الجينات يُنظَّم بواسطة المستقبلات النووية، فإن الروابط التي تنشط هذه المستقبلات قد يكون لها تأثيرات بالغة على الكائن الحي. ويرتبط العديد من هذه الجينات المنظمة بأمراض مختلفة، مما يفسر سبب استهداف حوالي 13% من الأدوية المعتمدة من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) للمستقبلات النووية. [ 15 ]

يوجد عدد من المستقبلات النووية، التي تُعرف بالمستقبلات اليتيمة ، [ 16 ] ليس لها روابط داخلية معروفة (أو على الأقل متفق عليها عمومًا). ترتبط بعض هذه المستقبلات، مثل FXR و LXR و PPAR ، بعدد من الوسائط الأيضية، مثل الأحماض الدهنية والأحماض الصفراوية و/أو الستيرولات، بتقارب منخفض نسبيًا. ولذلك، قد تعمل هذه المستقبلات كمستشعرات أيضية. بينما يبدو أن مستقبلات نووية أخرى، مثل CAR و PXR ، تعمل كمستشعرات للمواد الغريبة، حيث تحفز التعبير عن إنزيمات السيتوكروم P450 التي تستقلب هذه المواد الغريبة. [ 17 ]

بناء

معظم المستقبلات النووية لها كتل جزيئية تتراوح بين 50000 و 100000 دالتون .

تتميز المستقبلات النووية ببنية معيارية وتحتوي على المجالات التالية : [ 18 ] [ 19 ]

  • (AB) النطاق التنظيمي الطرفي N : يحتوي على وظيفة التنشيط 1 ( AF-1 ) التي يعمل بشكل مستقل عن وجود الرابط. [ 20 ] يكون التنشيط النسخي لـ AF-1 ضعيفًا جدًا في العادة، ولكنه يتآزر مع AF-2 في النطاق E (انظر أدناه) لإنتاج تنظيم تصاعدي أقوى للتعبير الجيني. يختلف تسلسل نطاق AB اختلافًا كبيرًا بين مختلف المستقبلات النووية.
  • (ج) نطاق ربط الحمض النووي ( DBD ): نطاق محفوظ للغاية يحتوي على إصبعين من الزنك يرتبط بتسلسلات محددة من الحمض النووي تسمى عناصر الاستجابة الهرمونية (HRE). وقد تم مؤخرًا تحديد نمط جديد لإصبع الزنك (CHC2) في مستقبلات الهرمونات النووية للديدان المسطحة الطفيلية. [ 21 ]
  • (د) منطقة المفصل: يُعتقد أنها نطاق مرن يربط بين نطاق ربط الحمض النووي (DBD) ونطاق ربط الليجاند (LBD). تؤثر على النقل داخل الخلايا والتوزيع داخل الخلايا الفرعية مع تسلسل الببتيد المستهدف .
  • (هـ) نطاق ارتباط الليجاند ( LBD ): يتميز هذا النطاق بحفظ معتدل في التسلسل وحفظ عالٍ في البنية بين مختلف المستقبلات النووية. تُعرف بنية نطاق ارتباط الليجاند بطي حلزوني ألفا ساندوتش ، حيث تتوضع ثلاثة حلزونات ألفا متوازية عكسيًا (حشوة الساندوتش) بين حلزونين ألفا من جانب وثلاثة من الجانب الآخر (الخبز). يقع تجويف ارتباط الليجاند داخل نطاق ارتباط الليجاند، أسفل حلزونات ألفا الثلاثة المتوازية عكسيًا مباشرةً. يساهم نطاق ارتباط الليجاند، إلى جانب نطاق ارتباط الحمض النووي (DBD)، في سطح التفاعل لتكوين ثنائي المستقبل، كما يرتبط ببروتينات التنشيط والتثبيط المساعدة . يحتوي نطاق ارتباط الليجاند أيضًا على وظيفة التنشيط 2 ( AF-2 )، التي يعتمد عملها على وجود الليجاند المرتبط، ويتم التحكم فيها بواسطة شكل الحلزون 12 (H12). [ 20 ]
  • (F) نطاق الطرف الكربوكسيلي : متغير للغاية في التسلسل بين مختلف المستقبلات النووية.

تتميز نطاقات ربط الحمض النووي (C) وربط الليجاند (E) ببنية مطوية جيدًا ومستقرة بنيويًا بشكل مستقل، بينما قد تكون نطاقات الطرف الأميني (A/B) ومنطقة المفصل (D) ونطاق الطرف الكربوكسيلي الاختياري (F) مرنة وغير منتظمة بنيويًا. [ 22 ] تختلف التوجهات النسبية للنطاقات اختلافًا كبيرًا عند مقارنة ثلاث بنى بلورية معروفة متعددة النطاقات، اثنتان منها ترتبطان بـ DR1 (تفصل بين نطاقات ربط الحمض النووي زوج قاعدي واحد)، [ 1 ] [ 23 ] وواحدة ترتبط بـ DR4 (بأربعة أزواج قاعدية). [ 24 ]

التنظيم البنيوي للمستقبلات النووية: أعلى - رسم تخطيطي لتسلسل الأحماض الأمينية أحادي البعد لمستقبل نووي. أسفل - البنى ثلاثية الأبعاد لمنطقتي DBD (المرتبط بالحمض النووي) وLBD (المرتبط بالهرمون) للمستقبل النووي. البنى المعروضة هي لمستقبل الإستروجين . لم تُحدد البنى التجريبية للنطاق الطرفي الأميني (A/B)، ومنطقة المفصل (D)، والنطاق الطرفي الكربوكسيلي (F)، ولذلك فهي ممثلة بخطوط متقطعة حمراء، وبنفسجية، وبرتقالية، على التوالي.

آلية العمل

آلية عمل مستقبلات الفئة الأولى النووية . يوجد مستقبل الفئة الأولى النووي (NR) في السيتوسول في غياب الربيطة . يؤدي ارتباط الهرمون بهذا المستقبل إلى تفكك بروتينات الصدمة الحرارية ( HSP )، وتكوين ثنائيات، وانتقاله إلى النواة، حيث يرتبط بتسلسل محدد من الحمض النووي يُعرف بعنصر الاستجابة الهرمونية ( HRE ). يقوم معقد الحمض النووي للمستقبل النووي بدوره بتجنيد بروتينات أخرى مسؤولة عن نسخ الحمض النووي اللاحق إلى الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) ، والذي يُترجم في النهاية إلى بروتين، مما يؤدي إلى تغيير في وظيفة الخلية.
آلية عمل مستقبلات الفئة الثانية النووية . يقع مستقبل الفئة الثانية النووي (NR)، بغض النظر عن حالة ارتباطه بالليجاند، في النواة مرتبطًا بالحمض النووي DNA. ولغرض التوضيح، فإن المستقبل النووي الموضح هنا هو مستقبل هرمون الغدة الدرقية ( TR ) المرتبط بمستقبل الريتينويد X ( RXR ) بشكل غير متجانس . في غياب الليجاند، يرتبط مستقبل هرمون الغدة الدرقية (TR) ببروتين كابح . يؤدي ارتباط الليجاند بمستقبل هرمون الغدة الدرقية (TR) إلى انفصال البروتين الكابح واستقطاب البروتين المنشط، الذي بدوره يستقطب بروتينات إضافية مثل بوليميراز الحمض النووي الريبي (RNA) المسؤولة عن نسخ الحمض النووي DNA إلى الحمض النووي الريبي RNA، ثم إلى البروتين في النهاية.

Nuclear receptors are multifunctional proteins that transduce signals of their cognate ligands. In some sources, nuclear receptors (NRs) are classified into two broad classes (type I and type II) according to their mechanism of action and subcellular distribution in the absence of ligand,[27] while in other sources type II nuclear receptors are further broken down into type II, III, and IV based on whether they form heterodimers, homodimers, or monomers (resp.). However, certain nuclear receptor proteins like VDR are able to bind to DNA using multiple distinct mechanisms, and so may belong to different classes depending on their dimer partner (or lack there of).[28]

Small lipophilic substances such as natural hormones diffuse through the cell membrane and bind to nuclear receptors located in the cytosol (type I NR) or nucleus (type II, III, or IV NR) of the cell. Binding causes a conformational change in the receptor which, depending on the class of receptor, triggers a cascade of downstream events that direct the NRs to DNA transcription regulation sites which result in up or down-regulation of gene expression. They generally function as homo/heterodimers.[29][4]

Type I

Ligand binding to type I nuclear receptors in the cytosol results in the dissociation of heat shock proteins, homo-dimerization, translocation (i.e., active transport) from the cytoplasm into the cell nucleus, and binding to specific sequences of DNA known as hormone response elements (HREs). Type I nuclear receptors bind to HREs consisting of two half-sites separated by a variable length of DNA, and the second half-site has a sequence inverted from the first (inverted repeat). Type I nuclear receptors include members of subfamily 3, such as the androgen receptor, estrogen receptors, glucocorticoid receptor, and progesterone receptor.[30]

The nuclear receptor/DNA complex then recruits other proteins that transcribe DNA downstream from the HRE into messenger RNA and eventually protein, which causes a change in cell function.

