تاموكسيفين

📅 آخر تحديث: ٣٠ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣٠ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة

التاموكسيفين ، الذي يُباع تحت الاسم التجاري نولفادكس وغيره، هو مُعدِّل انتقائي لمستقبلات الإستروجين يُستخدم للوقاية من سرطان الثدي لدى النساء والرجال. [ 15 ] كما يُجرى دراسته لعلاج أنواع أخرى من السرطان . [ 15 ] وقد استُخدم لعلاج متلازمة أولبرايت . [ 16 ] يُؤخذ التاموكسيفين عادةً يوميًا عن طريق الفم لمدة خمس سنوات لعلاج سرطان الثدي. [ 16 ]

تشمل الآثار الجانبية الخطيرة زيادة طفيفة في خطر الإصابة بسرطان الرحم ، والسكتة الدماغية ، ومشاكل في الرؤية، والانسداد الرئوي . [ 16 ] تشمل الآثار الجانبية الشائعة عدم انتظام الدورة الشهرية ، وفقدان الوزن، والهبات الساخنة . [ 16 ] قد يُسبب ضررًا للجنين إذا تم تناوله أثناء الحمل أو الرضاعة الطبيعية . [ 16 ] وهو مُعدِّل انتقائي لمستقبلات الإستروجين (SERM) ويعمل عن طريق تقليل نمو خلايا سرطان الثدي. [ 16 ] [ 17 ] وهو ينتمي إلى مجموعة مركبات ثلاثي فينيل الإيثيلين . [ 18 ]

تم تصنيع عقار تاموكسيفين لأول مرة عام 1962 على يد الكيميائية دورا ريتشاردسون . [ 19 ] [ 20 ] وهو مدرج في قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية . [ 21 ] يتوفر تاموكسيفين كدواء جنيس . [ 16 ] في عام 2020، كان الدواء رقم 317 من حيث شيوع وصفه في الولايات المتحدة، بأكثر من 900  ألف وصفة طبية. [ 22 ] [ 23 ]

الاستخدامات الطبية

عسر الطمث

عسر الطمث هو مصطلح يُطلق على آلام الدورة الشهرية، والتي تتركز عادةً في أسفل البطن، ولكنها قد تمتد أحيانًا إلى الظهر والفخذين الداخليين. وهو حالة نسائية شائعة قد تؤثر بشكل كبير على الأنشطة اليومية والصحة العامة. وقد تم تحديد عقار تاموكسيفين واستخدامه لتحسين تدفق الدم بشكل فعال، وتقليل انقباضات الرحم، وتخفيف الألم لدى مريضات عسر الطمث. [ 24 ] [ 25 ]

سرطان الثدي

يُستخدم التاموكسيفين لعلاج سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الإستروجين (ER+) في مراحله المبكرة والمتقدمة لدى النساء قبل وبعد انقطاع الطمث . [ 26 ] يزيد التاموكسيفين من خطر النزيف بعد انقطاع الطمث ، وظهور سلائل بطانة الرحم ، وتضخم بطانة الرحم ، وسرطان بطانة الرحم ؛ وقد يؤدي استخدام التاموكسيفين مع نظام داخل الرحم يُطلق الليفونورجيستريل إلى زيادة النزيف المهبلي بعد سنة إلى سنتين، ولكنه يُقلل إلى حد ما من ظهور سلائل بطانة الرحم وتضخم بطانة الرحم، ولكن ليس بالضرورة من سرطان بطانة الرحم. [ 27 ] بالإضافة إلى ذلك، يُعد التاموكسيفين العلاج الهرموني الأكثر شيوعًا لسرطان الثدي لدى الرجال. [ 28 ] كما أنه مُعتمد من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية للوقاية من سرطان الثدي لدى النساء المعرضات لخطر الإصابة به. [ 29 ] تتأثر فعالية التاموكسيفين بشكل أساسي بحالة مستقبلات الإستروجين (ER)، والتي كانت العامل الرئيسي في تحديد الفوائد النسبية المُلاحظة. وقد تمت الموافقة عليه أيضاً للحد من سرطان الثدي المقابل . يُقلل العلاج المساعد بالتاموكسيفين لمدة خمس سنوات بشكل ملحوظ من خطر عودة سرطان الثدي والوفاة خلال 15 عاماً. ويُوصى باستخدام التاموكسيفين لمدة 10 سنوات إجمالاً. [ 30 ] [ 31 ]

في عام 2006، خلصت دراسة STAR السريرية واسعة النطاق إلى أن رالوكسيفين فعال أيضًا في الحد من الإصابة بسرطان الثدي. وأظهرت نتائج محدثة بعد متابعة متوسطها 6.75 سنوات أن رالوكسيفين يحتفظ بنسبة 76% من فعالية تاموكسيفين في الوقاية من سرطان الثدي الغازي، مع انخفاض بنسبة 45% في حالات سرطان الرحم و25% في حالات تجلط الدم لدى النساء اللواتي يتناولن رالوكسيفين مقارنةً بالنساء اللواتي يتناولن تاموكسيفين. [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]

العقم

يُستخدم التاموكسيفين لتحفيز الإباضة لعلاج العقم لدى النساء المصابات باضطرابات الإباضة . ويُعطى في الفترة من اليوم الثالث إلى اليوم السابع من الدورة الشهرية للمرأة. [ 35 ]

يحسّن عقار تاموكسيفين الخصوبة لدى الرجال المصابين بالعقم عن طريق تثبيط محور الغدة النخامية-الوطائية-التناسلية (محور HPG) عبر تثبيط مستقبلات الإستروجين، مما يزيد من إفراز الهرمون اللوتيني (LH) والهرمون المنبه للجريب (FSH)، ويزيد من إنتاج هرمون التستوستيرون في الخصيتين . [ 36 ] وقد أشارت بعض الدراسات التي أُجريت على الحيوانات إلى أن عقار تاموكسيفين قد يكون له آثار سلبية على جودة الحيوانات المنوية وصحة البروستاتا والغدد التناسلية. [ 37 ] [ 38 ]

التثدي

يُعدّ تضخم الثدي الحميد لدى الرجال، سواءً كان بدون أعراض أو مصحوبًا بألم، حالة شائعة يُعتقد أنها ناتجة عن زيادة نسبة الإستروجين إلى التستوستيرون، أو عن زيادة النشاط الإستروجيني أو انخفاض النشاط الأندروجيني عبر تفاعلات المستقبلات. يُستخدم التاموكسيفين للوقاية من التثدي وعلاجه . [ 39 ] [ 40 ] يُؤخذ كإجراء وقائي بجرعات صغيرة، أو يُستخدم عند ظهور أي أعراض مثل ألم الحلمة أو حساسيتها. تشمل العلاجات الحالية عادةً تسكين الألم عن طريق الأدوية أو الجراحة. مع ذلك، قد يُوفر استهداف التحفيز الإستروجيني الكامن نهجًا علاجيًا أكثر تحديدًا. في دراسة مزدوجة التعمية متقاطعة، أُعطي المرضى إما دواءً وهميًا أو تاموكسيفين (10  ملغ فمويًا مرتين يوميًا) لمدة شهر واحد، بترتيب عشوائي. شهد سبعة من كل عشرة مرضى انخفاضًا في حجم التثدي مع التاموكسيفين (P < 0.005)، وكان الانخفاض الإجمالي للمجموعة ذا دلالة إحصائية (P < 0.01). [ 41 ] لم تُلاحظ أي فوائد مع العلاج الوهمي (P > 0.1). بالإضافة إلى ذلك، شعر جميع المرضى الأربعة المصابين بالتثدي المؤلم بتحسن في أعراضهم، ولم تُسجل أي آثار جانبية. على الرغم من أن انخفاض حجم الثدي كان جزئيًا، إلا أن هذا يشير إلى أن العلاج قد يكون ضروريًا لفترة أطول. لم تُظهر فحوصات المتابعة التي أُجريت بعد 9 إلى 12 شهرًا من العلاج أي تغييرات ملحوظة، باستثناء حالتين: إحداهما استجابت للتاموكسيفين وعادت إليها آلام الثدي بعد ستة أشهر، والأخرى لم تستجب للعلاج، حيث ازداد حجم ثديها وظهرت عليها آلام جديدة بعد عشرة أشهر. تُستخدم أدوية أخرى لأغراض مماثلة، مثل الكلوميفين ومثبطات الأروماتاز ، وذلك لتجنب الآثار الجانبية المرتبطة بالهرمونات. بشكل عام، يبدو أن التاموكسيفين خيار علاجي آمن وفعال لحالات مُختارة من التثدي.

  • v
  • ت
  • هـ
جرعات التاموكسيفين ومعدلات أعراض الثدي الناجمة عن البيكالوتاميد لدى الرجال
موعد المتابعةجرعة تاموكسيفين
دواء وهمي1  ملغ/يوم2.5  ملغ/يوم5  ملغ/يوم10  ملغ/يوم20  ملغ/يوم
صفر أشهر
–
ستة أشهر98%90%80%54%22%10%
12 شهرًا99%95%84%56%38%19%
ملاحظات: الوقاية من أعراض الثدي - وتحديدًا التثدي وألم الثدي - الناجمة عن العلاج الأحادي ببيكالوتاميد بجرعة 150  ملغ/يوم مع تاموكسيفين لدى 282 رجلاً مصابًا بسرطان البروستاتا . بدأ العلاج بالبيكالوتاميد والتاموكسيفين في نفس الوقت (0 شهر). تراوحت مستويات الإستراديول بين 22 و47 بيكوغرام/مل في المجموعة المعالجة. [ 42 ] المصادر: [ 43 ] [ 42 ]  

البلوغ المبكر

يُعدّ التاموكسيفين مفيدًا في علاج البلوغ المبكر المحيطي ، كما في حالة متلازمة ماكيون-أولبرايت ، لدى كلٍّ من الفتيات والفتيان. [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] وقد وُجد أنه يُقلّل من سرعة النمو ومعدل نضج العظام لدى الفتيات المصابات بالبلوغ المبكر، وبالتالي يُحسّن الطول النهائي لديهن. [ 44 ] [ 45 ]

النماذج المتاحة

أقراص نولفادكس (تاموكسيفين) 20  ملغ

يتوفر التاموكسيفين على شكل أقراص أو محلول فموي. [ 47 ] [ 48 ]

موانع الاستخدام

يحتوي التاموكسيفين على عدد من موانع الاستخدام ، بما في ذلك فرط الحساسية المعروف للتاموكسيفين أو المكونات الأخرى، والأفراد الذين يتناولون علاجًا مضادًا للتخثر من نوع الكومارين بالتزامن معه ، والنساء اللواتي لديهن تاريخ من الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية ( تجلط الأوردة العميقة أو الانصمام الرئوي ). [ 10 ]

تأثيرات جانبية

يشير تقرير صادر في سبتمبر 2009 عن وكالة أبحاث وجودة الرعاية الصحية التابعة لوزارة الصحة والخدمات الإنسانية إلى أن عقار تاموكسيفين، ورالوكسيفين، وتيبولون المستخدمة في علاج سرطان الثدي تقلل بشكل كبير من سرطان الثدي الغازي لدى النساء في منتصف العمر وكبار السن، ولكنها تزيد أيضًا من خطر الآثار الجانبية الضارة. [ 49 ]

سرطان بطانة الرحم

التاموكسيفين هو مُعدِّل انتقائي لمستقبلات الإستروجين (SERM). [ 50 ] على الرغم من أنه يعمل كمضاد في أنسجة الثدي، إلا أنه يعمل كمنشط جزئي في بطانة الرحم ، وقد رُبط بسرطان بطانة الرحم لدى بعض النساء. لذلك، تُعد التغيرات في بطانة الرحم، بما في ذلك السرطان، من بين الآثار الجانبية للتاموكسيفين. [ 51 ] مع مرور الوقت، قد يتضاعف خطر الإصابة بسرطان بطانة الرحم أو يتضاعف أربع مرات، وهذا هو السبب في أن التاموكسيفين يُستخدم عادةً لمدة خمس سنوات فقط. [ 52 ] تشير الأبحاث إلى أن التاموكسيفين قد يُنشِّط مسار إشارات PI3K في أنسجة الرحم كعامل مُحفِّز غير وراثي، مما قد يُساهم في التسرطن الرحمي. [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ]

تصنف الجمعية الأمريكية للسرطان عقار تاموكسيفين كمادة مسرطنة معروفة ، مشيرة إلى أنه يزيد من خطر الإصابة ببعض أنواع سرطان الرحم بينما يقلل من خطر عودة سرطان الثدي. [ 56 ]

أمراض القلب والأوعية الدموية والأيض

يرتبط علاج النساء بعد انقطاع الطمث باستخدام تاموكسيفين بآثار إيجابية على مستويات الدهون في الدم. مع ذلك، لم تُظهر البيانات طويلة الأمد من التجارب السريرية أي تأثير وقائي للقلب. [ 57 ] قد يُسبب التاموكسيفين لدى بعض النساء ارتفاعًا سريعًا في تركيز الدهون الثلاثية في الدم. إضافةً إلى ذلك، هناك خطر متزايد للإصابة بالجلطات الدموية، خاصةً أثناء وبعد العمليات الجراحية الكبرى أو فترات الخمول. [ 58 ] وقد تبين أن استخدام التاموكسيفين يزيد بشكل طفيف من خطر الإصابة بتجلط الأوردة العميقة ، والانسداد الرئوي ، والسكتة الدماغية . [ 59 ]

