مستقبلات الإستروجين

في غياب الهرمون، تتواجد مستقبلات الإستروجين بشكل رئيسي في السيتوبلازم. ^{[ 15 ]} يؤدي ارتباط الهرمون إلى سلسلة من الأحداث، تبدأ بانتقال المستقبل من السيتوبلازم إلى النواة. يتبع ذلك عملية ازدواج المستقبل، حيث تتحد جزيئتان من المستقبل معًا. أخيرًا، يرتبط ثنائي المستقبل بتسلسلات محددة من الحمض النووي تُعرف بعناصر الاستجابة الهرمونية ، مما يبدأ عملية تنظيم الجينات .

يقوم معقد الحمض النووي/المستقبل باستقطاب بروتينات أخرى مسؤولة عن نسخ الحمض النووي اللاحق إلى الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) ثم إلى البروتين، مما يؤدي إلى تغييرات في وظيفة الخلية. ^{[ 15 ]} كما توجد مستقبلات الإستروجين داخل نواة الخلية ، ويحتوي كلا النوعين الفرعيين من مستقبلات الإستروجين (ERα وERβ) على نطاق ارتباط بالحمض النووي ، مما يسمح لهما بالعمل كعوامل نسخ تنظم إنتاج البروتين . ^{[ 16 ]}

يتفاعل المستقبل أيضًا مع عوامل النسخ مثل البروتين المنشط 1 و Sp-1 لتعزيز عملية النسخ، عبر العديد من المنشطات المساعدة بما في ذلك PELP-1 . ^{[ 15 ]} يُنشط كيناز كابت الورم LKB1 مستقبل الإستروجين ألفا (ERα) في نواة الخلية من خلال الارتباط المباشر، مما يؤدي إلى استقطابه إلى مُحفز الجينات المستجيبة لـ ERα. يُعزز النشاط التحفيزي لـ LKB1 تنشيط ERα مقارنةً بطفرات LKB1 التي تعاني من نقص في النشاط التحفيزي. ^{[ 17 ]} يُنظم الأستلة المباشرة لمستقبل الإستروجين ألفا عند بقايا الليسين في منطقة المفصل بواسطة p300 تنشيط الجينات وحساسية الهرمونات. ^{[ 18 ]}

يمكن لمستقبلات الإستروجين النووية أن ترتبط أيضًا بغشاء سطح الخلية وتخضع لتنشيط سريع عند تعرض الخلية للإستروجين. ^{[ 19 ] [ 20 ]}

تتفاعل بعض مستقبلات الإستروجين مع أغشية الخلايا عن طريق الارتباط بالكافولين-1 وتكوين معقدات مع بروتينات G ، والسترياتين ، ومستقبلات التيروزين كيناز (مثل EGFR و IGF-1 )، ومستقبلات التيروزين كيناز غير المستقبلية (مثل Src ). ^{[ 2 ] [ 19 ]} يمكن لمستقبلات الإستروجين المرتبطة بالغشاء والمرتبطة بالسترياتين أن تزيد من مستويات الكالسيوم ( Ca2 ⁺⁾ وأكسيد النيتريك (NO). ^{[ 21 ]} تحفز التفاعلات مع مستقبلات التيروزين كيناز الإشارات إلى النواة عبر مسارات كيناز البروتين المنشط بالميتوجين (MAPK/ERK) وكيناز الفوسفاتيديلينوسيتول 3 (P13K/ AKT ). ^{[ 22 ]}

يُثبّط إنزيم كيناز سينثاز الجليكوجين-3 (GSK)-3β نسخ مستقبلات الإستروجين النووية عن طريق منع فسفرة السيرين 118 على مستقبلات الإستروجين النووية ألفا (ERα ) . يمكن لمساري PI3K/AKT و MAPK/ERK فسفرة GSK-3β، وبالتالي إزالة تأثيره المثبط، حيث يعمل المسار الأخير عبر rsk .

ثبت أن هرمون الإستراديول 17β ينشط مستقبل GPR30 المقترن بالبروتين G. ^{[ 23 ]} ومع ذلك ، لا يزال التموضع الخلوي الفرعي والدور الدقيق لهذا المستقبل موضع جدل. ^{[ 24 ]}

تُفرط مستقبلات الإستروجين في التعبير في حوالي 70% من حالات سرطان الثدي ، والتي تُسمى " إيجابية مستقبلات الإستروجين "، ويمكن إثبات وجودها في هذه الأنسجة باستخدام الكيمياء النسيجية المناعية أو فحص ارتباط الليجاند المشع الذي يُحدد كمية بروتينات هذه المستقبلات . وقد طُرحت فرضيتان لتفسير سبب تسبب ذلك في تكوّن الأورام ، وتشير الأدلة المتاحة إلى أن كلا الآليتين تُساهمان في ذلك.