Type II

على عكس مستقبلات النوع الأول، تبقى مستقبلات النوع الثاني في النواة بغض النظر عن حالة ارتباط الليجاند، كما ترتبط أيضًا بالحمض النووي DNA على شكل ثنائيات غير متجانسة (عادةً مع RXR ). [ 29 ] في غياب الليجاند، غالبًا ما تكون مستقبلات النوع الثاني النووية مُرتبطة ببروتينات كابحة . يؤدي ارتباط الليجاند بالمستقبل النووي إلى انفصال البروتينات الكابتة واستقطاب البروتينات المنشطة . بعد ذلك، يتم استقطاب بروتينات إضافية، بما في ذلك بوليميراز الحمض النووي الريبي ، إلى مُركب المستقبل النووي/الحمض النووي DNA الذي ينسخ الحمض النووي DNA إلى الحمض النووي الريبي الرسول (mRNA).

تشمل مستقبلات النوع الثاني النووية بشكل رئيسي العائلة الفرعية 1، على سبيل المثال مستقبل حمض الريتينويك ومستقبل هرمون الغدة الدرقية . [ 31 ]

النوع الثالث

تتشابه المستقبلات النووية من النوع الثالث مع المستقبلات الكلاسيكية من النوع الثاني في وجودها داخل النواة وارتباطها بتكرارات مباشرة. مع ذلك، وعلى عكس مستقبلات النوع الثاني (ومثل مستقبلات النوع الأول النووية)، فإنها ترتبط بنسخة أخرى من نفس المستقبل على شكل ثنائي متجانس بدلاً من ثنائي غير متجانس. ومن الأمثلة البارزة على ذلك مستقبل فيتامين د ، الذي يمكن أن يعمل إما كثنائي متجانس (النوع الثالث) أو كثنائي غير متجانس مرتبط بمستقبل RXR (النوع الثاني). [ 28 ]

النوع الرابع

تتشابه المستقبلات النووية من النوع الرابع مع النوع الثاني، باستثناء أنها ترتبط كجزيئات أحادية بمواقع HREs الممتدة. ومن الأمثلة البارزة على ذلك SF-1 (NR5A1) و LRH-1 (NR5A2). [ 28 ]

التضاعف

تستطيع مستقبلات النواة البشرية تكوين ثنائيات مع العديد من مستقبلات النواة الأخرى (التكوين الثنائي المتجانس)، كما أظهرت تجارب التفاعل بين البروتينات واسعة النطاق وجهود استخراج البيانات من الأدبيات العلمية التي ركزت على تفاعلات محددة. [ 32 ] [ 33 ] [ 29 ] ومع ذلك، توجد خصوصية، حيث يمتلك أفراد نفس العائلة الفرعية شركاء تكوين ثنائيات متشابهين للغاية من مستقبلات النواة، وتتميز شبكة التكوين الثنائي الأساسية بخصائص طوبولوجية معينة، مثل وجود محاور ذات ترابط عالٍ (RXR وSHP). [ 29 ]

البروتينات التنظيمية المشتركة

تستقطب المستقبلات النووية المرتبطة بعناصر الاستجابة الهرمونية عددًا كبيرًا من البروتينات الأخرى (المعروفة باسم منظمات النسخ المساعدة ) التي تُسهّل أو تُثبّط نسخ الجين المستهدف المرتبط بها إلى الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA). [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] وتتنوع وظائف هذه المنظمات المساعدة، وتشمل إعادة تشكيل الكروماتين (جعل الجين المستهدف أكثر أو أقل عرضةً للنسخ) أو وظيفة الربط لتثبيت ارتباط بروتينات تنظيمية مساعدة أخرى. وقد ترتبط المستقبلات النووية بشكلٍ خاص بعدد من البروتينات التنظيمية المساعدة، وبالتالي تؤثر على آليات نقل الإشارة الخلوية بشكلٍ مباشر وغير مباشر. [ 37 ]

المنشطات المشتركة

يؤدي ارتباط الليجاندات المنشطة (انظر القسم أدناه) بالمستقبلات النووية إلى تكوين بنية للمستقبل تسمح له بالارتباط بشكل تفضيلي ببروتينات التنشيط المساعد . غالبًا ما تمتلك هذه البروتينات نشاطًا ذاتيًا لإنزيم أسيتيل ترانسفيراز الهيستون (HAT)، مما يُضعف ارتباط الهيستونات بالحمض النووي، وبالتالي يُعزز نسخ الجينات.

الكابتات الأساسية

على النقيض من ذلك، يؤدي ارتباط الليجاندات المضادة بالمستقبلات النووية إلى تحفيز بنية في المستقبل تسمح له بالارتباط بشكل تفضيلي ببروتينات الكابتة . هذه البروتينات بدورها تستقطب إنزيمات نزع أستيل الهيستون (HDACs)، مما يعزز ارتباط الهيستونات بالحمض النووي، وبالتالي يثبط نسخ الجينات.

التنافس مقابل العداء

الأساس البنيوي لآلية عمل منبهات ومثبطات المستقبلات النووية. [ 38 ] تُظهر البنى الموضحة هنا نطاق ارتباط الليجاند (LBD) لمستقبل الإستروجين (مخطط كرتوني أخضر) المرتبط إما بالمنبه ثنائي إيثيل ستيلبيسترول (أعلى، PDB : 3ERD ) أو المثبط 4-هيدروكسي تاموكسيفين (أسفل، 3ERT ) . تُصوَّر الليجاندات على شكل كرات تملأ الفراغ (أبيض = كربون، أحمر = أكسجين). عندما يرتبط منبه بمستقبل نووي، يتموضع الحلزون ألفا الطرفي الكربوكسيلي لنطاق ارتباط الليجاند (H12؛ أزرق فاتح) بحيث يمكن لبروتين مساعد التنشيط (أحمر) الارتباط بسطح نطاق ارتباط الليجاند. يُظهر الشكل الموضح هنا جزءًا صغيرًا فقط من بروتين مساعد التنشيط، وهو ما يُسمى بصندوق NR الذي يحتوي على نمط تسلسل الأحماض الأمينية LXXLL. [ 39 ] تشغل المثبطات نفس تجويف ارتباط الليجاند في المستقبل النووي. مع ذلك، تحتوي الروابط المضادة أيضًا على امتداد سلسلة جانبية يزيح H12 فراغيًا ليحتل نفس الموضع تقريبًا في الفراغ الذي ترتبط به المنشطات المساعدة. وبالتالي، يتم منع ارتباط المنشطات المساعدة بـ LBD.

اعتمادًا على المستقبل المعني، والتركيب الكيميائي للرابط، والنسيج المتأثر، قد تُظهر روابط المستقبلات النووية تأثيرات متنوعة بشكل كبير تتراوح في طيف من التنشيط إلى التثبيط إلى التنشيط العكسي. [ 40 ]

المحفزات

تتمثل وظيفة الروابط الداخلية (مثل هرموني الإستراديول والتستوستيرون ) عند ارتباطها بمستقبلاتها النووية في زيادة التعبير الجيني. ويُشار إلى هذا التحفيز للتعبير الجيني بواسطة الرابط باسم الاستجابة المُنشِّطة . ويمكن محاكاة التأثيرات المُنشِّطة للهرمونات الداخلية بواسطة بعض الروابط الاصطناعية، على سبيل المثال، دواء ديكساميثازون المضاد للالتهابات لمستقبلات الجلوكوكورتيكويد . تعمل الروابط المُنشِّطة عن طريق تحفيز بنية مستقبلية تُسهِّل ارتباط المُنشِّط المُساعد (انظر النصف العلوي من الشكل إلى اليمين).

الخصوم

لا تُظهر بعض الروابط الاصطناعية الأخرى للمستقبلات النووية أي تأثير واضح على نسخ الجينات في غياب الرابط الداخلي. مع ذلك، فإنها تحجب تأثير المُنشِّط من خلال الارتباط التنافسي بنفس موقع الارتباط في المستقبل النووي. تُعرف هذه الروابط باسم مضادات المستقبلات النووية. ومن أمثلة هذه الأدوية المضادة للمستقبلات النووية دواء ميفيبريستون، الذي يرتبط بمستقبلات الجلوكوكورتيكويد والبروجسترون ، وبالتالي يحجب نشاط هرموني الكورتيزول والبروجسترون الداخليين على التوالي. تعمل الروابط المضادة عن طريق تحفيز بنية في المستقبل تمنع ارتباط المُنشِّط المُشارك، وتُعزز ارتباط المُثبِّط المُشارك (انظر النصف السفلي من الشكل إلى اليمين).