سمية الكبد

ارتبط استخدام التاموكسيفين بعدد من حالات التسمم الكبدي . [ 60 ] وقد تم الإبلاغ عن عدة أنواع مختلفة من التسمم الكبدي. [ 60 ] كما يمكن أن يُسبب التاموكسيفين مرض الكبد الدهني غير الكحولي لدى النساء البدينات أو ذوات الوزن الزائد (وليس لدى النساء ذوات الوزن الطبيعي) بمعدل متوسط ​​قدره 40% بعد عام من الاستخدام بجرعة 20  ملغ/يوم. [ 61 ]

جرعة زائدة

لم تُسجّل حالات جرعة زائدة حادة من التاموكسيفين لدى البشر. [ 10 ] في دراسات تحديد الجرعة ، أُعطي التاموكسيفين بجرعات عالية جدًا للنساء (مثل 300  ملغم/م² ) ، ووُجد أنه يُسبب سمية عصبية حادة تشمل الرعاش ، وفرط المنعكسات ، وعدم اتزان المشية ، والدوار . [ 10 ] ظهرت هذه الأعراض في غضون ثلاثة إلى خمسة أيام من بدء العلاج، واختفت في غضون يومين إلى خمسة أيام من التوقف عنه. [ 10 ] لم تُلاحظ أي مؤشرات على سمية عصبية دائمة. [ 10 ] كما لوحظ إطالة فترة QT مع الجرعات العالية جدًا من التاموكسيفين. [ 10 ] لا يوجد ترياق مُحدد للجرعة الزائدة من التاموكسيفين. [ 10 ] بدلًا من ذلك، ينبغي أن يعتمد العلاج على الأعراض . ​​[ 10 ]

التفاعلات

قد لا يحصل المرضى الذين يحملون أشكالًا مختلفة من جين CYP2D6 على الفائدة الكاملة من عقار تاموكسيفين بسبب بطء استقلاب الدواء الأولي إلى نواتج استقلابه النشطة. [ 62 ] [ 63 ] في 18 أكتوبر 2006، أوصت اللجنة الفرعية للصيدلة السريرية بإعادة تصنيف عقار تاموكسيفين ليشمل معلومات حول هذا الجين في النشرة الداخلية. [ 64 ] تؤدي بعض الاختلافات في جين CYP2D6 لدى مريضات سرطان الثدي إلى نتائج سريرية أسوأ لعلاج تاموكسيفين. [ 65 ] لذلك، يُمكن للتحليل الجيني تحديد النساء اللواتي لديهن هذه الأنماط الظاهرية لجين CYP2D6 واللواتي يرتبط استخدام تاموكسيفين لديهن بنتائج سيئة. أظهرت الأبحاث الحديثة أن 7-10% من النساء المصابات بسرطان الثدي قد لا يحصلن على الفائدة الطبية الكاملة من تناول تاموكسيفين بسبب تركيبهن الجيني. يُمكن لاختبار سلامة الأدوية القائم على الحمض النووي فحص الاختلافات في الحمض النووي لجين CYP2D6 ومسارات استقلاب الأدوية المهمة الأخرى. يتم استقلاب أكثر من 20% من جميع الأدوية المستخدمة سريريًا بواسطة إنزيم CYP2D6، ومعرفة حالة هذا الإنزيم لدى الشخص تُساعد الطبيب في اختيار الأدوية المناسبة مستقبلًا. [ 66 ] كما يمكن استخدام مؤشرات حيوية جزيئية أخرى لاختيار المرضى المناسبين الذين يُحتمل أن يستفيدوا من عقار تاموكسيفين. [ 67 ]

تشير دراسات حديثة إلى أن تناول مضادات الاكتئاب من مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs)، مثل باروكسيتين (باكسيل)، وفلوكستين (بروزاك)، وسيرترالين (زولوفت)، قد يقلل من فعالية تاموكسيفين، حيث تتنافس هذه الأدوية على إنزيم CYP2D6 اللازم لاستقلاب تاموكسيفين إلى أشكاله الفعالة. [ 68 ] ووجدت دراسة أمريكية عُرضت في الاجتماع السنوي للجمعية الأمريكية لعلم الأورام السريري عام 2009، أنه بعد عامين، عانت 7.5% من النساء اللواتي تناولن تاموكسيفين فقط من انتكاس المرض، مقارنةً بـ 16% ممن تناولن إما باروكسيتين أو فلوكستين أو سيرترالين، وهي أدوية تُعتبر من أقوى مثبطات CYP2D6. ويُترجم هذا الفرق إلى زيادة بنسبة 120% في خطر انتكاس سرطان الثدي. لم يُلاحظ ازدياد خطر عودة المرض لدى المرضى الذين يتناولون مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs) مثل سيليكسا ( سيتالوبرام )، وليكسابرو ( إسيتالوبرام )، ولوفوكس ( فلوفوكسامين )، وذلك لعدم وجود تنافس على استقلاب إنزيم CYP2D6. [ 69 ] وأظهرت دراسة حديثة تأثيرًا أوضح وأقوى للباروكسيتين في التسبب بأسوأ النتائج. إذ يرتفع خطر الوفاة بسرطان الثدي بنسبة 67% لدى المرضى الذين عولجوا بالباروكسيتين والتاموكسيفين معًا، ويتراوح هذا الخطر بين 24% و91%، وذلك تبعًا لمدة تناول الدواءين معًا. [ 70 ]

يتفاعل التاموكسيفين مع بعض مضادات الإستروجين الأخرى . [ 7 ] يحفز مثبط الأروماتاز ​​أمينوغلوتيثيميد استقلاب التاموكسيفين. [ 7 ] في المقابل، لا يؤثر مثبط الأروماتاز ​​ليتروزول على استقلاب التاموكسيفين. [ 7 ] مع ذلك، يحفز التاموكسيفين استقلاب الليتروزول ويقلل تركيزه بشكل ملحوظ. [ 7 ]

علم الأدوية

الديناميكا الدوائية

نشاط مُعدِّل مستقبلات الإستروجين الانتقائي

التركيب البلوري للأفيموكسيفين ( الكربون = أبيض، الأكسجين = أحمر، النيتروجين = أزرق) المرتبط بمجال ربط الليجاند لمستقبلات هرمون الاستروجين ألفا (ERα) (شريط سماوي) [ 71 ]

يعمل التاموكسيفين كمعدل انتقائي لمستقبلات الإستروجين (SERM)، أو كمحفز جزئي لمستقبلات الإستروجين (ERs). وله نشاط إستروجيني ومضاد للإستروجيني مختلط ، ويختلف نمط تأثيراته باختلاف الأنسجة . فعلى سبيل المثال، يكون للتاموكسيفين تأثيرات مضادة للإستروجين في الغالب في الثديين ، بينما تكون تأثيراته إستروجينية في الغالب في الرحم والكبد . في أنسجة الثدي، يعمل التاموكسيفين كمضاد لمستقبلات الإستروجين ، مما يثبط نسخ الجينات المستجيبة للإستروجين. [ 72 ] ومن الآثار الجانبية المفيدة للتاموكسيفين أنه يمنع فقدان العظام من خلال العمل كمحفز لمستقبلات الإستروجين (أي محاكاة تأثيرات الإستروجين) في هذا النوع من الخلايا. وبالتالي، فإنه يمنع هشاشة العظام عن طريق تثبيط الخلايا الآكلة للعظام . [ 73 ] [ 74 ] عندما طُرح التاموكسيفين كدواء، كان يُعتقد أنه سيعمل كمضاد لمستقبلات الإستروجين في جميع الأنسجة، بما في ذلك العظام، ولذلك خشي من أن يُساهم في هشاشة العظام. ولذلك كان من المفاجئ للغاية ملاحظة تأثير معاكس سريريًا. ومن ثم، أدى تأثير التاموكسيفين الانتقائي على الأنسجة مباشرةً إلى صياغة مفهوم مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERMs). [ 75 ]

  • v
  • ت
  • هـ
النشاط الإستروجيني والمضاد للإستروجيني الخاص بالأنسجة لمعدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية
دواءصدرعظمالكبدرَحِمالمهبلمخ
الدهونالتخثرSHBG Tooltip غلوبولين رابط للهرمونات الجنسيةIGF-1 (عامل النمو الشبيه بالأنسولين 1)الهبات الساخنةموجهات الغدد التناسلية
إستراديول++++++++++
"معدل انتقائي مثالي للمستقبلات الإستروجينية"–++±±±–++±
بازيدوكسيفين–++++؟–±–؟
كلوميفين–++؟++–؟–±
لاسوفوكسيفين–+++؟؟±±–؟
أوسبيميفين–+++++±±–±
رالوكسيفين–+++++±––±
تاموكسيفين–++++++––±
توريميفين–++++++––±
التأثير: + = مُحفِّز لإستروجينات مستقبلات الإستروجين . ± = مُختلط أو مُحايد. – = مُضاد لإستروجينات مستقبلات الإستروجين . ملاحظة: تزيد مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERMs) عمومًا من مستويات الغونادوتروبين لدى الرجال المصابين بقصور الغدد التناسلية والرجال ذوي مستويات طبيعية من هذه الهرمونات، وكذلك لدى النساء قبل انقطاع الطمث (مُضاد لإستروجينات مستقبلات الإستروجين)، ولكنها تُقلِّل من مستويات الغونادوتروبين لدى النساء بعد انقطاع الطمث (مُحفِّز لإستروجينات مستقبلات الإستروجين). المصادر: انظر النموذج.

التاموكسيفين هو مُعدِّل انتقائي لمستقبلات الإستروجين طويل المفعول، حيث يبقى مُركَّب مستقبلات الإستروجين-تاموكسيفين (أو مُستقلبه) في النواة لأكثر من 48  ساعة. [ 76 ] [ 77 ] يتميز التاموكسيفين بانخفاض انجذابه لمستقبلات الإستروجين، ويعمل بدلاً من ذلك كدواء أولي للمستقلبات النشطة مثل الإندوكسيفين (4-هيدروكسي- N- ديسميثيل تاموكسيفين) والأفيموكسيفين (4-هيدروكسي تاموكسيفين؛ 4-OHT). [ 12 ] تتمتع هذه المستقلبات بانجذاب لمستقبلات الإستروجين أكبر بحوالي 30 إلى 100 مرة من التاموكسيفين نفسه. [ 11 ] [ 78 ] وفقًا لإحدى الدراسات، بلغت ألفة التاموكسيفين لمستقبلات الإستراديول ألفا (ERα) وبيتا (ERβ) 7% و6% من ألفة الإستراديول على التوالي، بينما بلغت ألفة الأفيموكسيفين لمستقبلات الإستراديول ألفا (ERα) وبيتا (ERβ) 178% و338% على التوالي. [ 79 ] وبالتالي، أظهر الأفيموكسيفين ألفة أعلى بمقدار 25 ضعفًا لمستقبلات الإستراديول ألفا (ERα) و56 ضعفًا لمستقبلات الإستراديول بيتا (ERβ) مقارنةً بالتاموكسيفين. [ 80 ] تتشابه فعالية الإندوكسيفين والأفيموكسيفين المضادة للإستروجين إلى حد كبير. [ 12 ] ومع ذلك، يوجد الإندوكسيفين بتراكيز أعلى بكثير من الأفيموكسيفين، ويُعتقد الآن أنه الشكل النشط الرئيسي للتاموكسيفين في الجسم. [ 11 ] [ 12 ] [ 81 ]