• أولاً، يؤدي ارتباط هرمون الاستروجين بمستقبلات الإستروجين إلى تحفيز تكاثر خلايا الثدي ، مما ينتج عنه زيادة في انقسام الخلايا وتضاعف الحمض النووي ، مما يؤدي إلى حدوث طفرات.
• ثانياً، ينتج عن استقلاب الإستروجين نفايات سامة جينياً .

تؤدي كلتا العمليتين إلى اضطراب دورة الخلية ، وموت الخلايا المبرمج ، وإصلاح الحمض النووي ، مما يزيد من احتمالية تكوّن الأورام. يرتبط مستقبل الإستروجين ألفا (ERα) بشكل مؤكد بالأورام الأكثر تمايزًا، بينما لا تزال الأدلة على تورط مستقبل الإستروجين بيتا (ERβ) محل جدل. تم تحديد نسخ مختلفة من جين ESR1 (مع تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة ) وترتبط بمخاطر متفاوتة للإصابة بسرطان الثدي. ^{[ 25 ]}

يرتبط هرمون الإستروجين واختبارات مستقبلات الإستروجين المعيارية التي طورتها شركتا نيو إنجلاند نيوكلير وويتليف [ ^{26 ] أيضاً} بسرطان الثدي ، وسرطان المبيض ، وسرطان القولون ، وسرطان البروستاتا ، وسرطان بطانة الرحم . ويرتبط سرطان القولون المتقدم بفقدان مستقبلات الإستروجين بيتا (ERβ)، وهي مستقبلات الإستروجين السائدة في أنسجة القولون، ويُعالج سرطان القولون باستخدام ناهضات مستقبلات الإستروجين بيتا النوعية ^{[ 27 ] .}

يشمل العلاج الهرموني لسرطان الثدي استخدام مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERMs)، مثل تاموكسيفين ، الذي يعمل كمضاد لمستقبلات الإستروجين في أنسجة الثدي، أو مثبطات الأروماتاز ، مثل أناستروزول . تُستخدم حالة مستقبلات الإستروجين لتحديد حساسية آفات سرطان الثدي للتاموكسيفين ومثبطات الأروماتاز. ^{[ 28 ]} كما يُستخدم رالوكسيفين ، وهو مُعدِّل انتقائي آخر لمستقبلات الإستروجين، كعلاج كيميائي وقائي للنساء المعرضات لخطر الإصابة بسرطان الثدي. ^{[ 29 ]} ويُعزز مضاد الإستروجين الكيميائي الآخر، ICI 182,780 (فاسلودكس)، الذي يعمل كمضاد كامل، تحلل مستقبلات الإستروجين.

مع ذلك، فإن ظهور مقاومة جديدة للعلاج الهرموني يُضعف فعالية استخدام مثبطات تنافسية مثل تاموكسيفين. كما أن الحرمان من الهرمونات باستخدام مثبطات الأروماتاز ​​يصبح عديم الجدوى. ^{[ 30 ]} وقد كشف التسلسل الجيني المتوازي واسع النطاق عن وجود طفرات نقطية شائعة في مستقبل الإستروجين 1 (ESR1) تُعد محركات للمقاومة، وتُعزز التكوين المُنشط لمستقبل الإستروجين ألفا (ERα) دون ارتباط الليجاند . وينتج هذا النشاط التكويني، غير المعتمد على الإستروجين، عن طفرات محددة، مثل الطفرات D538G أو Y537S/C/N، في نطاق ارتباط الليجاند لمستقبل الإستروجين 1 (ESR1) ، ويُعزز تكاثر الخلايا وتطور الورم دون تحفيز هرموني. ^{[ 31 ]}

تم ربط التأثيرات الأيضية للإستروجين لدى النساء بعد انقطاع الطمث بالتعدد الشكلي الجيني لمستقبلات الإستروجين بيتا (ER-β) . ^{[ 32 ]}

أظهرت الدراسات التي أُجريت على إناث الفئران انخفاضًا في مستوى مستقبلات هرمون الإستروجين ألفا في منطقة ما تحت المهاد أمام البصرية مع تقدمها في العمر. وقد حافظت إناث الفئران التي خضعت لنظام غذائي منخفض السعرات الحرارية خلال معظم حياتها على مستويات أعلى من مستقبلات هرمون الإستروجين ألفا في منطقة ما تحت المهاد أمام البصرية مقارنةً بنظيراتها التي لم تخضع لنظام غذائي منخفض السعرات الحرارية. ^{[ 8 ]}