مضادات الناهض العكسي

أخيرًا، تُحفز بعض المستقبلات النووية مستوىً منخفضًا من نسخ الجينات في غياب المُنشطات (يُشار إليه أيضًا بالنشاط القاعدي أو التكويني). تُعرف الروابط الاصطناعية التي تُقلل من هذا المستوى القاعدي من النشاط في المستقبلات النووية باسم المُنشطات العكسية . [ 41 ]

مُعدِّلات المستقبلات الانتقائية

تُظهر العديد من الأدوية التي تعمل عبر المستقبلات النووية استجابةً مُنشِّطة في بعض الأنسجة واستجابةً مُثبِّطة في أنسجة أخرى. قد يكون لهذا السلوك فوائد جمة، إذ يسمح بالحفاظ على التأثيرات العلاجية المرغوبة للدواء مع تقليل الآثار الجانبية غير المرغوبة. تُعرف الأدوية ذات هذا النمط المختلط من التأثير المُنشِّط/المُثبِّط باسم مُعدِّلات المستقبلات الانتقائية (SRMs). ومن أمثلتها مُعدِّلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية ( SARMs )، ومُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية ( SERMs )، ومُعدِّلات مستقبلات البروجسترون الانتقائية ( SPRMs ). قد تختلف آلية عمل مُعدِّلات المستقبلات الانتقائية (SRMs) تبعًا للتركيب الكيميائي للرابط والمستقبل المعني، ولكن يُعتقد أن العديد منها يعمل عن طريق تعزيز بنية المستقبل التي تُحقق توازنًا دقيقًا بين التأثير المُنشِّط والتأثير المُثبِّط. في الأنسجة التي يكون فيها تركيز البروتينات المُنشِّطة المُشاركة أعلى من تركيز البروتينات الكابتة المُشاركة ، يختل التوازن لصالح التأثير المُنشِّط. وعلى النقيض من ذلك، في الأنسجة التي تسود فيها الكابتات المساعدة ، يتصرف الربيطة كمضاد. [ 42 ]

آليات بديلة

شجرة تطورية لمستقبلات النواة البشرية

القمع العابر

تتمثل الآلية الأكثر شيوعًا لعمل المستقبلات النووية في الارتباط المباشر للمستقبل النووي بعنصر استجابة هرمونية في الحمض النووي. تُعرف هذه الآلية بالتنشيط العابر . مع ذلك، لا تقتصر قدرة بعض المستقبلات النووية على الارتباط المباشر بالحمض النووي فحسب، بل تمتد لتشمل الارتباط بعوامل نسخ أخرى. غالبًا ما يؤدي هذا الارتباط إلى تعطيل عامل النسخ الثاني في عملية تُعرف بالكبت العابر . [ 43 ] ومن الأمثلة على المستقبلات النووية القادرة على الكبت العابر مستقبلات الغلوكوكورتيكويد (GR). علاوة على ذلك، فإن بعض روابط مستقبلات الغلوكوكورتيكويد، المعروفة باسم ناهضات مستقبلات الغلوكوكورتيكويد الانتقائية ( SEGRAs )، قادرة على تنشيط مستقبلات الغلوكوكورتيكويد بطريقة تجعل الكبت العابر أقوى من التنشيط. تزيد هذه الانتقائية من الفصل بين التأثيرات المضادة للالتهاب المرغوبة والآثار الجانبية الأيضية غير المرغوبة لهذه الغلوكوكورتيكويدات الانتقائية .

غير الجينومي

تستغرق التأثيرات المباشرة التقليدية للمستقبلات النووية على تنظيم الجينات عادةً ساعات قبل ظهور أي تأثير وظيفي في الخلايا، وذلك بسبب كثرة الخطوات الوسيطة بين تنشيط المستقبلات النووية والتغيرات في مستويات التعبير البروتيني. مع ذلك، لوحظ أن العديد من تأثيرات استخدام الهرمونات النووية، مثل التغيرات في نشاط قنوات الأيونات، تحدث في غضون دقائق، وهو ما يتعارض مع الآلية التقليدية لعمل المستقبلات النووية. في حين لم يُحدد الهدف الجزيئي لهذه التأثيرات غير الجينية للمستقبلات النووية بشكل قاطع، فقد افترض الباحثون وجود أنواع مختلفة من المستقبلات النووية مرتبطة بالغشاء الخلوي بدلاً من وجودها في السيتوبلازم أو النواة. علاوة على ذلك، تعمل هذه المستقبلات المرتبطة بالغشاء الخلوي من خلال آليات بديلة لنقل الإشارة لا تتضمن تنظيم الجينات. [ 44 ] [ 45 ]

على الرغم من افتراض وجود العديد من المستقبلات المرتبطة بالغشاء للهرمونات النووية، فقد تبين أن العديد من التأثيرات السريعة تتطلب مستقبلات نووية تقليدية. [ 46 ] [ 47 ] ومع ذلك، فقد تعذر اختبار الأهمية النسبية للآليات الجينومية وغير الجينومية في الجسم الحي بسبب غياب آليات جزيئية محددة للتأثيرات غير الجينومية التي يمكن حجبها عن طريق طفرة في المستقبل دون تعطيل تأثيراته المباشرة على التعبير الجيني.

تتضمن الآلية الجزيئية للإشارات غير الجينومية عبر مستقبل هرمون الغدة الدرقية النووي TRβ إنزيم فوسفاتيديل إينوزيتول 3-كيناز ( PI3K ). [ 48 ] يمكن تثبيط هذه الإشارات باستبدال حمض أميني واحد من التيروسين إلى فينيل ألانين في TRβ دون التأثير على تنظيم الجينات المباشر. [ 49 ] عند إنتاج فئران تحمل هذا الاستبدال الأحادي المحافظ للحمض الأميني في TRβ، [ 49 ] تأثر نضج المشابك العصبية ومرونتها في الحصين بشكل يكاد يكون بنفس فعالية التثبيط الكامل لتخليق هرمون الغدة الدرقية. [ 50 ] يبدو أن هذه الآلية محفوظة في جميع الثدييات، ولكنها غير موجودة في TRα أو أي مستقبلات نووية أخرى. بالتالي، يوفر ارتباط TRβ بـ PI3K، المعتمد على فسفوتيروسين، آلية محتملة لدمج تنظيم النمو والتمثيل الغذائي بواسطة هرمون الغدة الدرقية ومستقبلات التيروسين كيناز. إضافةً إلى ذلك، يمكن لإشارات هرمون الغدة الدرقية عبر PI3K أن تُغير التعبير الجيني. [ 51 ]

أفراد العائلة

فيما يلي قائمة بـ 48 مستقبلًا نوويًا بشريًا معروفًا (ونظائرها في الأنواع الأخرى) [ 14 ] [ 52 ] [ 53 ] مصنفة وفقًا لتشابه التسلسل . [ 6 ] [ 7 ] تتضمن القائمة أيضًا أفرادًا مختارين من العائلة يفتقرون إلى نظائر بشرية (رمز NRNC مُظلل باللون الأصفر).