يرتبط التاموكسيفين بمستقبلات الإستروجين تنافسيًا (بالنسبة للإستروجين الداخلي) في الخلايا السرطانية والأنسجة المستهدفة الأخرى، مُكَوِّنًا مُرَكَّبًا نوويًا يُقلِّل من تخليق الحمض النووي ويُثبِّط تأثيرات الإستروجين. وهو عامل غير ستيرويدي ذو خصائص قوية مضادة للإستروجين، حيث يتنافس مع الإستروجين على مواقع الارتباط في الثدي والأنسجة الأخرى. يُبقي التاموكسيفين الخلايا في طوري G0 و G1 من دورة الخلية . ولأنه يمنع الخلايا (ما قبل) السرطانية من الانقسام دون أن يُسبِّب موت الخلايا، فإن التاموكسيفين يُعتبر مُثبِّطًا للخلايا وليس قاتلًا لها. يرتبط التاموكسيفين بمستقبلات الإستروجين، ويستقطب مُرَكَّب مستقبلات الإستروجين/التاموكسيفين بروتينات أخرى تُعرف باسم المُثبِّطات المُشاركة ، ثم يرتبط المُرَكَّب بالحمض النووي لتنظيم التعبير الجيني. من بين هذه البروتينات NCoR و SMRT . [ 82 ] يمكن تنظيم وظيفة التاموكسيفين بواسطة عدد من المتغيرات المختلفة، بما في ذلك عوامل النمو. [ 83 ] يحتاج التاموكسيفين إلى تثبيط بروتينات عوامل النمو مثل ErbB2/HER2 [ 84 ] ، إذ ثبت وجود مستويات عالية من ErbB2 في أنواع السرطان المقاومة للتاموكسيفين. [ 85 ] يبدو أن التاموكسيفين يحتاج إلى بروتين PAX2 لتحقيق تأثيره الكامل المضاد للسرطان. [ 84 ] [ 86 ] في حالة وجود تعبير عالٍ عن PAX2، يستطيع مُركّب التاموكسيفين/مستقبلات الإستروجين تثبيط التعبير عن بروتين ERBB2 المُحفّز لتكاثر الخلايا . في المقابل، عندما يكون التعبير عن AIB-1 أعلى من PAX2، يُحفّز مُركّب التاموكسيفين/مستقبلات الإستروجين التعبير عن ERBB2، مما يؤدي إلى تحفيز نمو سرطان الثدي. [ 84 ] [ 87 ]

يُعد التاموكسيفين مضادًا للهرمونات التناسلية لدى النساء بعد انقطاع الطمث، حيث يُثبط جزئيًا مستويات الهرمونات التناسلية ، الهرمون اللوتيني (LH) والهرمون المنبه للجريب (FSH) لديهن. [ 88 ] مع ذلك، فإنه يُحفز الهرمونات التناسلية لدى النساء قبل انقطاع الطمث، ويرفع مستويات الإستروجين لديهن بمقدار ستة أضعاف. [ 88 ] نظرًا لطبيعة التاموكسيفين كربيطة تنافسية لمستقبلات الإستروجين، فإن هذه الزيادة في مستويات الإستروجين قد تُؤثر على فعالية التاموكسيفين كمضاد للإستروجين. [ 88 ] وتعتمد تأثيرات التاموكسيفين على تعبير Ki-67 في سرطان الثدي ، ومستويات الجلوبيولين الرابط للهرمونات الجنسية (SHBG)، ومستويات عامل النمو الشبيه بالأنسولين-1 (IGF-1) على الجرعة ضمن نطاق يتراوح بين 1 و20 ملغ/يوم لدى النساء المصابات بسرطان الثدي. [ 89 ] وُجد أن التاموكسيفين يُخفض مستويات عامل النمو الشبيه بالأنسولين 1 (IGF-1) بنسبة تتراوح بين 17 و38% لدى النساء والرجال. [ 90 ] يُعد تثبيط إنتاج IGF-1 في الكبد من التأثيرات المعروفة للإستروجينات ومعدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERMs). [ 90 ] جرعة 10 ملغ/يوم من التاموكسيفين فعالة تقريبًا مثل جرعة 20 ملغ/يوم في تثبيط مستويات IGF-1. [ 7 ]   

أنشطة أخرى

الأفيموكسيفين هو ناهض لمستقبل الإستروجين المقترن بالبروتين G (GPER) ذو ألفة منخفضة نسبيًا . [ 91 ] تتراوح ألفته للمستقبل بين 100 و1000  نانومتر، مقارنةً بـ 3 إلى 6  نانومتر للإستراديول. [ 91 ]

إضافة إلى نشاطه كمعدل انتقائي لمستقبلات الإستروجين، يرتبط الأفيموكسيفين بكل من مستقبلات الإستروجين المرتبطة β ومستقبلات الإستروجين المرتبطة γ ، وهو مضاد لمستقبلات الإستروجين المرتبطة γ (ERRγ). [ 92 ]

وقد وُجد أن نوريندوكسيفين (4-هيدروكسي- N ، N- ديديسميثيل تاموكسيفين)، وهو مستقلب نشط آخر للتاموكسيفين، يعمل كمثبط قوي تنافسي للأروماتاز ​​( IC50 = 90 نانومتر  )، وقد يكون له دور أيضًا في النشاط المضاد للإستروجين للتاموكسيفين. [ 93 ]

إضافةً إلى نشاطه كمُعدِّل انتقائي لمستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERM)، يُعد التاموكسيفين مثبطًا قويًا وانتقائيًا لبروتين كيناز C ، ويُظهر فعالية في هذا الصدد عند التركيزات العلاجية. [ 94 ] يُعتقد أن هذا التأثير هو أساس فعالية التاموكسيفين في علاج اضطراب ثنائي القطب . [ 94 ]

التاموكسيفين هو مثبط للبروتين السكري P. [ 10 ]

في عام ٢٠١٨، اكتُشف أن عقار تاموكسيفين يتفاعل مباشرةً مع ناقل الدوبامين (DAT) ويعمل كمثبط غير نمطي لإعادة امتصاص الدوبامين (DRI). [ ٩٥ ] [ ٩٦ ] يتميز هذا العقار بفعالية ضعيفة (٥٤٪ تثبيط لامتصاص الدوبامين عند تركيز ١٠  ميكرومولار) ولا يُظهر أي تأثيرات منشطة أو مثبطة عند تناوله بمفرده. [ ٩٥ ] [ ٩٦ ] مع ذلك، يُثبط تاموكسيفين، بشكلٍ يعتمد على الجرعة، إطلاق الدوبامين الناتج عن الأمفيتامين والتأثيرات الشبيهة بالمنشطات النفسية في الحيوانات. [ ٩٥ ] [ ٩٦ ] جعل هذا النمط غير المألوف لنشاط مثبط إعادة امتصاص الدوبامين من عقار تاموكسيفين ذا أهمية محتملة كنقطة انطلاق للتعديل البنيوي بهدف تطوير أدوية جديدة لعلاج اضطراب تعاطي المنشطات . [ ٩٥ ] [ ٩٦ ]

في عام 2025، تم الإبلاغ أيضاً عن أن عقار تاموكسيفين يتفاعل مع التوبولين ويمنع بلمرته. [ 97 ]

الحركية الدوائية

امتصاص

يُمتص التاموكسيفين بسرعة وبشكل كامل من الأمعاء عند تناوله عن طريق الفم . [ 7 ] [ 8 ] تبلغ التوافر الحيوي للتاموكسيفين عند تناوله عن طريق الفم حوالي 100%، مما يشير إلى الحد الأدنى من عملية الأيض الأولي في الأمعاء والكبد . [ 7 ] بعد تناوله، تصل مستويات التاموكسيفين إلى ذروتها بعد ثلاث إلى سبع ساعات. [ 98 ] [ 7 ] عادةً ما يتم الوصول إلى مستويات ثابتة من التاموكسيفين بعد 3 إلى 4 أسابيع، ولكن قد يستغرق الأمر ما يصل إلى 16 أسبوعًا من تناوله يوميًا. [ 7 ] [ 14 ] يتم الوصول إلى مستويات ثابتة من الأفيموكسيفين بعد 8 أسابيع من تناول التاموكسيفين يوميًا. [ 14 ] [ 9 ] بلغت ذروة مستويات التاموكسيفين بعد جرعة فموية واحدة مقدارها 40 ملغ 65 نانوغرام/مل، بينما بلغت مستويات الحالة الثابتة عند جرعة 20 ملغ/يوم 310 نانوغرام/مل. [ 7 ] تُظهر مستويات التاموكسيفين اعتمادًا واضحًا على الجرعة ضمن نطاق يتراوح بين 1 و20 ملغم/يوم. [ 7 ] [ 99 ] تكون مستويات الإندوكسيفين أعلى بحوالي 5 إلى 10 مرات من مستويات الأفيموكسيفين، مع تباين كبير بين الأفراد . [ 11 ] [ 12 ] وقد سُجّلت مستويات الإندوكسيفين بين 10.8 و15.9 نانوغرام/مل في حالة الاستقرار لدى الأشخاص ذوي التمثيل الغذائي الطبيعي لإنزيم CYP2D6 أثناء العلاج بجرعة 20 ملغم/يوم من التاموكسيفين. [ 11 ] أكثر مستقلبات التاموكسيفين وفرةً من حيث التركيزات في الدورة الدموية هي: N- ديسميثيل تاموكسيفين ، و N ، N- ديديسميثيل تاموكسيفين ، و ( Z )-إندوكسيفين ، وتاموكسيفين N- أكسيد. [ 13 ] [ 100 ]          

توزيع

يتراوح حجم توزيع التاموكسيفين بين 50 و60  لترًا/كجم، ويُقدّر معدل تصفيته  بين 1.2 و5.1 لترًا/ساعة. [ 7 ] [ 98 ] وُجدت تراكيز عالية من التاموكسيفين في أنسجة الثدي والرحم والكبد والكلى والرئة والبنكرياس والمبيض لدى الحيوانات والبشر. [ 7 ] كما وُجد أن مستويات التاموكسيفين في الرحم أعلى بمرتين إلى ثلاث مرات من مستوياته في الدورة الدموية [ 7 ] ، وفي الثدي أعلى بعشر مرات من مستوياته في الدورة الدموية. [ 99 ] تزيد نسبة ارتباط التاموكسيفين والأفيموكسيفين ببروتينات البلازما عن 99 % . [ 9 ] يرتبط معظم التاموكسيفين بالألبومين . [ 7 ] يرتبط الألبومين وحده بنسبة 98.8% من التاموكسيفين، بينما لا تشارك بروتينات البلازما الأخرى بشكل كبير. [ 101 ]

الاسْتِقْلاب

تاموكسيفين ومستقلباته في البشر [ 102 ]
مُجَمَّعمتوسط ​​تركيزات البلازماالتأثير على ER / تقارب ER أ
تاموكسيفين190–420 نانومول/لترخصم ضعيف / 2%
إن -ديسميثيل تاموكسيفين280-800 نانومول/لترخصم ضعيف / 1%
إن ، إن -ديسميثيل تاموكسيفين90-120 نانومول/لترخصم ضعيف
إندوكسيفين14-130 نانومول/لترمضاد قوي / يعادل أفيموكسيفين
أفيموكسيفين3-17 نانومول/لتر بخصم قوي / 188%
ألفا هيدروكسي تاموكسيفين1 نانومول/لترلا أحد
3,4-ثنائي هيدروكسي تاموكسيفين؟خصم ضعيف / تقارب عالٍ
تاموكسيفين N- أكسيد15-24 نانومول/لترخصم ضعيف ج
الهوامش: أ = نسبة الإستراديول 100%. ب = أشارت إحدى الدراسات إلى تركيز أعلى بكثير (67 نانومول/لتر). ج = قد يكون ذلك بسبب اختزاله إلى تاموكسيفين.

التاموكسيفين هو دواء أولي ، ويتم استقلابه في الكبد بواسطة إنزيمات السيتوكروم P450 ، وتحديدًا CYP3A4 و CYP2C9 و CYP2D6، ليتحول إلى مستقلبات نشطة مثل الإندوكسيفين (4-هيدروكسي- N- ديسميثيل تاموكسيفين) والأفيموكسيفين (4-هيدروكسي تاموكسيفين). [ 7 ] [ 10 ] [ 11 ] ويُعزى حوالي 92% من استقلاب التاموكسيفين إلى تحويله إلى N- ديسميثيل تاموكسيفين ، والذي يُحفزه بشكل أساسي إنزيما CYP3A4 و CYP3A5 . [ 12 ] في المقابل، لا يُعزى سوى 7% تقريبًا من استقلاب التاموكسيفين إلى عملية الهيدروكسيل في الموضع 4 للتاموكسيفين لتكوين الأفيموكسيفين. [ 12 ] بعد تكوينه، يتأكسد N- ديسميثيل تاموكسيفين إلى عدة مستقلبات أخرى، أبرزها إندوكسيفين. [ 12 ] ويتكون مستقلب نشط آخر، هو نوريندوكسيفين (4-هيدروكسي- N ، N- ديديسميثيل تاموكسيفين)، عبر نزع مجموعة الميثيل من إندوكسيفين أو إضافة مجموعة الهيدروكسيل إلى N ، N- ديديسميثيل تاموكسيفين . [ 11 ] يخضع التاموكسيفين ومستقلباته لعمليات الاقتران ، بما في ذلك الاقتران بالجلوكورونيد والكبرتة . [ 14 ] قد يثبط التاموكسيفين استقلابه الذاتي. [ 7 ]

الاستبعاد

يتميز التاموكسيفين بنصف عمر إطراح طويل يتراوح عادةً بين 5 و7  أيام، ويتراوح بين 4 و11  يومًا. [ 7 ] [ 11 ] [ 98 ] وبالمثل، يبلغ نصف عمر الأفيموكسيفين 14  يومًا. [ 9 ] في المقابل، يبلغ نصف عمر الإندوكسيفين من 50 إلى 70  ساعة (2-3  أيام). [ 11 ] يُعزى طول نصف عمر التاموكسيفين والأفيموكسيفين إلى ارتباطهما العالي ببروتينات البلازما، بالإضافة إلى إعادة تدويرهما المعوي الكبدي . [ 9 ] عند التوقف عن العلاج، تستمر مستويات التاموكسيفين ومستقلباته في الدورة الدموية لمدة 6  أسابيع على الأقل. [ 9 ] يُفرز التاموكسيفين في الصفراء ويُطرح مع البراز ، بينما تُطرح كميات ضئيلة منه في البول . [ 7 ]