يُعدّ استخدام الفئران المعدلة وراثيًا، التي تفتقر إلى جين الأروماتاز ​​الوظيفي ، دليلًا قاطعًا على أهمية الإستروجين في تنظيم تراكم الدهون . تتميز هذه الفئران بانخفاض مستويات الإستروجين لديها، ما يؤدي إلى السمنة. ^{[ 33 ]} كما لوحظت السمنة أيضًا لدى إناث الفئران التي تعاني من نقص الإستروجين وتفتقر إلى مستقبلات الهرمون المنبه للجريب . ^{[ 34 ]} وقد رُبط تأثير انخفاض الإستروجين على زيادة السمنة بمستقبلات الإستروجين ألفا. ^{[ 35 ]}

تُجرى دراساتٌ أيضاً على مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERMs) لعلاج الأورام الليفية الرحمية ^{[ 36 ]} وبطانة الرحم المهاجرة ^{[ 37 ]} . إلا أن الأدلة الداعمة لاستخدام هذه المُعدِّلات في علاج الأورام الليفية الرحمية (تقليل حجم الأورام الليفية وتحسين النتائج السريرية الأخرى) غير حاسمة، وهناك حاجةٌ إلى مزيدٍ من البحث ^{[ 36 ]} . كما أنه ليس من الواضح ما إذا كانت هذه المُعدِّلات فعّالةً في علاج بطانة الرحم المهاجرة ^{[ 37 ] .}

متلازمة عدم حساسية الإستروجين هي حالة نادرة من حالات الخنوثة ، حيث سُجلت خمس حالات فقط، لا تعمل فيها مستقبلات الإستروجين. ينتج عن هذه الحالة ظهور سمات ذكورية واضحة . على عكس متلازمة عدم حساسية الأندروجين ، لا تؤدي متلازمة عدم حساسية الإستروجين إلى انعكاس الجنس الظاهري . وهي حالة نادرة للغاية، وتُشابه متلازمة عدم حساسية الأندروجين، وبعض أشكال تضخم الغدة الكظرية . يكمن سبب شيوع متلازمة عدم حساسية الأندروجين وندرة متلازمة عدم حساسية الإستروجين في أن متلازمة عدم حساسية الأندروجين من النمط الكروموسومي XX لا تُسبب العقم ، وبالتالي يمكن أن تُورث من الأم ، بينما تُسبب متلازمة عدم حساسية الإستروجين العقم دائمًا بغض النظر عن النمط الكروموسومي . كما يحدث في متلازمة عدم حساسية الإستروجين حلقة تغذية راجعة سلبية بين الجهاز الهرموني والغدد الصماء ، حيث تُنتج الغدد التناسلية مستويات أعلى بكثير من الإستروجين لدى الأفراد المصابين بها (119-272 بيكوغرام/مل للنمط الكروموسومي XY و750-3500 بيكوغرام/مل للنمط الكروموسومي XX، انظر متوسط ​​المستويات )، ومع ذلك لا تظهر أي آثار أنثوية . ^{[ 38 ] [ 39 ]}

• الإستروجينات الداخلية (مثل الإستراديول ، والإسترون ، والإستريول ، والإستيترول )
• الإستروجينات الطبيعية (مثل الإستروجينات المقترنة )
• الإستروجينات الاصطناعية (مثل إيثينيل إستراديول ، ثنائي إيثيل ستيلبيسترول )

• الإستروجينات النباتية (مثل الكومسترول ، والدايدزين ، والجينيستين ، والميرويسترول )
• مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (مثل تاموكسيفين ، كلوميفين ، رالوكسيفين )

• مضادات الإستروجين (مثل فولفيسترانت ، ICI-164384 ، إيثاموكسيتريفينول )

The ER's helix 12 domain plays a crucial role in determining interactions with coactivators and corepressors and, therefore, the respective agonist or antagonist effect of the ligand.^[40][41]

Different ligands may differ in their affinity for alpha and beta isoforms of the estrogen receptor:

• estradiol binds equally well to both receptors^[42]
• estrone, and raloxifene bind preferentially to the alpha receptor^[42]
• estriol, and genistein to the beta receptor^[42]

Subtype selective estrogen receptor modulators preferentially bind to either the α- or the β-subtype of the receptor. In addition, the different estrogen receptor combinations may respond differently to various ligands, which may translate into tissue selective agonistic and antagonistic effects.^[43] The ratio of α- to β- subtype concentration has been proposed to play a role in certain diseases.^[44]

The concept of selective estrogen receptor modulators is based on the ability to promote ER interactions with different proteins such as transcriptionalcoactivator or corepressors. Furthermore, the ratio of coactivator to corepressor protein varies in different tissues.^[45] As a consequence, the same ligand may be an agonist in some tissue (where coactivators predominate) while antagonistic in other tissues (where corepressors dominate). Tamoxifen, for example, is an antagonist in breast and is, therefore, used as a breast cancer treatment^[25] but an ER agonist in bone (thereby preventing osteoporosis) and a partial agonist in the endometrium (increasing the risk of uterine cancer).