عائلة فرعيةمجموعةعضو
رمز NRNC [ 6 ]اختصاراسمجينالليجاند (الليجاندات)
1مستقبلات شبيهة بهرمون الغدة الدرقيةأمستقبل هرمون الغدة الدرقيةNR1A1TRαمستقبل هرمون الغدة الدرقية ألفاثراهرمون الغدة الدرقية
NR1A2TRβمستقبل هرمون الغدة الدرقية-βمجلس أبحاث الصحة والتكنولوجيا
بمستقبل حمض الريتينويكNR1B1RARαمستقبل حمض الريتينويك-ألفارارافيتامين أ والمركبات ذات الصلة
NR1B2RARβمستقبل حمض الريتينويك-βRARB
NR1B3RARγمستقبل حمض الريتينويك-γرارج
جمستقبلات منشطات البيروكسيسومNR1C1PPARαمستقبلات ألفا المنشطة لمكاثرات البيروكسيسومباراالأحماض الدهنية ، البروستاجلاندينات
NR1C2PPAR-β/δمستقبلات بيتا/دلتا المنشطة لمكاثرات البيروكسيسومPPARD
NR1C3PPARγمستقبلات جاما المنشطة لمكاثرات البيروكسيسومPPARG
دالقس إرباNR1D1Rev-ErbAαRev-ErbAαNR1D1الهيم
NR1D2Rev-ErbAβRev-ErbAαNR1D2
هـE78C-like (مفصليات الأرجل، الديدان المثقوبة، الرخويات، الديدان الأسطوانية) [ 52 ] [ 54 ]NR1E1Eip78Cالبروتين 78C المحفز بواسطة الإيكديسونEip78C
Fمستقبل اليتيم المرتبط بـ RARNR1F1رورامستقبل اليتيم المرتبط بـ RAR-αروراالكوليسترول ، حمض الريتينويك
NR1F2RORβمستقبل اليتيم المرتبط بـ RAR-βرورب
NR1F3RORγمستقبل اليتيم المرتبط بـ RAR-γRORC
جيCNR14-like (الديدان الخيطية) [ 52 ]NR1G1الجنس-1مستقبل هرمون الستيرويد cnr14 [ 55 ]الجنس-1
حمستقبلات شبيهة بمستقبلات الكبد XNR1H1EcRمستقبل الإكديسون، EcR (مفصليات الأرجل)EcRالإكديستيرويدات
NR1H2LXRβمستقبل الكبد X-βNR1H2أوكسيستيرولات
NR1H3LXRαمستقبل الكبد X-αNR1H3
NR1H4FXRمستقبل فارنيسويد إكسNR1H4
NR1H5 [ 56 ]FXR-βمستقبل فارنيسويد إكس-بيتا (جين كاذب في الإنسان)NR1H5P
أنامستقبلات شبيهة بفيتامين دNR1I1VDRمستقبلات فيتامين دVDRفيتامين د
NR1I2PXRمستقبل البريغنان إكسNR1I2المواد الغريبة
NR1I3سيارةمستقبل الأندروستان التكوينيNR1I3أندروستان
جHr96-like [ 52 ]NR1J1Hr96/ Daf-12مستقبل الهرمون النووي HR96الساعة 96الكوليسترول / حمض دافاكرونيك [ 57 ]
NR1J2
NR1J3
كHr1-like [ 52 ]NR1K1الساعة 1مستقبل الهرمون النووي HR1
2مستقبلات شبيهة بمستقبلات الريتينويد Xأالعامل النووي للخلايا الكبدية-4NR2A1HNF4αعامل نووي للخلايا الكبدية-4-ألفاHNF4Aالأحماض الدهنية
NR2A2HNF4γعامل نووي للخلايا الكبدية-4-γHNF4G
بمستقبلات الريتينويد XNR2B1RXRαمستقبلات الريتينويد X-αRXRAالريتينويدات
NR2B2RXRβمستقبلات الريتينويد X-βRXRB
NR2B3RXRγمستقبلات الريتينويد X-γRXRG
NR2B4خاصية فريدةبروتين ألتراسبيركل (مفصليات الأرجل)ميزة فريدةالفوسفوليبيدات [ 58 ]
جمستقبلات الخصيةNR2C1TR2مستقبل الخصية 2NR2C1
NR2C2TR4مستقبل الخصية 4NR2C2
هـTLX/PNRNR2E1تي إل إكسنظير جين ذيل ذبابة الفاكهةNR2E1
NR2E3سجل بيانات المستأجرمستقبل نووي خاص بالخلايا المستقبلة للضوءNR2E3
Fانقلاب / أذنNR2F1COUP-TFIعامل النسخ الأول للمحفز العلوي لبروتين بيض الدجاجNR2F1
NR2F2انقلاب 2عامل النسخ II للمحفز العلوي لبروتين بيض الدجاجNR2F2حمض الريتينويك (ضعيف) [ 59 ]
NR2F6EAR-2متعلقة بـ V-erbANR2F6
3مستقبلات شبيهة بالإستروجينأمستقبلات الإستروجينNR3A1ERαمستقبلات الإستروجين ألفاESR1الإستروجينات
NR3A2مستقبلات الإستروجين بيتامستقبلات الإستروجين بيتاESR2
بمستقبلات مرتبطة بالإستروجينNR3B1خطأمستقبلات الإستروجين المرتبطة-ألفاESRRA
NR3B2ERRβمستقبلات الإستروجين المرتبطة-βمجلس تسجيل برامج الترفيه
NR3B3خطأمستقبلات الإستروجين المرتبطة-γESRRG
جمستقبلات الكيتوستيرويد 3NR3C1GRمستقبلات الجلوكوكورتيكويدNR3C1الكورتيزول
NR3C2السيدمستقبلات القشرانيات المعدنيةNR3C2الألدوستيرون
NR3C3العلاقات العامةمستقبلات البروجسترونPGRالبروجسترون
NR3C4الواقع المعززمستقبلات الأندروجينالواقع المعززالتستوستيرون
دمستقبلات شبيهة بالإستروجين (في اللوفوتروكوزوا ) [ 60 ]NR3D
هـشبيه بمستقبلات هرمون الاستروجين (في اللاسعات ) [ 61 ]NR3E
Fمستقبلات شبيهة بالإستروجين (في البلاكووزوا ) [ 61 ]NR3F
4عامل نمو الأعصاب IB-likeأNGFIB/NURR1/NOR1NR4A1NGFIBعامل نمو الأعصاب IBNR4A1
NR4A2NURR1مستقبل نووي مرتبط 1NR4A2
NR4A3NOR1مستقبل اليتيم المشتق من الخلايا العصبية 1NR4A3
5عامل شبيه بالعامل المولد للستيرويدأSF1/LRH1NR5A1SF1العامل المولد للستيرويد 1NR5A1فوسفاتيديل إينوزيتول
NR5A2LRH-1مستقبل الكبد المتماثل-1NR5A2فوسفاتيديل إينوزيتول
بيشبه Hr39NR5B1 [ 52 ]HR39/ FTZ-F1مستقبل الهرمون النووي فوشي تارازو العامل الأول بيتاالساعة 39
6عامل نووي شبيه بالخلايا الجرثوميةأGCNFNR6A1GCNFالعامل النووي للخلايا الجرثوميةNR6A1
7مستقبلات نووية ذات نطاقين لربط الحمض النووي [ 62 ] [ 52 ] [ 63 ]أ2DBD-NRαNR7A12DBD-NRA2
ب2DBD-NRβNR7B12DBD-NRA3
ج2DBD-NRγNR7C12DBD-NRA1مفصليات الأرجل "α/β"
8NR8 [ 64 ] ( eumetazoa )أNR8ANR8A1CgNR8A1المستقبل النووي 8AKG49571
0متفرقات (تفتقر إما إلى LBD أو DBD)أknr/knrl/egon [ 52 ] (مفصليات الأرجل)NR0A1KNIبروتين الفجوة الزيجوتية knirpsكنل
بDAX/SHPNR0B1DAX1انعكاس الجنس الحساس للجرعة، المنطقة الحرجة لنقص تنسج الغدة الكظرية، على الكروموسوم X، الجين 1NR0B1
NR0B2SHPشريك متغاير صغيرNR0B2

من بين عائلتي 0، تمتلك 0A نطاق ربط الحمض النووي (DBD) مشابهًا لنطاق ربط الحمض النووي للعائلة 1، بينما تمتلك 0B نطاق ربط الليجاند (LBD) فريدًا. من المحتمل أن يكون نطاق ربط الحمض النووي الثاني للعائلة 7 مرتبطًا بنطاق ربط الحمض النووي للعائلة 1. تمتلك ثلاثة بروتينات نووية (NRs) من عائلة Biomphalaria glabrata، يُحتمل انتماؤها للعائلة 1 ، نطاق ربط الحمض النووي بالإضافة إلى نطاق ربط الليجاند المشابه لنطاق ربط الليجاند للعائلة 0B. [ 52 ] يُعدّ تصنيف جين nhr-1 ( Q21878 ) في C. elegans محل خلاف: فبينما تُصنّفه معظم المصادر ضمن NR1K1، [ 52 ] يعتبره التصنيف اليدوي في WormBase عضوًا في NR2A. [ 65 ] كانت هناك سابقًا مجموعة 2D التي كان عضوها الوحيد هو Drosophila HR78/NR1D1 ( Q24142 ) ونظائره، ولكن تم دمجها لاحقًا في المجموعة 2C نظرًا للتشابه الكبير، لتشكيل "المجموعة 2C/D". [ 52 ] تدعم الدراسات التي أجريت على الفئران وذباب الفاكهة باستخدام تقنية تعطيل الجينات هذه المجموعة المدمجة. [ 66 ]

تطور

كان موضوع هوية المستقبل النووي السلفي محل نقاش، سواءً أكان مستقبلًا مرتبطًا بالليجاندات أم مستقبلًا يتيمًا . بدأ هذا النقاش منذ أكثر من خمسة وعشرين عامًا عندما تم تحديد أول ليجاندات له، وهي هرمونات الستيرويد وهرمونات الغدة الدرقية لدى الثدييات. [ 67 ] بعد ذلك بوقت قصير، أدى تحديد مستقبل الإكديسون في ذبابة الفاكهة إلى ظهور فكرة أن المستقبلات النووية هي مستقبلات هرمونية ترتبط بالليجاندات بتقارب نانومولي. في ذلك الوقت، كانت الليجاندات الثلاثة المعروفة للمستقبلات النووية هي الستيرويدات، والريتينويدات، وهرمون الغدة الدرقية، ومن بين هذه الثلاثة، كانت كل من الستيرويدات والريتينويدات ناتجة عن استقلاب التربينويدات. وبالتالي، تم افتراض أن المستقبل السلفي كان مرتبطًا بجزيء تربينويد. [ 68 ]

في عام 1992، أدت مقارنة نطاق ارتباط الحمض النووي لجميع المستقبلات النووية المعروفة إلى بناء شجرة تطورية للمستقبلات النووية، أشارت إلى أن جميع المستقبلات النووية تشترك في سلف مشترك. [ 69 ] ونتيجة لذلك، ازدادت الجهود المبذولة للكشف عن حالة أول مستقبل نووي، وبحلول عام 1997، طُرحت فرضية بديلة: أن المستقبل النووي السلفي كان مستقبلًا يتيمًا، واكتسب قدرة الارتباط بالليجاند بمرور الوقت. [ 7 ] وقد طُرحت هذه الفرضية بناءً على الحجج التالية:

  1. كانت تسلسلات المستقبلات النووية التي تم تحديدها في أقدم الكائنات متعددة الخلايا (اللاسعات والبلهارسيا ) جميعها أعضاءً في مجموعات مستقبلات COUP-TF وRXR وFTZ-F1. يُعد كل من COUP-TF وFTZ-F1 مستقبلات يتيمة، بينما وُجد أن RXR يرتبط بالرابط فقط في الفقاريات. [ 70 ]
  2. على الرغم من وجود نظائر معروفة للمستقبلات اليتيمة في المفصليات، إلا أنه لم يتم تحديد أي نظائر للمستقبلات المرتبطة بالليجاند في الفقاريات خارج الفقاريات، مما يشير إلى أن المستقبلات اليتيمة أقدم من المستقبلات المرتبطة بالليجاند. [ 71 ]
  3. توجد المستقبلات اليتيمة في جميع العائلات الفرعية الست للمستقبلات النووية، بينما توجد المستقبلات المعتمدة على الربيطة في ثلاث منها. [ 7 ] وبالتالي، بما أنه كان يُعتقد أن المستقبلات المعتمدة على الربيطة تنتمي في الغالب إلى العائلات الفرعية الحديثة، فقد بدا من المنطقي أنها اكتسبت القدرة على الارتباط بالربائط بشكل مستقل.
  4. يرتبط الموقع التطوري لمستقبل نووي معين ضمن الشجرة بنطاق ارتباطه بالحمض النووي وقدرته على تكوين ثنائيات، ولكن لا توجد علاقة محددة بين مستقبل نووي يعتمد على الربيطة والطبيعة الكيميائية لربيطته. إضافةً إلى ذلك، لم تكن العلاقات التطورية بين المستقبلات المعتمدة على الربيطة منطقية، إذ ارتبطت مستقبلات متقاربة من عائلات فرعية بروابط ناتجة عن مسارات حيوية مختلفة تمامًا (مثل مستقبلات هرمون الغدة الدرقية ومستقبلات حمض الريتينويك). من ناحية أخرى، ترتبط عائلات فرعية غير مرتبطة تطوريًا بروابط متشابهة (يرتبط كل من مستقبل حمض الريتينويك ومستقبل الريتينويد إكس بحمض الريتينويك الكامل المتحول وحمض الريتينويك 9-سيس على التوالي). [ 71 ]
  5. في عام ١٩٩٧، اكتُشف أن المستقبلات النووية لا توجد في هيئتين ثابتتين، إحداهما مُفعَّلة والأخرى مُعطَّلة، بل يمكن للرابط أن يُغيِّر التوازن بين هاتين الحالتين. علاوة على ذلك، وُجِد أن المستقبلات النووية يُمكن تنظيمها بطريقة مستقلة عن الرابط، إما عن طريق الفسفرة أو تعديلات ما بعد الترجمة الأخرى. وهكذا، وفَّر هذا آلية لتنظيم مستقبل يتيم قديم بطريقة مستقلة عن الرابط، وفسَّر سبب الحفاظ على نطاق ارتباط الرابط. [ ٧١ ]

على مدى السنوات العشر التالية، أُجريت تجارب لاختبار هذه الفرضية، وسرعان ما ظهرت حجج مضادة:

  1. تم تحديد مستقبلات نووية في الجينوم الذي تم تسلسله حديثًا للإسفنجة الديموسية Amphimedon queenslandica ، وهي عضو في شعبة المساميات، أقدم شعبة من شعب الحيوانات متعددة الخلايا. يحتوي جينوم A. queenslandica على مستقبلين نوويين يُعرفان باسم AqNR1 وAqNR2، وقد وُصف كلاهما بأنهما يرتبطان بالروابط ويتم تنظيمهما بواسطة هذه الروابط. [ 72 ]
  2. وُجدت نظائر لمستقبلات الفقاريات المعتمدة على الربيطة خارج الفقاريات، في الرخويات والديدان المفلطحة. علاوة على ذلك، وُجد أن المستقبلات النووية الموجودة في اللاسعات لها ربيطات بنيوية في الثدييات، مما قد يعكس الوضع الأصلي.
  3. تم العثور على مستقبلين يتيمين محتملين ، هما HNF4 و USP ، من خلال التحليل البنيوي وتحليل مطياف الكتلة، يرتبطان بالأحماض الدهنية والفوسفوليبيدات على التوالي. [ 58 ]
  4. تبين أن المستقبلات والروابط النووية أقل تخصصًا بكثير مما كان يُعتقد سابقًا. إذ يمكن للريتينويدات أن ترتبط بمستقبلات الثدييات الأخرى غير RAR وRXR، مثل PPAR وRORb وCOUP-TFII. علاوة على ذلك، فإن RXR حساس لمجموعة واسعة من الجزيئات، بما في ذلك الريتينويدات والأحماض الدهنية والفوسفوليبيدات. [ 73 ]
  5. كشفت دراسة تطور مستقبلات الستيرويد أن مستقبل الستيرويد السلفي كان قادرًا على الارتباط بالليجاند، وهو الإستراديول. في المقابل، فإن مستقبل الإستروجين الموجود في الرخويات نشط بشكل دائم ولا يرتبط بالهرمونات المرتبطة بالإستروجين. وهكذا، قدم هذا مثالًا على كيفية فقدان مستقبل سلفي يعتمد على الليجاند قدرته على الارتباط بالليجاندات. [ 74 ]

أدى الجمع بين هذه الأدلة الحديثة ودراسة معمقة للبنية الفيزيائية لنطاق ارتباط الليجاند في المستقبل النووي إلى ظهور فرضية جديدة بشأن الحالة الأصلية للمستقبل النووي. تشير هذه الفرضية إلى أن المستقبل الأصلي قد يعمل كمستشعر للدهون، ولديه القدرة على الارتباط، وإن كان بشكل ضعيف، بالعديد من الجزيئات الكارهة للماء المختلفة، مثل الريتينويدات والستيرويدات والهيمات والأحماض الدهنية. وبفضل قدرته على التفاعل مع مجموعة متنوعة من المركبات، فإن هذا المستقبل، من خلال التضاعف، إما أن يفقد قدرته على النشاط المعتمد على الليجاند، أو يتخصص ليصبح مستقبلًا عالي التخصص لجزيء معين. [ 73 ]