كيمياء

التاموكسيفين هو مُعدِّل انتقائي لمستقبلات الإستروجين غير ستيرويدي من عائلة ثلاثي فينيل الإيثيلين ، وقد اشتُقَّ بنيويًا من إستروجينات ومضادات إستروجين شبيهة بثنائي إيثيل ستيلبيسترول ، مثل الكلوروتريا نيسين والإيثاموكسي تريفيتول . [ 103 ] [ 104 ] [ 105 ] [ 106 ] في البداية، تم تصنيع الكلوميفين ، ثم طُوِّر التاموكسيفين لاحقًا. [ 103 ] [ 105 ] [ 106 ] يرتبط التاموكسيفين بنيويًا ارتباطًا وثيقًا بثلاثي فينيل الإيثيلينات الأخرى، مثل الكلوميفين، والنافوكسيدين ، والأوسبيميفين ، والتوريميفين ، وغيرها الكثير. [ 107 ] [ 108 ] أما مُعدِّلات الانتقائية الأخرى لمستقبلات الإستروجين، مثل الرالوكسيفين ، فتختلف بنيويًا عن التاموكسيفين وثلاثي فينيل الإيثيلينات الأخرى. [ 108 ]

تاريخ

في أواخر خمسينيات القرن العشرين، كانت شركات الأدوية تُجري أبحاثًا مكثفة على فئة جديدة من المركبات المضادة للإستروجين، على أمل تطوير حبوب منع الحمل الطارئة. وكان آرثر ل. والبول، أخصائي الغدد الصماء التناسلية ، قد قاد فريقًا بحثيًا في مختبرات أبحاث ألدرلي بارك التابعة لشركة آي سي آي للأدوية. [ 20 ] وهناك، في عام 1962، قامت الكيميائية دورا ريتشاردسون بتخليق التاموكسيفين لأول مرة، والذي كان يُعرف آنذاك باسم ICI-46,474، وذلك عندما كانت تسعى إلى ابتكار مشتقات ثلاثي فينيل الإيثيلين لمشروع حبوب منع الحمل الذي كان فريقها يُجري أبحاثه. [ 109 ]

صُمم هذا المركب في الأصل ليكون مثبطًا للإستروجين، ولكن تبين أنه يحفز الإباضة لدى المشاركات في تجربة اختبار الدواء. [ 19 ] قدم والبول وزملاؤه طلب براءة اختراع في المملكة المتحدة لهذا المركب عام 1962، إلا أن حماية براءة الاختراع لهذا المركب رُفضت مرارًا وتكرارًا في الولايات المتحدة حتى ثمانينيات القرن العشرين. [ 110 ] حصل التاموكسيفين في نهاية المطاف على موافقة تسويقية كعلاج للخصوبة، لكن هذه الفئة من المركبات لم تثبت فعاليتها في منع الحمل لدى البشر. كان الارتباط بين الإستروجين وسرطان الثدي معروفًا لسنوات عديدة، لكن علاجات السرطان لم تكن من أولويات الشركات في ذلك الوقت، وكانت مصالح والبول الشخصية مهمة في الحفاظ على دعم المركب رغم ذلك وغياب حماية براءة الاختراع. [ 20 ] لم تسمح الشركات بإجراء التجارب والاختبارات على التاموكسيفين كدواء يُمكن استخدامه لعلاج سرطان الثدي إلا عندما هدد والبول بترك منصبه. لولا جهود والبول في الدفاع عن عمل فريقه في اكتشاف مصدر ثوري محتمل لعلاج سرطان الثدي، لكان عقار تاموكسيفين قد أصبح فكرة مهملة أو غير مدروسة بشكل كافٍ. ضم فريق والبول كلاً من دورا ريتشاردسون وجي إيه سنو، اللتين عملتا على الجانب الكيميائي من المشروع، بالإضافة إلى جي إي باجيت وجيه كيه والي، اللذين ركزا بشكل أساسي على الجانب البيولوجي. [ 19 ]

يُعدّ التاموكسيفين أحد ثلاثة أدوية في بروتوكول مضاد لتكوّن الأوعية الدموية، طوّره الدكتور يهودا فولكمان ، الباحث في مستشفى الأطفال التابع لكلية الطب بجامعة هارفارد في بوسطن. اكتشف فولكمان في سبعينيات القرن الماضي أن تكوّن الأوعية الدموية - أي نمو أوعية دموية جديدة - يلعب دورًا هامًا في تطور السرطان. ومنذ ذلك الاكتشاف، نشأ مجال جديد تمامًا في أبحاث السرطان. وتُجرى التجارب السريرية على مثبطات تكوّن الأوعية الدموية منذ عام 1992 باستخدام العديد من الأدوية المختلفة. وقد طوّر باحثو هارفارد بروتوكولًا خاصًا لكلب من فصيلة غولدن ريتريفر يُدعى نيفي، والذي شُفي من السرطان بعد تلقيه مزيجًا من سيليكوكسيب ، ودوكسيسيكلين ، وتاموكسيفين - وأصبح هذا العلاج يُعرف لاحقًا باسم بروتوكول نيفي. [ 111 ] علاوة على ذلك، فقد ثبت أن علاج التاموكسيفين وحده له تأثيرات مضادة لتكوّن الأوعية الدموية في نماذج حيوانية للسرطان، والتي يبدو أنها، على الأقل جزئيًا، مستقلة عن خصائص التاموكسيفين كمضاد لمستقبلات الإستروجين. [ 112 ]

تم تقييم مضادات الإستروجين الأخرى، مثل إيثاموكسي تريفينول (MER-25) وكلوميفين (MRL-41)، لعلاج سرطان الثدي، وثبتت فعاليتها قبل التاموكسيفين، إلا أنها عانت من مشاكل سمية . [ 113 ] [ 114 ] أُجريت أول دراسة سريرية للتاموكسيفين في مستشفى كريستي عام 1971، وأظهرت تأثيرًا مقنعًا في حالات سرطان الثدي المتقدم، ومع ذلك، كاد برنامج تطوير شركة ICI أن يتوقف عند مراجعته عام 1972. [ 115 ] في مقال غير منشور من الأيام الأولى للتجربة، وثّقت دورا ريتشاردسون حماس فريقها بشأن تأثيرات التاموكسيفين في معالجة مشاكل العقم والآثار الإيجابية المبكرة التي لوحظت لدى مريضات سرطان الثدي. لسوء الحظ، لم يلقَ هذا العمل استحسان الجميع، إذ كان من المفترض أن يبحث الفريق عن حبوب منع الحمل. [ 19 ] ربما تعزز تطوير عقار تاموكسيفين بدراسة سريرية ثانية أجراها هارولد دبليو سي وارد [ 116 ] في مستشفى الملكة إليزابيث في برمنغهام . أظهرت دراسة وارد استجابة أكثر وضوحًا للدواء عند جرعة أعلى. كما يُحتمل أن يكون والبول قد ساهم في إقناع الشركة بتسويق تاموكسيفين لعلاج سرطان الثدي في مراحله المتأخرة عام 1973. [ 110 ] وكان له دور فعال أيضًا في تمويل في. كريغ جوردان للعمل على تاموكسيفين. في عام 1972، تخلت شركة آي سي آي للأدوية عن تطوير تاموكسيفين لأسباب مالية. لاحقًا، أُعيد ابتكار الدواء من وسيلة منع حمل فاشلة، ليصبح تاموكسيفين، المعيار الذهبي للعلاج المساعد لسرطان الثدي والدواء الرائد للوقاية الكيميائية للنساء المعرضات لخطر الإصابة. [ 117 ] [ 118 ] كتابان، هما: Estrogen Action, Selective Estrogen Receptor Modulators and Women's Health (Imperial College Press 2013) و Tamoxifen: Pioneering Medicine in Breast Cancer (Springer 2013) يرويان هذه القصة.

  • v
  • ت
  • هـ
مقارنة التجارب السريرية المبكرة مع مضادات الإستروجين لعلاج سرطان الثدي المتقدم
مضاد الإستروجينالجرعةسنين)معدل الاستجابةالآثار الجانبية
إيثاموكسي تريفيتول500-4500 ملغ/يوم196025%نوبات ذهانية حادة
كلوميفين100-300 ملغ/يوم1964–197434%مخاطر الإصابة بإعتام عدسة العين
نافوكسيدين180-240 ملغ/يوم197631%إعتام عدسة العين ، داء السماك ، رهاب الضوء
تاموكسيفين20-40 ملغ/يوم1971–197331%نقص الصفيحات العابر أ
الحواشي: أ = "الميزة الخاصة لهذا الدواء هي انخفاض نسبة حدوث الآثار الجانبية المزعجة (25)." "كانت الآثار الجانبية عادةً طفيفة (26)." المصادر: [ 113 ] [ 119 ]

شهد عام 1980 نشر أول دراسة سريرية أظهرت أن إضافة عقار تاموكسيفين إلى العلاج الكيميائي تُحسّن من فرص بقاء مريضات سرطان الثدي في مراحله المبكرة. [ 120 ] في المراحل المتقدمة من المرض، أصبح التاموكسيفين فعالاً فقط لدى المريضات المصابات بسرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات هرمون الإستروجين (ER+)، إلا أن التجارب السريرية المبكرة لم تُجرَ على مريضات إيجابيات لمستقبلات هرمون الإستروجين، وبحلول منتصف الثمانينيات، لم تُظهر نتائج التجارب السريرية تفوقاً ملحوظاً للتاموكسيفين. [ 121 ] ومع ذلك، تميز التاموكسيفين بآثار جانبية طفيفة نسبياً، واستمر إجراء عدد من التجارب السريرية واسعة النطاق.

تم اكتشاف وتحديد وفهم الخصائص الدوائية لمعدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERMs) خلال ثمانينيات القرن العشرين. [ 122 ] ووُصفت استراتيجية سريرية [ 123 ] أدت إلى ابتكار معدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERMs) كمجموعة من الأدوية متعددة الوظائف التي تهدف إلى علاج أو الوقاية من العديد من الحالات لدى النساء بعد انقطاع الطمث، مثل هشاشة العظام وسرطان الثدي. [ 124 ]

تجاوزت مبيعات عقار تاموكسيفين المبكرة في كل من المملكة المتحدة والولايات المتحدة التقديرات الأولية لشركة ICI بكثير، ولكن على الرغم من ذلك، أكد أعضاء مجلس إدارة الشركة خلال المراجعة السنوية لمحفظة منتجاتها أنه "لا يوجد سوق لعلاج السرطان"، مما جعل نجاح تسويق الدواء يعتمد على نتائجه السريرية واهتمام الأطباء والعلماء به. بعد ذلك بوقت قصير، نشرت دورا ريتشاردسون تاريخًا لعقار تاموكسيفين تضمن، على غير المعتاد في هذا النوع من الأبحاث، روايات شخصية ورسائل من مرضى نسبوا شفاءهم إلى الدواء. ساهمت شهادات مرضى السرطان الذين استخدموا تاموكسيفين في توجيه الأبحاث ودفعها قدمًا، من خلال تبريرها أخلاقيًا وعلميًا للشركات. [ 19 ]

لم يظهر بشكل قاطع أن عقار تاموكسيفين فعال في علاج سرطان الثدي المبكر إلا في عام 1998، وذلك من خلال التحليل التلوي الذي أجرته المجموعة التعاونية لتجارب سرطان الثدي المبكر في أكسفورد. [ 125 ]

المجتمع والثقافة

أسماء العلامات التجارية

يُسوّق عقار تاموكسيفين تحت الأسماء التجارية نولفادكس وسولتاموكس، بالإضافة إلى العديد من الأسماء التجارية الأخرى في جميع أنحاء العالم. [ 1 ] [ 126 ]

الاقتصاد

بلغت مبيعات عقار تاموكسيفين العالمية في عام 2001 حوالي 1.02 مليار دولار أمريكي. [ 127 ] ومنذ انتهاء صلاحية براءة الاختراع في عام 2002، أصبح متوفرًا على نطاق واسع كدواء جنيس في جميع أنحاء العالم. اعتبارًا من عام 2004كان عقار تاموكسيفين أكثر الأدوية الهرمونية مبيعًا في العالم لعلاج سرطان الثدي. [ 128 ]

بحث

في متلازمة ماكيون-ألبرايت ، يُستخدم التاموكسيفين لعلاج البلوغ المبكر وتداعياته. وقد لوحظ أن التاموكسيفين يُبطئ نضج العظام السريع الناتج عن زيادة هرمون الإستروجين ، ويُغير الطول المتوقع عند البلوغ. [ 129 ] [ 130 ] كما لوحظت التأثيرات نفسها لدى الصبية قصار القامة في سن البلوغ. [ 131 ] مع ذلك، أظهرت دراسة مخبرية أُجريت عام 2007، ودراسة أخرى أُجريت على الحيوانات عام 2008، أن التاموكسيفين يُحفز موت الخلايا المبرمج في خلايا غضروف صفيحة النمو، ويُقلل من مستويات عامل النمو الشبيه بالأنسولين 1 (IGF-1) في الدم، ويُسبب تأخرًا مستمرًا في نمو العظام الطولي والقشري في عظام الكعبرة لدى ذكور الفئران الصغيرة، مما دفع الباحثين إلى التعبير عن قلقهم بشأن إعطاء التاموكسيفين للأفراد في طور النمو. [ 132 ] [ 133 ]

تمت دراسة عقار تاموكسيفين في علاج الحالات النادرة للتليف خلف الصفاق [ 134 ] والتهاب المساريق التصلبي مجهول السبب [ 135 ] . كما تم اقتراحه كجزء من خطة علاج التهاب الغدة الدرقية لريدل [ 136 ] .

يُستخدم التاموكسيفين كأداة بحثية لتحفيز التعبير الجيني الخاص بالأنسجة في العديد من تركيبات التعبير المشروط في الحيوانات المعدلة وراثيًا، بما في ذلك نسخة من تقنية إعادة التركيب Cre-Lox . [ 137 ] على الرغم من استخدامه على نطاق واسع في أبحاث الكائنات المعدلة وراثيًا، إلا أن التأثير البنائي القوي للتاموكسيفين على العظام قد يُعيق هذا النهج، لا سيما فيما يتعلق بالتركيبات التي تستهدف العظام.

قد يكون التاموكسيفين فعالاً في علاج الهوس لدى مرضى الاضطراب ثنائي القطب . [ 138 ] ويُعتقد أن ذلك يعود إلى تثبيط بروتين كيناز سي (PKC)، وهو إنزيم يُنظم نشاط الخلايا العصبية في الدماغ . [ 138 ] [ 139 ] ويعتقد الباحثون أن PKC يكون مفرط النشاط أثناء نوبات الهوس لدى مرضى الاضطراب ثنائي القطب. [ 138 ] [ 139 ] وقد تمت الموافقة على الإندوكسيفين ، وهو مستقلب نشط رئيسي للتاموكسيفين يتميز بتثبيط أقوى لـ PKC بأربعة أضعاف، في الهند لعلاج الاضطراب ثنائي القطب، ويُسوّق تحت اسم زونالتا من قِبل شركة إنتاس للأدوية . [ 140 ] [ 141 ] [ 142 ] [ 143 ]