تاريخ

فيما يلي مجموعة مختارة من الأحداث الرئيسية في تاريخ أبحاث المستقبلات النووية. [ 75 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 PDB : 3E00 ​;Chandra V, Huang P, Hamuro Y, Raghuram S, Wang Y, Burris TP, et  al. (نوفمبر 2008). "بنية معقد مستقبلات PPAR-gamma-RXR النووي السليم على الحمض النووي" . Nature . 456 (7220): 350–6 . doi : 10.1038/ nature07413 . PMC 2743566. PMID 19043829 .  
  2. ↑ إيفانز ، آر إم (مايو 1988). "عائلة مستقبلات الهرمونات الستيرويدية والهرمونات الدرقية" . مجلة ساينس . 240 (4854): 889-95 . Bibcode : 1988Sci...240..889E . doi : 10.1126/science.3283939 . PMC 6159881. PMID 3283939 .  
  3. ↑ أوليفسكي ، ج. م. (أكتوبر 2001). "سلسلة مراجعات موجزة عن المستقبلات النووية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 276 (40): 36863-36864 . doi : 10.1074/jbc.R100047200 . PMID 11459855. S2CID 5497175 .  
  4. 1 2 مانجلسدورف دي جيه، ثوميل سي، بياتو إم، هيرليش بي، شوتز جي، أوميسونو كيه، وآخرون . (ديسمبر 1995). "عائلة المستقبلات النووية الفائقة : العقد الثاني" . الخلية . 83 (6): 835-9 . doi : 10.1016/0092-8674(95)90199-X . PMC 6159888. PMID 8521507 .   
  5. ↑ نوفاك ن، هاينزل ت (ديسمبر 2004). "المستقبلات النووية: نظرة عامة وتصنيف". أهداف الأدوية الحالية. الالتهاب والحساسية . 3 (4): 335-46 . doi : 10.2174/1568010042634541 . PMID 15584884 . 
  6. لجنة تسمية المستقبلات النووية ( أبريل 1999). " نظام تسمية موحد لعائلة المستقبلات النووية" . مجلة Cell . 97 (2): 161-163 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)80726-6 . PMID 10219237. S2CID 36659104 .  
  7. 1 2 3 4 لوديت، ف. (ديسمبر 1997). "تطور عائلة المستقبلات النووية: تنوع مبكر من مستقبل يتيم سلفي". مجلة الغدد الصماء الجزيئية . 19 (3): 207-226 . doi : 10.1677/jme.0.0190207 . PMID 9460643. S2CID 16419929 .  
  8. ↑ إسكريفا هـ، لانغلوا م.س، ميندونسا ر.ل، بيرس ر، لوديت ف (مايو 1998). "تطور وتنوع عائلة المستقبلات النووية الفائقة". حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم . 839 (1): 143-146 . Bibcode : 1998NYASA.839..143E . doi : 10.1111/j.1749-6632.1998.tb10747.x . PMID 9629140. S2CID 11164838 .  
  9. ↑ ريتزل إيه إم، بانغ كيه، رايان جيه إف، موليكين جيه سي، مارتينديل إم كيو، باكسيفانيس إيه دي، وآخرون (فبراير 2011). "المستقبلات النووية من المشطيات Mnemiopsis leidyi تفتقر إلى نطاق ربط الحمض النووي ذي الأصابع الزنكية: هل هو فقدان خاص بالسلالة أم حالة سلفية في ظهور عائلة المستقبلات النووية الفائقة؟" . EvoDevo . 2 ( 1): 3. doi : 10.1186/2041-9139-2-3 . PMC 3038971. PMID 21291545 .   
  10. ↑ بريدغام جيه تي، إيك جي إن، لارو سي، ديشباندي كيه، هارمز إم جيه، غوتييه إم إي، وآخرون (أكتوبر 2010). "تطور البروتين من خلال التعديل الجزيئي: تنوع عائلة المستقبلات النووية الفائقة من سلف يعتمد على الربيطة" . مجلة PLOS Biology . 8 (10) e1000497. doi : 10.1371/journal.pbio.1000497 . PMC 2950128. PMID 20957188 .   
  11. ↑ سلودر إيه إي، ماينا سي في (أبريل 2001). "المستقبلات النووية في الديدان الأسطوانية: مواضيع واختلافات". اتجاهات في علم الوراثة . 17 (4): 206-213 . doi : 10.1016/S0168-9525(01)02242-9 . PMID 11275326 . 
  12. ↑ تشيتل جارفيلا إيه إم، بيك إل (2017). "وظيفة وتطور المستقبلات النووية في التطور الجنيني للحشرات". المواضيع الحالية في علم الأحياء النمائي . 125 : 39-70 . doi : 10.1016/bs.ctdb.2017.01.003 . ISBN 978-0-12-802172-9PMID 28527580​​ 
  13. ↑ شاف، م. ج. (2017). "أبحاث المستقبلات النووية في سمك الزيبرا" . مجلة الغدد الصماء الجزيئية . 59 (1): R65– R76. doi : 10.1530/JME-17-0031 . PMID 28438785 . 
  14. 1 2 Zhang Z, Burch PE, Cooney AJ, Lanz RB, Pereira FA, Wu J, et al. (أبريل 2004). " التحليل الجينومي لعائلة المستقبلات النووية: رؤى جديدة حول البنية والتنظيم والتطور من جينوم الفئران" . أبحاث الجينوم . 14 (4): 580-90 . doi : 10.1101/gr.2160004 . PMC 383302. PMID 15059999 .   
  15. ↑ أوفيرنجتون جيه بي، اللازيكاني بي، هوبكنز إيه إل (ديسمبر 2006). "كم عدد الأهداف الدوائية المتاحة؟". مجلة نيتشر ريفيوز. اكتشاف الأدوية . 5 (12): 993-996 . doi : 10.1038/nrd2199 . PMID 17139284. S2CID 11979420 .  
  16. ↑ بينوا ج، كوني أ، جيغير ف، إنغراهام هـ ، لازار م، مسقط ج، وآخرون . (ديسمبر 2006). " الاتحاد الدولي لعلم الأدوية. 66. مستقبلات نووية يتيمة". مراجعات دوائية . 58 (4): 798-836 . doi : 10.1124/pr.58.4.10 . PMID 17132856. S2CID 2619263 .   
  17. ↑ موهان ر، هيمان ر.أ. (2003). "معدلات مستقبلات نووية يتيمة". المواضيع الحالية في الكيمياء الطبية . 3 (14): 1637-1647 . doi : 10.2174/1568026033451709 . PMID 14683519 . 
  18. ↑ كومار ر، طومسون إي بي (مايو 1999). "بنية مستقبلات الهرمونات النووية". الستيرويدات . 64 (5): 310-319 . doi : 10.1016/S0039-128X(99)00014-8 . PMID 10406480. S2CID 18333397 .  
  19. ↑ كلينج سي إم (مايو 2000). " تفاعل مستقبلات الإستروجين مع المنشطات والمثبطات المساعدة". الستيرويدات . 65 (5): 227-251 . doi : 10.1016/S0039-128X(99)00107-5 . PMID 10751636. S2CID 41160722 .  
  20. 1 2 وارنمارك أ، تروتر إي، رايت إيه بي، غوستافسون جيه إيه (أكتوبر 2003). "وظائف التنشيط 1 و2 للمستقبلات النووية: استراتيجيات جزيئية لتنشيط النسخ" . علم الغدد الصماء الجزيئي . 17 (10): 1901-9 . doi : 10.1210/me.2002-0384 . PMID 12893880. S2CID 31314461 .  
  21. ↑ وو، و.، ولوفيردي، ب. ت. (2021). "تحديد وتطور المستقبلات النووية في الديدان المفلطحة" . PLOS ONE . 16(8): e0250750 (8) e0250750. Bibcode : 2021PLoSO..1650750W . doi : 10.1371 / journal.pone.0250750 . PMC 8363021. PMID 34388160 .  
  22. ↑ ويذرمن آر في، فليتريك آر جيه، سكانلان تي إس (1999). "روابط المستقبلات النووية ومجالات ربط الروابط". المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 68 : 559-81 . doi : 10.1146/annurev.biochem.68.1.559 . PMID 10872460 . 
  23. ↑ شاندرا ف، هوانغ ب، بوتلوري ن، وو د، كيم ي، راستينجاد ف (مارس 2013). "تكامل متعدد المجالات في بنية معقد مستقبل HNF-4α النووي" . نيتشر . 495 ( 7441): 394-398 . Bibcode : 2013Natur.495..394C . doi : 10.1038/nature11966 . PMC 3606643. PMID 23485969 .  
  24. ↑ لو إكس، توريسون جي، بينود سي، سوه جيه إتش، فيليبس كيه جيه، ويب بي، وآخرون . (مارس 2014). "بنية ثنائي مستقبلات الريتينويد إكس ألفا - مستقبلات الكبد إكس بيتا (RXRα-LXRβ) غير المتجانس على الحمض النووي". مجلة نيتشر للبيولوجيا التركيبية والجزيئية . 21 (3): 277-281 . doi : 10.1038/nsmb.2778 . PMID 24561505. S2CID 23226682 .   
  25. ↑ PDB : 2C7A ​;رومر إس سي، دونهام دي سي، شيرمان إل، بون في إتش، إدواردز دي بي، تشرشل إم إي (ديسمبر 2006). " بنية معقد مستقبل البروجسترون-حمض الديوكسي ريبونوكلييك: تفاعلات جديدة ضرورية للارتباط بعناصر الاستجابة في نصف الموقع" . علم الغدد الصماء الجزيئي . 20 (12): 3042-52 . doi : 10.1210/me.2005-0511 . PMC 2532839. PMID 16931575 .  
  26. ↑ PDB : 3L0L ​;جين إل، مارتينوفسكي دي، تشنغ إس، وادا تي، شي دبليو، لي واي (مايو 2010). " الأساس البنيوي للهيدروكسي كوليسترول كروابط طبيعية لمستقبل RORgamma النووي اليتيم" . علم الغدد الصماء الجزيئي . 24 (5): 923-929 . doi : 10.1210/me.2009-0507 . PMC 2870936. PMID 20203100 .  
  27. ↑ (مراجعة) ديفيد ج. مانجلسدورف (يناير 2020). "المستقبلات النووية" . www.cellsignal.com . تقنية إشارات الخلايا . تاريخ الاسترجاع: 5 مايو 2026 .