مراجع

  1. 1 2 "قاموس الأدوية التابع للمعهد الوطني للسرطان" . 2 فبراير 2011. مؤرشف من الأصل في 8 ديسمبر 2015. تم الاطلاع عليه في 12 سبتمبر 2021 .
  2. ↑ "استخدام التاموكسيفين أثناء الحمل" . Drugs.com . 25 يوليو 2019. تم الاطلاع عليه بتاريخ 27 يناير 2020 .
  3. ↑ "معلومات عن منتج نولفادكس" . وزارة الصحة الكندية . 1 أبريل 2003. تم الاطلاع عليه بتاريخ 17 فبراير 2025 .
  4. ↑ "معلومات عن منتج نولفادكس-دي" . وزارة الصحة الكندية . 22 مارس 2023. تم الاطلاع عليه بتاريخ 17 فبراير 2025 .
  5. ↑ "أقراص تاموكسيفين سيترات، مغلفة بغشاء رقيق" . ديلي ميد . تم الاطلاع عليه بتاريخ 12 سبتمبر 2021 .
  6. ↑ "سولتاموكس - سائل سترات تاموكسيفين" . ديلي ميد . تم الاطلاع عليه بتاريخ 12 سبتمبر 2021 .
  7. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 موريلو كيه سي، وورز جي تي، ديغريغوريو إم دبليو (2003). " الحركية الدوائية لمعدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية". الحركية الدوائية السريرية . 42 (4): 361-372 . doi : 10.2165/00003088-200342040-00004 . PMID 12648026. S2CID 13003168 .  
  8. 1 2 برينر جي إم، ستيفنز سي (28 سبتمبر 2017). كتاب برينر وستيفنز الإلكتروني في علم الأدوية . إلسيفير للعلوم الصحية. ص 394–. ISBN  978-0-323-39172-6.
  9. 1 2 3 4 5 6 تشابنر، ب. أ.، ولونغو، د. ل. (7 ديسمبر 2011). العلاج الكيميائي والعلاج البيولوجي للسرطان: المبادئ والممارسة . ليبينكوت ويليامز وويلكنز. ص 655 وما بعدها. ISBN  978-1-4511-4820-6.
  10. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 "أقراص نولفادكس (سيترات تاموكسيفين)" . ديلي ميد . 3 نوفمبر 2016. تم الاطلاع عليه بتاريخ 12 سبتمبر 2021 .
  11. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 سانشيز-سبيتمن إيه بي، سوين جيه جيه، ديزنتجي في أو، مويس دي جيه، جيلدربلوم إتش، جوشيلار إتش جيه (يونيو 2019). " الحركية الدوائية السريرية وعلم الوراثة الدوائية للتاموكسيفين والإندوكسيفين" . مراجعة الخبراء في علم الصيدلة السريرية . 12 (6): 523-536 . doi : 10.1080/17512433.2019.1610390 . PMID 31008668 . 
  12. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 كلاين دي جيه، ثورن سي إف، ديستا زد، فلوكهارت دي إيه، ألتمان آر بي، كلاين تي إي (نوفمبر 2013). "ملخص فارم جي كي بي: مسار التاموكسيفين، الحركية الدوائية" . علم الوراثة الدوائية وعلم الجينوم . 23 (11): 643-647 . doi : 10.1097/FPC.0b013e3283656bc1 . PMC 4084801. PMID 23962908 .  
  13. 1 2 ميردتر تي إي، شروث دبليو، باخوس-جيريبادزه إل، وينتر إس، هينكيل جي، سيمون دبليو، وآخرون . (مايو 2011). "مستويات نشاط مستقلبات التاموكسيفين في مستقبلات الإستروجين وتأثير التعددات الجينية لإنزيمات المرحلة الأولى والثانية على مستويات تركيزها في البلازما". علم الأدوية السريرية والعلاجات . 89 (5): 708-717 . doi : 10.1038/clpt.2011.27 . PMID 21451508. S2CID 20082053 .   
  14. 1 2 3 4 ناجار س (2010). "الحركية الدوائية للأدوية المضادة للسرطان المستخدمة في العلاج الكيميائي لسرطان الثدي". كيمو فوج . التقدم في الطب التجريبي وعلم الأحياء. المجلد 678. الصفحات 124-132 . doi : 10.1007/978-1-4419-6306-2_16 . ISBN   978-1-4419-6305-5PMID 20738014 . S2CID 12537667 .​  
  15. 1 2 "سيترات تاموكسيفين" . المعهد الوطني للسرطان . 26 أغسطس 2015. مؤرشف من الأصل في 4 يناير 2016. تم الاطلاع عليه في 28 نوفمبر 2015 .
  16. 1 2 3 4 5 6 7 "سيترات تاموكسيفين" . الجمعية الأمريكية لصيادلة النظم الصحية . مؤرشف من الأصل في 4 يناير 2014. تم الاطلاع عليه في 27 نوفمبر 2015 .
  17. ↑ "معدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية" . مؤرشف من الأصل في 9 ديسمبر 2013. تم الاطلاع عليه في 28 نوفمبر 2015 .
  18. ↑ كانو أ، كالاف إي ألسينا ج، دوينياس-دييز جيه إل، محرران. (2006). مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية: نوع جديد من الأدوية متعددة الأهداف . برلين، هايدلبرغ: سبرينغر-فيرلاغ برلين هايدلبرغ. ص 52. ISBN  978-3-540-34742-2.
  19. 1 2 3 4 5 كويرك، في. إم. (12 سبتمبر 2017). "تاموكسيفين: من حبوب منع الحمل الفاشلة إلى الدواء الأكثر مبيعًا لعلاج سرطان الثدي: دراسة حالة في الابتكار الصيدلاني" . مجلة فرونتيرز إن فارماكولوجي . 8 620. doi : 10.3389/fphar.2017.00620 . PMC 5600945. PMID 28955226 .  
  20. 1 2 3 جوردان، في سي (يناير 2006). "تاموكسيفين (ICI46,474) كعلاج موجه لعلاج سرطان الثدي والوقاية منه" . المجلة البريطانية لعلم الأدوية . 147 (ملحق 1): S269– S276 . doi : 10.1038/sj.bjp.0706399 . PMC 1760730. PMID 16402113 .  
  21. ↑ منظمة الصحة العالمية (2019). القائمة النموذجية للأدوية الأساسية لمنظمة الصحة العالمية: القائمة الحادية والعشرون لعام 2019. جنيف: منظمة الصحة العالمية . hdl : 10665/325771 . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. الترخيص: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  22. ↑ "أفضل 300 لعام 2020" . ClinCalc . تم الاطلاع عليه بتاريخ 7 أكتوبر 2022 .
  23. ↑ "إحصائيات استخدام دواء تاموكسيفين سيترات" . ClinCalc . مؤرشف من الأصل بتاريخ 22 سبتمبر 2020. تم الاطلاع عليه بتاريخ 7 أكتوبر 2022 .
  24. ↑ توماس ب، ماجوس أ (2009). "الإدارة الحديثة لعسر الطمث" . اتجاهات في طب المسالك البولية، وأمراض النساء والصحة الجنسية . 14 (5): 25-29 . doi : 10.1002/tre.120 .
  25. ↑ ناجي هـ، كارلسون ك، خان م.أ. (2024). "عسر الطمث" . ستات بيرلز . تريجر آيلاند (فلوريدا): ستات بيرلز للنشر. PMID 32809669. تاريخ الاسترجاع: 1 أكتوبر 2024 . 
  26. ↑ جوردان، في سي (أكتوبر 1993). "المحاضرة التذكارية الرابعة عشرة لغادوم. نظرة حديثة على التاموكسيفين لعلاج سرطان الثدي والوقاية منه" . المجلة البريطانية لعلم الأدوية . 110 (2): 507-517 . doi : 10.1111/j.1476-5381.1993.tb13840.x . PMC 2175926. PMID 8242225 .  
  27. ↑ روميرو إس إيه، يونغ كيه، هيكي إم، سو إتش آي (ديسمبر 2020). "نظام ليفونورجيستريل داخل الرحم لحماية بطانة الرحم لدى النساء المصابات بسرطان الثدي واللواتي يتلقين علاج تاموكسيفين مساعد" . قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية . 12 (2) CD007245. doi : 10.1002/14651858.CD007245.pub4 . PMC 8092675. PMID 33348436 .  
  28. ↑ "سرطان الثدي لدى الرجال" . موقع CancerHelp UK . مركز أبحاث السرطان في المملكة المتحدة. 28 سبتمبر 2007. مؤرشف من الأصل في 1 ديسمبر 2008. تم الاطلاع عليه في 22 مارس 2009 .
  29. ↑ مركز تقييم الأدوية والأبحاث (7 يوليو 2005). "معلومات عن التاموكسيفين: الحد من الإصابة بسرطان الثدي لدى النساء المعرضات لخطر كبير" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. مؤرشف من الأصل في 19 يونيو 2007. تم الاطلاع عليه في 3 يوليو 2007 .
  30. ↑ بورستين إتش جيه، تيمين إس، أندرسون إتش، بوخهولز تي إيه، ديفيدسون إن إي، جيلمون كيه إي، وآخرون . (يوليو 2014). "العلاج الهرموني المساعد للنساء المصابات بسرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات: تحديث مُركّز لإرشادات الممارسة السريرية للجمعية الأمريكية لعلم الأورام السريري" . مجلة علم الأورام السريري . 32 ( 21): 2255-2269 . doi : 10.1200/JCO.2013.54.2258 . PMC 4876310. PMID 24868023 .   
  31. ↑ آبي أو، آبي ر، إينوموتو ك، كيكوتشي ك، كوياما هـ، ماسودا هـ، وآخرون (المجموعة التعاونية لتجارب سرطان الثدي المبكر (EBCTCG)) (أغسطس 2011). "أهمية مستقبلات هرمونات سرطان الثدي وعوامل أخرى في فعالية التاموكسيفين المساعد: تحليل تلوي على مستوى المريض للتجارب العشوائية" . مجلة لانسيت . 378 (9793): 771-784 . doi : 10.1016/S0140-6736(11)60993-8 . PMC 3163848. PMID 21802721 .   
  32. ↑ المعهد الوطني للسرطان (26 أبريل 2006). "دراسة تاموكسيفين ورالوكسيفين (تجربة ستار)" . المعاهد الوطنية للصحة في الولايات المتحدة. مؤرشف من الأصل في 4 يوليو 2007. تم الاطلاع عليه في 3 يوليو 2007 .
  33. ↑ جامعة بيتسبرغ. "دراسة ستار حول تاموكسيفين ورالوكسيفين" . مؤرشفة من الأصل في 11 يونيو 2007. تم الاطلاع عليها في 3 يوليو 2007 .
  34. ↑ لوف إس (22 أبريل 2006). "دراسة تكشف عن استخدام جديد للرالوكسيفين: الحد من سرطان الثدي لدى النساء المعرضات لخطر الإصابة به بعد انقطاع الطمث" . مؤرشف من الأصل في 2 أغسطس 2009. تم الاطلاع عليه في 19 مارس 2009 .
  35. ↑ ستاينر إيه زد، تيربلان إم، بولسون آر جيه (يونيو 2005). "مقارنة بين تاموكسيفين وكلوميفين سيترات لتحفيز الإباضة: تحليل تجميعي" . التكاثر البشري . 20 (6): 1511-1515 . doi : 10.1093/humrep/deh840 . PMID 15845599 . 
  36. ↑ تشوا، م. إي.، إسكوزا، ك. ج.، لونا، س.، تابيا، ل. س.، دوفيتاس، ب.، موراليس، م. (سبتمبر 2013). "إعادة النظر في مضادات الإستروجين (كلوميفين أو تاموكسيفين) كعلاج تجريبي طبي للعقم الذكري مجهول السبب : تحليل تلوي" . علم الذكورة . 1 (5): 749-757 . doi : 10.1111/j.2047-2927.2013.00107.x . PMID 23970453. S2CID 38345293 .  
  37. صادقي س، رضا طالبي أ، شاهدي أ، رضا معين محمد م، عباسي سرخشمة أ (أبريل 2019). " تأثير جرعات مختلفة من التاموكسيفين على معايير الحيوانات المنوية وجودة الكروماتين في الفئران: نموذج تجريبي" . المجلة الدولية للطب الحيوي التناسلي . 17 (4): 279-286 . doi : 10.18502/ijrm.v17i4.4553 . PMC 6686649. PMID 31435602 .  
  38. ^ كورادا واي، أرياس د، رودريغيز آر، سبايني إي، فافا إف، جوبيلو سي (مايو 2004). "تأثير سترات تاموكسيفين على المعايير الإنجابية للكلاب الذكور". علم التوالد . 61 ( 7– 8): 1327–1341 . دوى : 10.1016/j.theriogenology.2003.07.020 . بميد 15036966 . 
  39. ↑ لابيد أو، فان وينجيردن جيه جيه، بيرلموتر إل (2013). "العلاج بالتاموكسيفين لإدارة التثدي عند البلوغ: مراجعة منهجية". مجلة طب الغدد الصماء والتمثيل الغذائي للأطفال . 26 ( 9-10 ): 803-807 . doi : 10.1515/jpem-2013-0052 . PMID 23729603. S2CID 2101602 .  
  40. ↑ فياني، جي. أ.، برناردس دا سيلفا، إل. جي.، ستيفانو، إي. جيه. (يوليو 2012). "الوقاية من التثدي وألم الثدي الناجم عن العلاج بحرمان الأندروجين في سرطان البروستاتا: تاموكسيفين أم العلاج الإشعاعي؟". المجلة الدولية لعلم الأورام الإشعاعي، وعلم الأحياء، والفيزياء . 83 (4): e519– e524. doi : 10.1016/j.ijrobp.2012.01.036 . PMID 22704706 . 
  41. ↑ باركر إل إن، غراي دي آر، لاي إم كيه، ليفين إي آر (أغسطس 1986). "علاج التثدي بالتاموكسيفين: دراسة مزدوجة التعمية متقاطعة". الأيض . 35 (8): 705-708 . doi : 10.1016/0026-0495(86)90237-4 . PMID 3526085 . 
  42. 1 2 فراديت واي، إيجردي بي، أندرسن إم، تاميلا تي إل، ناشابي إم، أرمسترونج جيه، وآخرون . (يوليو 2007). "التاموكسيفين كوقاية لمنع التثدي وألم الثدي المصاحب للعلاج الأحادي بالبيكالوتاميد بجرعة 150 ملغ لدى مرضى سرطان البروستاتا: دراسة عشوائية، مضبوطة بالغفل، لدراسة استجابة الجرعة". يور. يورول . 52 (1): 106-114 . doi : 10.1016/j.eururo.2007.01.031 . PMID 17270340 .  
  43. ↑ فينتيمان ، آي إس (يناير 2018). "إدارة أمراض الثدي لدى الرجال" . المجلة الأوروبية لصحة الثدي . 14 (1): 5-9 . doi : 10.5152/ejbh.2017.3841 . PMC 5758064. PMID 29322112 .  
  44. 1 2 نيمان أ، يوجستر إي إيه (ديسمبر 2017). "علاج الفتيات والفتيان المصابين بمتلازمة ماكيون-أولبرايت مع البلوغ المبكر - تحديث 2017" . مراجعات طب الغدد الصماء للأطفال . 15 (2): 136-141 . doi : 10.17458/per.vol15.2017.nau.treatmentgirlsboys . PMC 5808444. PMID 29292624 .  
  45. 1 2 حداد، ن. ج.، ويوجستر، إ. أ. (يونيو 2019). "البلوغ المبكر المحيطي، بما في ذلك تضخم الغدة الكظرية الخلقي: الأسباب، والعواقب، والإدارة، والنتائج". أفضل الممارسات والبحوث. علم الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريري . 33 (3) 101273. doi : 10.1016/j.beem.2019.04.007 . hdl : 1805/19111 . PMID 31027974. S2CID 135410503 .  
  46. ↑ زاكارين م (مايو 2019). "اضطرابات البلوغ: استراتيجيات العلاج الدوائي لإدارتها". العلاج الدوائي للأطفال . دليل علم الأدوية التجريبي. المجلد 261. الصفحات 507-538 . doi : 10.1007/164_2019_208 . ISBN   978-3-030-50493-9PMID 31144045 . S2CID 169040406 .​  
  47. ↑ معلومات المنتج: أقراص تاموكسيفين سيترات الفموية، أقراص تاموكسيفين سيترات الفموية. مختبرات واتسون (حسب الشركة المصنعة)، كورونا، كاليفورنيا، 2011.
  48. ↑ معلومات المنتج: محلول سولتاموكس® الفموي، محلول سترات تاموكسيفين الفموي. شركة ميداتيك فارما يو إس (وفقًا لإدارة الغذاء والدواء الأمريكية)، رالي، كارولاينا الشمالية، 2018.
  49. ↑ OncoGenetics.Org (سبتمبر 2009). "أدوية فعالة في تقليل خطر الإصابة بسرطان الثدي ولكنها تزيد من خطر الآثار الجانبية" . OncoGenetics.Org. مؤرشف من الأصل في 24 سبتمبر 2009. تم الاطلاع عليه في 14 سبتمبر 2009 .
  50. ↑ غالو إم إيه، كوفمان دي (فبراير 1997). "التأثيرات المضادة والمحفزة للتاموكسيفين: أهميتها في سرطان الإنسان". ندوات في علم الأورام . 24 (1 ملحق 1): S1-71-S1-80. PMID 9045319 . 
  51. ↑ غريللي، س. (2006). "تاموكسيفين (TAM): الجدل مستمر" (ملف PDF) . حوليات المعهد العالي للصحة . 42 (2): 170-173 . PMID 17033137. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) في 10 أغسطس 2007. تم الاطلاع عليه في 3 يوليو 2007 . 
  52. ↑ "تاموكسيفين لعلاج سرطان الثدي وآثاره الجانبية" . الصحة والحياة. 11 ديسمبر 2009. مؤرشف من الأصل في 16 فبراير 2010.
  53. ↑ كوبلر ك، ناردون أ، أناند س، غوريفيتش د، غاو ج، دروغ م، وآخرون . (سبتمبر 2025). "يحفز التاموكسيفين تنشيط PI3K في سرطان الرحم" . علم الوراثة الطبيعية . 57 (9): 2192-2202 . doi : 10.1038/s41588-025-02308-w . hdl : 11370 /83084355-1f3d-46be-9558-8fcb9ec7fae2 . PMC 12425819. PMID 40846762 .   
  54. ↑ "كشف لغز سرطان الرحم المرتبط بالتاموكسيفين". مجلة نيتشر جينيتكس . 57 (9): 2084-2085 . سبتمبر 2025. doi : 10.1038/s41588-025-02316-w . PMID 40866629 . 
  55. ↑ سينفت د (نوفمبر 2025). "التاموكسيفين يتولى زمام الأمور". مراجعات الطبيعة. السرطان . 25 (11): 827. doi : 10.1038/s41568-025-00881-0 . PMID 41006807 . 
  56. ↑ "المواد المسرطنة المعروفة والمحتملة" . الجمعية الأمريكية للسرطان. 3 فبراير 2006. مؤرشف من الأصل في 17 مارس 2008. تم الاطلاع عليه في 21 مارس 2008 .
  57. ↑ إستيفا إف جيه، هورتوباجي جي إن (يونيو 2006). "تقييم مقارن لتأثيرات العلاج الهرموني على الدهون في سرطان الثدي: الآثار المترتبة على الوقاية من أمراض القلب والأوعية الدموية لدى النساء بعد انقطاع الطمث". الثدي . 15 (3): 301-312 . doi : 10.1016/j.breast.2005.08.033 . PMID 16230014 . 
  58. ↑ ديسينسي أ، ميزونوف ب، روتمينز ن، بيتيغا د، كوستا أ، ساكيني ف، وآخرون . (فبراير 2005). "تأثير التاموكسيفين على حوادث الانصمام الخثاري الوريدي في تجربة للوقاية من سرطان الثدي" . سيركوليشن . 111 (5): 650-656 . doi : 10.1161/01.CIR.0000154545.84124.AC . PMID 15699284 .  
  59. ↑ هارفي، هـ. أ.، كيمورا، م.، حاجبا، أ. (أبريل 2006). "توريميفين: تقييم لملف سلامته". الثدي . 15 (2): 142-157 . doi : 10.1016/j.breast.2005.09.007 . PMID 16289904 . 
  60. 1 2 كاميرون ر، فوير ج، دي لا إغليسيا ف (6 ديسمبر 2012). سمية الكبد الناجمة عن الأدوية . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 565–. ISBN  978-3-642-61013-4.
  61. ↑ عثمان ك.أ، عثمان م.م، أحمد م.ح (يناير 2007). "التهاب الكبد الدهني غير الكحولي الناجم عن التاموكسيفين: أين نحن الآن وإلى أين نتجه؟". رأي الخبراء في سلامة الأدوية . 6 (1): 1-4 . doi : 10.1517/14740338.6.1.1 . PMID 17181445. S2CID 33505288 .  
  62. ↑ غوتز إم بي، راي جيه إم، سومان في جيه، سافغرين إس إل، أميس إم إم، فيشر دي دبليو، وآخرون . (ديسمبر 2005). "علم الصيدلة الجينية للتحول الحيوي للتاموكسيفين مرتبط بالنتائج السريرية للفعالية والهبات الساخنة" . مجلة علم الأورام السريري . 23 (36): 9312-9318 . doi : 10.1200/JCO.2005.03.3266 . PMID 16361630 .  
  63. ↑ بيفرج جيه ​​إن، سيسونغ تي إم، سيون إيه إم، دانسي آر، فيغ دبليو دي (سبتمبر 2007). "تعدد أشكال CYP2D6 وتأثيره على علاج التاموكسيفين". مجلة العلوم الصيدلانية . 96 (9): 2224-2231 . Bibcode : 2007JPhmS..96.2224B . doi : 10.1002/jps.20892 . PMID 17518364 . 
  64. ↑ معلومات حول CYP2D6 والتاموكسيفين من موقع DNADirect الإلكتروني، مؤرشفة بتاريخ 11 مارس 2007 في أرشيف الإنترنت (Wayback Machine).
  65. ↑ شروث وآخرون (أكتوبر 2009). "العلاقة بين تعدد أشكال CYP2D6 ونتائج علاج سرطان الثدي في مراحله المبكرة لدى النساء اللواتي عولجن بالتاموكسيفين" . مجلة الجمعية الطبية الأمريكية . 302 (13): 1429-1436 . doi : 10.1001/jama.2009.1420 . PMC 3909953. PMID 19809024 .   
  66. ↑ معلومات حول اختبار تاموكسيت وكيف يمكن أن يساعد اختبار الحمض النووي في اختيار أفضل طريقة علاجية من موقع Genelex الإلكتروني. مؤرشف بتاريخ 27 مايو 2010 في Wayback Machine
  67. ↑ كريسكيتييلو سي، فوماغالي دي، سايني كيه إس، لوي إس (ديسمبر 2010). "التاموكسيفين في سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الإستروجين في مراحله المبكرة: نظرة عامة على الاستخدام السريري والمؤشرات الحيوية الجزيئية لاختيار المرضى" . OncoTargets and Therapy . 4 : 1–11 . doi : 10.2147/OTT.S10155 . PMC 3084302. PMID 21552410 .  
  68. ↑ جين واي، ديستا زد، ستيرنز في، وارد بي، هو إتش، لي كيه إتش، وآخرون . (يناير 2005). "النمط الجيني لـ CYP2D6، واستخدام مضادات الاكتئاب، واستقلاب التاموكسيفين أثناء العلاج المساعد لسرطان الثدي" . مجلة المعهد الوطني للسرطان . 97 (1): 30-39 . doi : 10.1093/jnci/dji005 . PMID 15632378 .  
  69. ↑ تقارير الموظفين (صيف 2009). "تحديثات الجمعية الأمريكية لعلم الأورام السريري: مضادات الاكتئاب تقلل من فعالية التاموكسيفين" . مؤسسة كيور (تحديثات السرطان، والبحوث، والتعليم). مؤرشف من الأصل في 22 يونيو 2009.
  70. ↑ كيلي سي إم، جورلينك دي إن، غوميز تي، دوونغ-هوا إم، بريتشارد كي آي، أوستن بي سي، وآخرون . (فبراير 2010). "مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية ووفيات سرطان الثدي لدى النساء اللواتي يتناولن تاموكسيفين: دراسة جماعية سكانية" . المجلة الطبية البريطانية . 340 : c693. doi : 10.1136/bmj.c693 . PMC 2817754. PMID 20142325 .   
  71. ↑ PDB : 3ERT ​;Shiau AK, Barstad D, Loria PM, Cheng L, Kushner PJ, Agard DA, et al. (ديسمبر 1998). "الأساس البنيوي لتعرف مستقبلات الإستروجين/المنشطات المساعدة ومضادة هذا التفاعل بواسطة تاموكسيفين" . Cell . 95 (7): 927–937 . doi : 10.1016 / S0092-8674(00)81717-1 . PMID 9875847. S2CID 10265320 .   
  72. ↑ وانغ دي واي، فولثورب آر، ليس إس إن، إدواردز إي إيه (فبراير 2004). "تحديد الجينات المستجيبة للإستروجين باستخدام مصفوفة الحمض النووي الريبوزي التكميلية وتوصيف جين جديد مُستحث بالإستروجين في المراحل المبكرة: EEIG1" . علم الغدد الصماء الجزيئي . 18 (2): 402-411 . doi : 10.1210/me.2003-0202 . PMID 14605097 . 
  73. ↑ ناكامورا تي، إيماي واي، ماتسوموتو تي، ساتو إس، تاكيوتشي كيه، إيغاراشي كيه، وآخرون . (سبتمبر 2007). "يمنع الإستروجين فقدان العظام عبر مستقبلات الإستروجين ألفا وتحفيز ربيطة فاس في الخلايا العظمية" . مجلة Cell . 130 (5): 811-823 . doi : 10.1016/j.cell.2007.07.025 . PMID 17803905. S2CID 17177462 .   
  74. ↑ كروم إس إيه، ميراندا-كاربوني جي إيه، هاوشكا بي في، كارول جيه إس، لين تي إف، فريدمان إل بي، وآخرون . (فبراير 2008). "يحمي الإستروجين العظام عن طريق تحفيز ربيطة فاس في الخلايا العظمية البانية لتنظيم بقاء الخلايا العظمية الهادمة" . مجلة EMBO . 27 (3): 535-545 . doi : 10.1038/sj.emboj.7601984 . PMC 2241656. PMID 18219273 .   
  75. ↑ مينسي، ب. أ.، موراغان، ت. ج.، بيريز، إ. أ. (أغسطس 2000). "الوقاية من هشاشة العظام وعلاجها لدى النساء المصابات بسرطان الثدي" . وقائع مايو كلينك . 75 (8): 821-829 . doi : 10.4065/75.8.821 . PMID 10943237 . 
  76. ^ رونبوم ب ، راب تي (17 أبريل 2013). طب الغدد الصماء النسائية وطب فورتبفلنزونج: الفرقة 1: الغدد الصماء النسائية . سبرينغر-فيرلاغ. ص 88–. رقم ISBN  978-3-662-07635-4.
  77. ↑ هاموند سي بي، ماكسون دبليو إس (يناير 1982). "الوضع الحالي للعلاج بالإستروجين لانقطاع الطمث" . الخصوبة والعقم . 37 (1): 5-25 . doi : 10.1016/S0015-0282(16)45970-4 . PMID 6277697 . 
  78. ↑ أحمد أ، شهاب الدين س، شيخ س، كالي ب، كريشنابا م، ران ر.س، وآخرون . (ديسمبر 2010). "إندوكسيفين، حجر الزاوية الجديد في علاج سرطان الثدي: إثبات سلامته، وتحمله، وتوافره الحيوي الجهازي لدى متطوعين أصحاء". علم الأدوية السريرية والعلاجات . 88 (6): 814-817 . doi : 10.1038/clpt.2010.196 . PMID 20981001. S2CID 24590365 .   
  79. ↑ كول، هـ. (أغسطس 2005). " علم الأدوية الخاص بالإستروجينات والبروجستوجينات: تأثير طرق الإعطاء المختلفة". سن اليأس . 8 (ملحق 1): 3-63 . doi : 10.1080/13697130500148875 . PMID 16112947. S2CID 24616324 .  
  80. ↑ بوتس ، ر. أ.، ولوبو، ر. أ. (مايو 2005). "إيصال الأدوية عبر الجلد: اعتبارات سريرية لأخصائي أمراض النساء والتوليد". طب التوليد وأمراض النساء . 105 (5 الجزء 1): 953-961 . doi : 10.1097/01.AOG.0000161958.70059.db . PMID 15863530. S2CID 23411589 .  
  81. ↑ بينكهورست إل، ماثيسن آر إتش، ياغر إيه، فان غيلدر تي (مارس 2015). "تخصيص علاج التاموكسيفين: أكثر بكثير من مجرد تحديد النمط الجيني لـ CYP2D6". مراجعات علاج السرطان . 41 (3): 289-299 . doi : 10.1016/j.ctrv.2015.01.002 . PMID 25618289 . 
  82. ↑ شانغ واي، هو إكس، ديرينزو جيه، لازار إم إيه، براون إم (ديسمبر 2000). "ديناميكيات العوامل المساعدة وكفايتها في النسخ المنظم بواسطة مستقبلات الإستروجين" . الخلية . 103 ( 6): 843-852 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)00188-4 . PMID 11136970. S2CID 6659079 .  
  83. ↑ مساروه س، أوزبورن س ك، كريتون س ج، تشين ل، تسيميلزون أ، هوانغ س، وآخرون . (فبراير 2008). "مقاومة التاموكسيفين في أورام الثدي مدفوعة بإشارات مستقبلات عوامل النمو مع كبح الوظيفة الجينومية لمستقبلات الإستروجين الكلاسيكية" . أبحاث السرطان . 68 (3): 826-833 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-07-2707 . PMID 18245484 .  
  84. ١ ٢ ٣ هورتادو أ، هولمز كيه إيه، جيستلينجر تي آر، هاتشيسون آي آر، نيكلسون آر آي، براون إم، وآخرون . (ديسمبر ٢٠٠٨). "تنظيم مستقبل الإستروجين PAX2 لـ ERBB2 يحدد الاستجابة للتاموكسيفين" . نيتشر . ٤٥٦ (٧٢٢٢): ٦٦٣-٦٦٦ . Bibcode : 2008Natur.456..663H . doi : 10.1038/ nature07483 . PMC 2920208. PMID 19005469 .   
  85. ↑ أوزبورن سي كيه، باردو في، هوب تي إيه، تشامنيس جي سي، هيلسنبيك إس جي ، فوكوا إس إيه، وآخرون (مارس 2003). "دور المنشط المساعد لمستقبلات الإستروجين AIB1 (SRC-3) وHER-2/neu في مقاومة التاموكسيفين في سرطان الثدي" . مجلة المعهد الوطني للسرطان . 95 (5): 353-361 . doi : 10.1093/jnci/95.5.353 . PMID 12618500 .  
  86. ↑ «آلية جديدة تتنبأ بالاستجابة للتاموكسيفين: جين PAX2 متورط في تثبيط التاموكسيفين لنمو الورم بوساطة ERBB2/HER2» . www.modernmedicine.com. ١٣ نوفمبر ٢٠٠٨. مؤرشف من الأصل في ١٤ يوليو ٢٠١١. تم الاطلاع عليه في ١٤ نوفمبر ٢٠٠٨ .
  87. ↑ «دراسة تُلقي ضوءًا جديدًا على مقاومة التاموكسيفين» . أخبار . أخبار كوردس. مؤرشف من الأصل في 20 فبراير 2009. تم الاطلاع عليه في 14 نوفمبر 2008 .
  88. 1 2 3 لي جيه، ما زد، جيانغ آر دبليو، وو بي (سبتمبر 2013). "التغيرات الحركية الدوائية المرتبطة بالهرمونات والمتعلقة بأدوية سرطان الثدي". رأي الخبراء في استقلاب الأدوية وعلم السموم . 9 (9): 1085-1095 . doi : 10.1517/17425255.2013.802771 . PMID 23687971. S2CID 26846314 .  
  89. ↑ فابيان سي جيه، كيملر بي إف (مارس 2005). "معدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية للوقاية الأولية من سرطان الثدي" . مجلة علم الأورام السريري . 23 (8): 1644-1655 . doi : 10.1200/JCO.2005.11.005 . PMID 15755972 . 
  90. 1 2 دوارتي إف إتش، جلاد آر إس ، برونشتاين إم دي (نوفمبر 2016). "الإستروجينات ومعدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية في ضخامة الأطراف". الغدد الصماء . 54 (2): 306-314 . doi : 10.1007/s12020-016-1118-z . PMID 27704479. S2CID 10136018 .  