  28. 1 2 3 ويكوم إي آر، ليو إكس، أورتلوند إي إيه (نوفمبر 2018). "عائلة المستقبلات النووية الفائقة: منظور بنيوي" . علوم البروتين . 27 (11). جمعية البروتين: 1876-1892 . doi : 10.1002/pro.3496 . PMC 6201731. PMID 30109749 .  
  29. 1 2 3 4 أموتزياس جي دي، بيشلر إي إي، ميان إن، دي غراف دي، إمسيريدو إيه، روبنسون-ريشافي إم، وآخرون (يوليو 2007). "أطلس تفاعل البروتين للمستقبلات النووية: خصائص وجودة شبكة التماثل الثنائي القائمة على المحور" . بي إم سي بيولوجيا الأنظمة . 1 : 34. doi : 10.1186/1752-0509-1-34 . PMC 1971058. PMID 17672894 .   
  30. ↑ لينجا إم جي، بوركا كيه بي، كانغ زي، سافينينين كيلو جاي، جاني أوا، تاميلا تي إل، وآخرون . (فبراير 2004). "التعبير عن منظمات مستقبلات الاندروجين في سرطان البروستاتا". أبحاث السرطان السريرية . 10 (3): 1032-40 . دوى : 10.1158 / 1078-0432.CCR-0990-3 . بميد 14871982 . S2CID 8038717 .   
  31. ↑ كلينج سي إم، بودينر دي إل، ديساي دي، نايلز آر إم، ترايش إيه إم (مايو 1997). "ارتباط مستقبلات النوع الثاني النووية ومستقبلات الإستروجين بعناصر استجابة الإستروجين الكاملة والجزئية في المختبر" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 25 (10): 1903-1912 . doi : 10.1093 / nar/25.10.1903 . PMC 146682. PMID 9115356 .  
  32. ↑ روال جيه إف، فينكاتيسان كيه، هاو تي، هيروزان-كيشيكاوا تي، دريكوت إيه، لي إن، وآخرون . (أكتوبر 2005). "نحو خريطة شاملة لشبكة تفاعلات البروتين-بروتين البشري". نيتشر . 437 (7062): 1173-1178 . Bibcode : 2005Natur.437.1173R . doi : 10.1038 / nature04209 . PMID 16189514. S2CID 4427026 .   
  33. ↑ ألبرز م، كرانز هـ، كوبر إ، كايزر س، كلينك م، سوكو ج، وآخرون . (فبراير 2005). " الفحص الآلي للخميرة ثنائية الهجين للبروتينات المتفاعلة مع المستقبلات النووية" . علم البروتينات الجزيئي والخلوي . 4 (2): 205-213 . doi : 10.1074/mcp.M400169-MCP200 . PMID 15604093. S2CID 14876486 .   
  34. ↑ ماكينا، ن. ج.، لانز، ر. ب.، أومالي، ب. و. (يونيو 1999). " المنظمات المساعدة للمستقبلات النووية: البيولوجيا الخلوية والجزيئية" . مراجعات الغدد الصماء . 20 (3): 321-344 . doi : 10.1210/edrv.20.3.0366 . PMID 10368774. S2CID 10182146 .  
  35. ↑ جلاس سي كيه، روزنفيلد إم جي (يناير 2000). " تبادل المنظمات المساعدة في الوظائف النسخية للمستقبلات النووية" . الجينات والتطور . 14 (2): 121-141 . doi : 10.1101/gad.14.2.121 . PMID 10652267. S2CID 12793980 .  
  36. ↑ أراندا أ، باسكوال أ (يوليو 2001). " مستقبلات الهرمونات النووية والتعبير الجيني". المراجعات الفسيولوجية . 81 (3): 1269-304 . doi : 10.1152/physrev.2001.81.3.1269 . hdl : 10261/79944 . PMID 11427696. S2CID 5972234 .  
  37. ↑ كوبلاند، جيه. إيه.، وشيفيلد-مور، إم.، وكولدزيتش-زيفانوفيتش، إن.، وجينتري، إس.، ولامبرو، جي.، وتزورتزاتو-ستاثوبولو، إف.، وآخرون . (يونيو 2009). "مستقبلات الهرمونات الجنسية في تمايز الهيكل العظمي والأورام الظهارية: هل التدخل النسيجي المحدد ممكن؟". مقالات بيولوجية . 31 (6): 629-41 . doi : 10.1002/bies.200800138 . PMID 19382224. S2CID 205469320 .   
  38. ↑ برزوزوسكي آم، بايك إيه سي، داوتر زد، هوبارد ري، بون تي، إنجستروم أو، وآخرون . (أكتوبر 1997). "الأساس الجزيئي للصراع والعداء في مستقبلات هرمون الاستروجين". طبيعة . 389 (6652): 753– 8. بيب كود : 1997Natur.389..753B . دوى : 10.1038/39645 . بميد 9338790 . S2CID 4430999 .   
  39. ↑ شياو إيه كيه، بارستاد دي، لوريا بي إم، تشينغ إل، كوشنر بي جيه، أغارد دي إيه، وآخرون . (ديسمبر 1998). "الأساس البنيوي لتعرف مستقبلات الإستروجين/المنشطات المساعدة ، وتثبيط هذا التفاعل بواسطة تاموكسيفين" . مجلة الخلية . 95 (7): 927-937 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)81717-1 . PMID 9875847. S2CID 10265320 .   
  40. ↑ غرونماير هـ، غوستافسون جيه إيه، لوديت في (نوفمبر 2004). " مبادئ تعديل عائلة المستقبلات النووية الفائقة". مراجعات الطبيعة. اكتشاف الأدوية . 3 (11): 950-964 . doi : 10.1038/nrd1551 . PMID 15520817. S2CID 205475111 .  
  41. ↑ بوش بي بي، ستيفنز دبليو سي، مارتن آر، أوردنتليش بي، تشو إس، ساب دي دبليو، وآخرون . (نوفمبر 2004). "تحديد ناهض عكسي انتقائي لمستقبل ألفا المرتبط بالإستروجين النووي اليتيم". مجلة الكيمياء الطبية . 47 (23): 5593-5596 . doi : 10.1021/jm049334f . PMID 15509154 .  
  42. ↑ سميث سي إل، أومالي بي دبليو (فبراير 2004). "وظيفة المنظم المشترك: مفتاح لفهم خصوصية الأنسجة لمعدلات المستقبلات الانتقائية" . مراجعات الغدد الصماء . 25 (1): 45-71 . doi : 10.1210/er.2003-0023 . PMID 14769827 . 
  43. ↑ باسكوال جي، جلاس سي كيه (أكتوبر 2006). "المستقبلات النووية مقابل الالتهاب: آليات التثبيط العابر". اتجاهات في الغدد الصماء والتمثيل الغذائي . 17 (8): 321-327 . doi : 10.1016/j.tem.2006.08.005 . PMID 16942889. S2CID 19612552 .  
  44. ^ بيورنستروم إل، سيوبيرج إم (يونيو 2004). "التنشيط المعتمد على مستقبلات هرمون الاستروجين لـ AP-1 عبر الإشارات غير الجينومية" . المستقبل النووي 2 (1): 3. دوى : 10.1186/1478-1336-2-3 . بمك 434532 . بميد 15196329 .  
  45. ↑Zivadinovic D, Gametchu B, Watson CS (2005). "Membrane estrogen receptor-alpha levels in MCF-7 breast cancer cells predict cAMP and proliferation responses". Breast Cancer Research. 7 (1): R101–12. doi:10.1186/bcr958. PMC 1064104. PMID 15642158.
  46. ↑Kousteni S, Bellido T, Plotkin LI, O'Brien CA, Bodenner DL, Han L, et al. (March 2001). "Nongenotropic, sex-nonspecific signaling through the estrogen or androgen receptors: dissociation from transcriptional activity". Cell. 104 (5): 719–30. doi:10.1016/S0092-8674(01)00268-9. PMID 11257226. S2CID 10642274.
  47. ↑Storey NM, Gentile S, Ullah H, Russo A, Muessel M, Erxleben C, et al. (March 2006). "Rapid signaling at the plasma membrane by a nuclear receptor for thyroid hormone". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 103 (13): 5197–201. Bibcode:2006PNAS..103.5197S. doi:10.1073/pnas.0600089103. PMC 1458817. PMID 16549781.
  48. ↑Storey NM, O'Bryan JP, Armstrong DL (January 2002). "Rac and Rho mediate opposing hormonal regulation of the ether-a-go-go-related potassium channel". Current Biology. 12 (1): 27–33. Bibcode:2002CBio...12...27S. doi:10.1016/S0960-9822(01)00625-X. PMID 11790300. S2CID 8608805.
  49. 12Martin NP, Marron Fernandez de Velasco E, Mizuno F, Scappini EL, Gloss B, Erxleben C, et al. (September 2014). "A rapid cytoplasmic mechanism for PI3 kinase regulation by the nuclear thyroid hormone receptor, TRβ, and genetic evidence for its role in the maturation of mouse hippocampal synapses in vivo". Endocrinology. 155 (9): 3713–24. doi:10.1210/en.2013-2058. PMC 4138568. PMID 24932806.
  50. ↑ جيلبرت، م. إي. (يناير 2004). "تغيرات في النقل المشبكي واللدونة في منطقة CA1 من الحصين لدى البالغين بعد قصور الغدة الدرقية النمائي" . أبحاث الدماغ. أبحاث الدماغ النمائية . 148 (1): 11-18 . doi : 10.1016/j.devbrainres.2003.09.018 . PMID 14757514 . 
  51. ↑ مولر إل سي، برويكر-برويس إم (أغسطس 2011). "التنظيم النسخي بواسطة التأثير غير الكلاسيكي لهرمون الغدة الدرقية" . أبحاث الغدة الدرقية . 4 (ملحق 1): S6. doi : 10.1186/1756-6614-4-S1- S6 . PMC 3155112. PMID 21835053 .  
  52. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 كور إس، جوبلينج إس، جونز سي إس، نوبل إل آر، روتليدج إي جيه، لوكير إيه إي (7 أبريل 2015). "المستقبلات النووية في Biomphalaria glabrata وLottia gigantea: دلالات لتطوير كائنات نموذجية جديدة" . PLOS ONE . 10 (4) e0121259. Bibcode : 2015PLoSO..1021259K . doi : 10.1371/journal.pone.0121259 . PMC 4388693. PMID 25849443 .  
  53. ↑ بوريس تي بي، دي فيرا آي إم، كوت آي، فلافيني سي إيه، وانينياكي يو إس، تشاتيرجي إيه، وآخرون (نوفمبر 2023). أولستين إي (محرر). "الاتحاد الدولي لعلم الأدوية الأساسي والسريري C13: عائلة المستقبلات النووية الفائقة - تحديث 2023" . مراجعات دوائية . 75 (6): 1233-1318 . doi : 10.1124/pharmrev.121.000436 . ISSN 0031-6997 . PMC 10595025. PMID 37586884 .    
  54. ↑ كروسغروف ك، لوديت ف، ماينا سي في (فبراير 2002). "يشفر ديروفيلاريا إيميتيس الجين Di-nhr-7، وهو نظير محتمل لجين E78 المنظم بواسطة الإكديسون في ذبابة الفاكهة". علم الطفيليات الجزيئي والكيميائي الحيوي . 119 (2): 169-177 . doi : 10.1016/s0166-6851(01)00412-1 . PMID 11814569 . 
  55. ↑ "sex-1 (gene)" . WormBase : مصدر معلومات عن الديدان الخيطية . 
  56. ↑ أوت ك، كرانز هـ، كوبر إ، طومسون ب، هوفر م، هاوبولد ب، وآخرون (فبراير 2003). "تحديد مستقبل فارنيسويد إكس بيتا كمستقبل نووي جديد في الثدييات يستشعر اللانوستيرول" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 23 (3): 864-72 . doi : 10.1128/mcb.23.3.864-872.2003 . PMC 140718. PMID 12529392 .   
  57. ^ "تقرير الجينات FlyBase: Dmel\Hr96" . فلاي بيس . تم الاسترجاع في 14 أغسطس 2019 .
  58. 1 2 شواب ، جيه دبليو، وتيشمان، إس إيه (يناير 2004). "المستقبلات النووية: تطور التنوع". مجلة ساينس STKE . 2004 (217) pe4. doi : 10.1126/stke.2172004pe4 . PMID 14747695. S2CID 20835274 .  
  59. ↑ كروز إس دبليو، سوينو-باول كيه، تشو إكس إي، كريتشمان جيه إي، رينولدز آر، فونراين سي، وآخرون . (سبتمبر 2008). "تحديد مستقبل COUP-TFII النووي اليتيم كمستقبل مُنشَّط بحمض الريتينويك" . مجلة PLOS Biology . 6 (9) e227. doi : 10.1371/journal.pbio.0060227 . PMC 2535662. PMID 18798693 .   
  60. ↑ ماركوف جي في، غوتيريز-مازارييغوس جيه، بيترات دي، بيلاس آي إم، بونيتون إف، موراس دي، وآخرون (مارس 2017). " أصل زوج هرمون/مستقبل قديم تم الكشف عنه من خلال إحياء هرمون استروجين سلفي" . ساينس أدفانسز . 3 (3) e1601778. Bibcode : 2017SciA....3E1778M . doi : 10.1126/sciadv.1601778 . PMC 5375646. PMID 28435861 .   
  61. 1 2 خالتورين ك، بيلاس إ، تشيبارو ي، ريتزل أ.م، تارانت أ.م، لوديت ف، وآخرون . (نوفمبر 2018). " مستقبلات NR3E في اللاسعات: عائلة جديدة من مستقبلات الستيرويد تُوسّع الآليات المحتملة لارتباط الليجاند" . مجلة الكيمياء الحيوية الجزيئية للستيرويدات . 184 : 11-19 . doi : 10.1016/j.jsbmb.2018.06.014 . PMC 6240368. PMID 29940311 .   
  62. ↑ وو، و.، ولوفيردي، ب. ت. (سبتمبر 2023). "معلومات محدّثة وتسمية مقترحة للمستقبلات النووية ذات نطاقي ربط الحمض النووي (2DBD-NRs)" . PLOS ONE . 18 (9) e0286107. Bibcode : 2023PLoSO..1886107W . doi : 10.1371/journal.pone.0286107 . PMC 10497141. PMID 37699039 .  
  63. ↑ وو و، نايلز إي جي، هيراي إتش، لوفيردي بي تي (فبراير 2007). "تطور عائلة فرعية جديدة من المستقبلات النووية، تضم أعضاءً يحتوي كل منها على نطاقين لربط الحمض النووي" . بي إم سي إيفول بيول . 7 (27): 27. رمز Bibcode : 2007BMCEE...7...27W . doi : 10.1186/1471-2148-7-27 . PMC 1810520. PMID 17319953 .  
  64. ↑ هوانغ و، شو ف، لي ج، لي ل، كيو ه، تشانغ ج (أغسطس 2015). "تطور عائلة فرعية جديدة من مستقبلات نووية مع التركيز على العضو الموجود في محار المحيط الهادئ Crassostrea gigas". جين . 567 (2): 164-172 . doi : 10.1016/j.gene.2015.04.082 . PMID 25956376 . 
  65. ↑ "nhr-1 (جين)" . قاعدة بيانات الديدان : مصدر معلومات عن الديدان الخيطية . 
  66. ↑ ماركسريتر إس، ثوميل سي إس (فبراير 2018). " وظائف مستقبل DHR78 النووي في ذبابة الفاكهة لدى البالغين" . ديناميات النمو . 247 (2): 315-322 . doi : 10.1002/dvdy.24608 . PMC 5771960. PMID 29171103 .  
  67. ↑ إيفانز ، آر إم (مايو 1988). "عائلة مستقبلات الهرمونات الستيرويدية والهرمونات الدرقية" . مجلة ساينس . 240 (4854): 889-95 . Bibcode : 1988Sci...240..889E . doi : 10.1126/science.3283939 . PMC 6159881. PMID 3283939 .  
  68. ↑ مور، د. د. (يناير 1990). "التنوع والوحدة في مستقبلات الهرمونات النووية: عائلة فائقة من مستقبلات التربينويد". عالم الأحياء الجديد . 2 (1): 100-105 . PMID 1964083 . 
  69. ↑ لوديت، ف.، هاني، س.، كول، ج.، كاتزفليس، ف.، ستيهيلين، د. (مارس 1992). " تطور عائلة جينات المستقبلات النووية" . مجلة EMBO . 11 (3): 1003-1013 . doi : 10.1002/j.1460-2075.1992.tb05139.x . PMC 556541. PMID 1312460 .  
  70. ↑ إسكريفا هـ، صافي ر، هاني س، لانغلوا م.س، سوميتو-لابراد ب، ستيهلين د، وآخرون (يونيو 1997). "اكتسبت خاصية ارتباط الليغاند خلال تطور المستقبلات النووية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 94 (13): 6803-8 . Bibcode : 1997PNAS...94.6803E . doi : 10.1073 / pnas.94.13.6803 . PMC 21239. PMID 9192646 .   
  71. 1 2 3 إسكريفا هـ، ديلاوناي ف، لوديت ف (أغسطس 2000). "ارتباط الليجاند وتطور المستقبلات النووية". BioEssays . 22 (8): 717–27 . doi : 10.1002/1521-1878(200008)22:8 < 717::AID - BIES5 > 3.0.CO ; 2-I . PMID 10918302. S2CID 45891497 .  
  72. ↑ بريدغام جيه تي، إيك جي إن، لارو سي، ديشباندي كيه، هارمز إم جيه، غوتييه إم إي، وآخرون (أكتوبر 2010). "تطور البروتين من خلال التعديل الجزيئي: تنوع عائلة المستقبلات النووية الفائقة من سلف يعتمد على الربيطة" . مجلة PLOS Biology . 8 (10) e1000497. doi : 10.1371/journal.pbio.1000497 . PMC 2950128. PMID 20957188 .   
  73. 1 2 ماركوف جي في، لوديت في (مارس 2011). "أصل وتطور قدرة مستقبلات النواة على الارتباط بالليجاند". علم الغدد الصماء الجزيئي والخلوي . تطور مستقبلات الهرمونات النووية. 334 ( 1-2 ): 21-30 . doi : 10.1016/j.mce.2010.10.017 . PMID 21055443. S2CID 33537979 .  
  74. ↑ ثورنتون، جيه دبليو، نيد، إي، كروز، دي (سبتمبر 2003). "إحياء مستقبل الستيرويد السلفي: الأصل القديم لإشارات الإستروجين". مجلة ساينس . 301 (5640): 1714-1717 . Bibcode : 2003Sci...301.1714T . doi : 10.1126/science.1086185 . PMID 14500980. S2CID 37628350 .  
  75. ↑ تاتا جيه آر (يونيو 2005). " مئة عام من الهرمونات" . تقارير EMBO . 6 (6): 490-496 . doi : 10.1038/sj.embor.7400444 . PMC 1369102. PMID 15940278 .  
  • المستقبلات النووية في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
  • فينسنت لوديت (2006). "موسوعة الاتحاد الدولي لعلم الأدوية الأساسي والسريري لعلم الأدوية وتصنيف عائلة المستقبلات النووية 2006" . موسوعة المستقبلات النووية . الاتحاد الدولي لعلم الأدوية الأساسي والسريري. مؤرشف من الأصل بتاريخ 2015-04-02 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 2008-02-21 .
  • " مجلة المستقبلات النووية الإلكترونية" . الصفحة الرئيسية . منشورة بواسطة BioMed Central (لم تعد تقبل المقالات منذ مايو 2007) . تاريخ الاسترجاع: 21 فبراير 2008 .
  • "مورد المستقبلات النووية" . جامعة جورج تاون. مؤرشف من الأصل بتاريخ 11 مايو 2008. تم الاطلاع عليه بتاريخ 21 فبراير 2008 .
  • أطلس إشارات المستقبلات النووية (المستقبلات، والمنشطات المساعدة، والمثبطات المساعدة، والروابط)" . اتحاد NURSA. مؤرشف من الأصل بتاريخ 29 أغسطس 2007. تم الاطلاع عليه بتاريخ 21 فبراير 2008. اتحاد بحثي وقاعدة بيانات ممولة من معاهد الصحة الوطنية الأمريكية؛ يتضمن مجلة مفتوحة الوصول ومفهرسة في PubMed، بعنوان " إشارات المستقبلات النووية".
  • "موارد المستقبلات النووية" . جاك فاندن هوفيل . تم الاسترجاع 2009-09-21 .