  91. 1 2 بروسنيتز إي آر، أرتيربورن جيه بي (يوليو 2015). "الاتحاد الدولي لعلم الأدوية الأساسي والسريري. السابع والتسعون. مستقبلات الإستروجين المقترنة بالبروتين جي ومعدلاتها الدوائية" . مراجعات دوائية . 67 (3): 505-540 . doi : 10.1124/pr.114.009712 . PMC 4485017. PMID 26023144 .  
  92. ↑ أريازي إي إيه، جوردان في سي (2006). "مستقبلات الإستروجين كأهداف ناشئة في السرطان والاضطرابات الأيضية". المواضيع الحالية في الكيمياء الطبية . 6 (3): 203-215 . doi : 10.2174/1568026610606030203 . PMID 16515477 . 
  93. ↑ ليو جي، فلوكهارت بيجاي، لو د، لف دبليو، لو دبليو جيه، هان إكس، وآخرون . (سبتمبر 2013). "تثبيط إنزيمات السيتوكروم p450 بواسطة الأيزومرات الإلكترونية و z للنوريندوكسيفين" . استقلاب المخدرات والتخلص منها . 41 (9): 1715–1720 . دوى : 10.1124/dmd.113.052506 . بمك 3876808 . بميد 23824607 .   
  94. زاراتي ، سي. أ . ، ومانجي، إتش. ك. (2009). "مثبطات بروتين كيناز سي: الأساس المنطقي للاستخدام وإمكاناتها في علاج اضطراب ثنائي القطب" . أدوية الجهاز العصبي المركزي . 23 (7): 569-582 . doi : 10.2165/00023210-200923070-00003 . PMC 2802274. PMID 19552485 .  
  95. 1234Nepal B, Das S, Reith ME, Kortagere S (2023). "Overview of the structure and function of the dopamine transporter and its protein interactions". Front Physiol. 14 1150355. doi:10.3389/fphys.2023.1150355. PMC 10020207. PMID 36935752.
  96. 1234Mikelman SR, Guptaroy B, Schmitt KC, Jones KT, Zhen J, Reith ME, et al. (October 2018). "Tamoxifen Directly Interacts with the Dopamine Transporter". J Pharmacol Exp Ther. 367 (1): 119–128. doi:10.1124/jpet.118.248179. PMC 7250473. PMID 30108161.
  97. ↑Baksheeva VE, La Rocca R, Allegro D, Derviaux C, Pasquier E, Roche P, et al. (2025). "NanoDSF Screening for Anti-tubulin Agents Uncovers New Structure–Activity Insights". Journal of Medicinal Chemistry. 68 (16): 17485–17498. doi:10.1021/acs.jmedchem.5c01008. PMC 12406199. PMID 40815226.
  98. 123DeVita VT, Lawrence TS, Rosenberg SA (18 March 2016). Prostate and Other Genitourinary Cancers: From Cancer: Principles & Practice of Oncology, 10th edition. Wolters Kluwer Health. pp. 990–. ISBN 978-1-4963-5421-1.
  99. 12Kisanga ER, Gjerde J, Guerrieri-Gonzaga A, Pigatto F, Pesci-Feltri A, Robertson C, et al. (April 2004). "Tamoxifen and metabolite concentrations in serum and breast cancer tissue during three dose regimens in a randomized preoperative trial". Clinical Cancer Research. 10 (7): 2336–2343. doi:10.1158/1078-0432.ccr-03-0538. PMID 15073109.
  100. ↑Jordan VC (1982). "Metabolites of tamoxifen in animals and man: identification, pharmacology, and significance". Breast Cancer Research and Treatment. 2 (2): 123–138. doi:10.1007/BF01806449. PMID 6184101. S2CID 25119313.
  101. ↑ ليان إي إيه، سولهايم إي، ليا أو إيه، لوندغرين إس، كفينسلاند إس، أويلاند بي إم (أبريل 1989). "توزيع 4-هيدروكسي-إن-ديسميثيل تاموكسيفين ومستقلبات التاموكسيفين الأخرى في السوائل البيولوجية البشرية أثناء العلاج بالتاموكسيفين" . أبحاث السرطان . 49 (8): 2175-2183 . PMID 2702659 . 
  102. ↑ براوخ هـ، ميردتر ت.إ، إيشلباوم م، شواب م (أكتوبر 2009). "علم الصيدلة الجينية لعلاج التاموكسيفين" . الكيمياء السريرية . 55 (10): 1770-1782 . doi : 10.1373/clinchem.2008.121756 . PMID 19574470 . 
  103. 1 2 جوردان، في سي (1986). عمل الإستروجين/مضادات الإستروجين وعلاج سرطان الثدي . مطبعة جامعة ويسكونسن. ص 28، 154. ISBN  978-0-299-10480-1.
  104. ↑ برات، دبليو بي (1994). أدوية السرطان . مطبعة جامعة أكسفورد. ص 21 وما يليها. ISBN  978-0-19-506739-2.
  105. 1 2 ماكسيموف بي واي، ماكدانيال آر إي، جوردان في سي (23 يوليو 2013). تاموكسيفين: دواء رائد في علاج سرطان الثدي . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 7–. ISBN  978-3-0348-0664-0.
  106. 1 2 رافينا إي (11 يناير 2011). تطور اكتشاف الأدوية: من الأدوية التقليدية إلى الأدوية الحديثة . جون وايلي وأولاده. ص 177-178 . ISBN  978-3-527-32669-3.
  107. ↑ كانو أ، كالاف إي ألسينا ج، دويناس-دييز جيه إل (22 سبتمبر 2006). مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية: نوع جديد من الأدوية متعددة الأهداف . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 52–. ISBN  978-3-540-34742-2.
  108. 1 2 أوروول إي إس، بيليزيكيان جيه بي، فاندرشويرين دي (30 نوفمبر 2009). هشاشة العظام لدى الرجال: تأثير الجنس على صحة الهيكل العظمي . دار النشر الأكاديمية. ص 717–. ISBN  978-0-08-092346-8.
  109. ↑ سنيدر دبليو (2005). اكتشاف الأدوية: تاريخ . نيويورك: وايلي. 472 صفحة. ISBN  978-0-471-89979-2.
  110. 1 2 جوردان ، في سي (مارس 2003). "تاموكسيفين: دواء رائد غير متوقع". مراجعات الطبيعة. اكتشاف الأدوية . 2 (3): 205-213 . doi : 10.1038/nrd1031 . PMID 12612646. S2CID 31333174 .  
  111. ↑ كيرك إي (24 يوليو 2002). "قصة نجاة كلب تفتح آفاقًا جديدة في أبحاث السرطان" . الصحة والسلوك . يو إس إيه توداي. مؤرشف من الأصل في 28 يونيو 2008. تم الاطلاع عليه في 24 يونيو 2008 .
  112. ↑ بلاكويل كيه إل، هارون زد إيه، شان إس، سايتو دبليو، برودووتر جي، غرينبيرغ سي إس، وآخرون . (نوفمبر 2000). " يُثبِّط التاموكسيفين تكوين الأوعية الدموية في نماذج حيوانية سلبية لمستقبلات الإستروجين" . مجلة أبحاث السرطان السريرية . 6 (11): 4359-4364 . PMID 11106254. مؤرشف من الأصل في 6 سبتمبر 2008.  
  113. 1 2 جينسن إي في، جوردان في سي (يونيو 2003). "مستقبل الإستروجين: نموذج للطب الجزيئي" . أبحاث السرطان السريرية . 9 (6): 1980-9 . PMID 12796359 . 
  114. ↑ هاول أ، جوردان ف.س. (2013). "العلاج المساعد المضاد للهرمونات" . في جوردان ف.س. (محرر). عمل الإستروجين، ومعدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية، وصحة المرأة: التقدم والوعد . وورلد ساينتيفيك. ص 229-254 . doi : 10.1142/9781848169586_0010 . ISBN  978-1-84816-959-3.
  115. ↑ كول إم بي، جونز سي تي، تود آي دي (يونيو 1971). "عامل جديد مضاد للإستروجين في سرطان الثدي المتأخر. تقييم سريري مبكر لـ ICI46474" . المجلة البريطانية للسرطان . 25 (2): 270-275 . doi : 10.1038/bjc.1971.33 . PMC 2008453. PMID 5115829 .  
  116. ↑ وارد، هـ. و. (يناير 1973). "العلاج المضاد للإستروجين لسرطان الثدي: تجربة على عقار تاموكسيفين بجرعتين مختلفتين" . المجلة الطبية البريطانية . 1 (5844): 13-14 . doi : 10.1136/bmj.1.5844.13 . PMC 1588574. PMID 4567104 .  
  117. ↑ «شخصية رائدة ومبتكرة، يُسهم عملها في تحسين فرص الشفاء من سرطان الثدي» . مؤرشف من الأصل بتاريخ 28 يونيو 2013. تم الاطلاع عليه بتاريخ 5 نوفمبر 2013 .
  118. ↑ "شخصية رائدة ومتميزة، يُسهم عملها في تحسين فرص الشفاء من سرطان الثدي" . صحيفة يوركشاير بوست . 27 يونيو 2013. مؤرشف من الأصل في 9 مارس 2016. تم الاطلاع عليه في 7 أبريل 2017 .
  119. ↑ هاول أ، جوردان ف.س. (2013). "العلاج المساعد المضاد للهرمونات". في كريج ج.ف. (محرر). عمل الإستروجين، ومعدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية، وصحة المرأة: التقدم والوعد . وورلد ساينتيفيك. ص 229-254 . doi : 10.1142/9781848169586_0010 . ISBN  978-1-84816-959-3.
  120. ↑ باوم م، برينكلي د.م، دوسيت ج.أ، ماكفرسون ك، باترسون ج.س، روبنز ر.د، وآخرون . (أغسطس 1983). "تحسن معدل البقاء على قيد الحياة لدى المرضى الذين عولجوا بالتاموكسيفين المساعد بعد استئصال الثدي لسرطان الثدي المبكر". لانسيت . 2 ( 8347): 450. doi : 10.1016/S0140-6736(83)90406-3 . PMID 6135926. S2CID 54230182 .   
  121. ↑ فور، بي جيه، وجوردان، في سي (1984). "علم الأدوية والاستخدامات السريرية للتاموكسيفين". علم الأدوية والعلاجات . 25 (2): 127-205 . doi : 10.1016/0163-7258(84)90043-3 . PMID 6438654 . 
  122. ↑ جوردان، في سي (أغسطس 2001). "تعديل مستقبلات الإستروجين الانتقائي: منظور شخصي". أبحاث السرطان . 61 (15): 5683-5687 . PMID 11479197 . 
  123. ↑ ليرنر إل جيه، جوردان في سي (يوليو 1990). "تطوير مضادات الإستروجين واستخدامها في علاج سرطان الثدي: المحاضرة الثامنة لجائزة كاين التذكارية". أبحاث السرطان . 50 (14): 4177-4189 . PMID 2194650 . 
  124. ↑ V Craig J (يوليو 2013). تأثير الإستروجين، ومعدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية، وصحة المرأة . مطبعة إمبريال كوليدج. doi : 10.1142/p868 . ISBN 978-1-84816-958-6تم الاطلاع عليه بتاريخ 17 نوفمبر 2024 .
  125. ↑ المجموعة التعاونية لتجارب سرطان الثدي المبكر (مايو 1998). "تاموكسيفين لعلاج سرطان الثدي المبكر: نظرة عامة على التجارب العشوائية". مجلة لانسيت . 351 (9114): 1451-1467 . doi : 10.1016/S0140-6736(97)11423-4 . PMID 9605801. S2CID 46287542 .  
  126. ^ "تاموكسيفين" .
  127. ↑ "السرطان: التأثير العام" . شركة بيوبورتفوليو المحدودة. مؤرشف من الأصل في 16 مايو 2008. تم الاطلاع عليه في 14 نوفمبر 2008 .
  128. ↑ فوز ب. "أسترازينيكا والسرطان: الشريحة رقم 15" ( ملف PDF) . مراجعة أعمال أسترازينيكا السنوية . www.astrazeneca.com. مؤرشف (ملف PDF) من الأصل في 31 يناير 2010. تم الاطلاع عليه في 28 مارس 2009. حصة تاموكسيفين في السوق عام 2004: 70%. المصدر: IMS HEALTH، IMS MIDAS الشهرية. يوليو 2004. مثبطات الأروماتاز ​​+ تاموكسيفين
  129. ↑ يوجستر إي إيه، شانكار آر، فيزل إل كيه، بيسكوفيتز أو إتش (1999). "علاج التاموكسيفين للبلوغ المبكر التدريجي لدى مريض مصاب بمتلازمة ماكيون-أولبرايت". مجلة طب الغدد الصماء والتمثيل الغذائي للأطفال . 12 (5): 681-686 . doi : 10.1515/jpem.1999.12.5.681 . PMID 10703542. S2CID 71034635 .  
  130. ↑ يوجستر إي إيه، روبين إس دي، رايتر إي أو، بلورد بي، جو إتش سي، بيسكوفيتز أو إتش (يوليو 2003). "علاج التاموكسيفين للبلوغ المبكر في متلازمة ماكيون-ألبرايت: تجربة متعددة المراكز". مجلة طب الأطفال . 143 (1): 60-66 . doi : 10.1016/S0022-3476(03)00128-8 . PMID 12915825 . 
  131. ↑ كريهر، ن. س.، يوجستر، إ. أ.، شانكار، ر. ر. (ديسمبر 2005). "استخدام التاموكسيفين لتحسين إمكانية الطول لدى الأولاد قصار القامة في سن البلوغ". طب الأطفال . 116 (6): 1513-1515 . doi : 10.1542/peds.2005-0577 . PMID 16322179. S2CID 45133251 .  
  132. ↑ كريميان إي، تشاجين إيه إس، جيردي جيه، هينو تي، لين إي إيه، أولسون سي، وآخرون . (أغسطس 2008). "يُضعف التاموكسيفين نمو العظام الطولي والقشري في ذكور الجرذان الصغيرة" . مجلة أبحاث العظام والمعادن . 23 (8): 1267-1277 . doi : 10.1359/jbmr.080319 . PMID 18348701. S2CID 35813153 .   
  133. ↑ تشاجين إيه إس، كريميان إي، زمان إف، تاكيغاوا إم، كريزيس دي، سافيندال إل (مايو 2007). "يُحفز التاموكسيفين توقفًا دائمًا للنمو من خلال الحث الانتقائي للاستماتة في خلايا غضروف صفيحة النمو في عظام مشط القدم المستزرعة للفئران". مجلة العظام . 40 (5): 1415-1424 . doi : 10.1016/j.bone.2006.12.066 . PMID 17293177 . 
  134. ^ فان بوميل إي إف، هندريكس تي آر، Huiskes AW، Zeegers AG (يناير 2006). "اتصالات موجزة: علاج عقار تاموكسيفين للتليف خلف الصفاق غير الخبيث". حوليات الطب الباطني . 144 (2): 101– 106. دوى : 10.7326/0003-4819-144-2-200601170-00007 . بميد 16418409 . S2CID 25699557 .  
  135. ↑ أكرم س، باردي د.س، شافنر ج.أ، سميرك ت.س (مايو 2007). "التهاب المساريق المتصلب: السمات السريرية والعلاج والنتائج في 92 مريضًا" . طب الجهاز الهضمي والكبد السريري . 5 (5): 589-96 ، اختبار 523-4. doi : 10.1016/j.cgh.2007.02.032 . PMID 17478346 . 
  136. ↑ دابيليتش ن، جوكيتش ت، لابار ز، نوفوسيل س أ، ماتيسا ن ، كوسيتش ز (أبريل 2003). "التهاب الغدة الدرقية لريدل المعالج بالتاموكسيفين" (ملف PDF) . المجلة الطبية الكرواتية . 44 (2): 239-241 . PMID 12698518. مؤرشف (ملف PDF) من الأصل في 10 سبتمبر 2008. 
  137. ↑ فيل ر، بروكارد ج، ماسكريز ب، لومور م، ميتزجر د، شامبون ب (أكتوبر 1996). " إعادة التركيب الموضعي المنشط بالرابطة في الفئران" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 93 (20): 10887-10890 . Bibcode : 1996PNAS...9310887F . doi : 10.1073/pnas.93.20.10887 . PMC 38252. PMID 8855277 .  
  138. 1 2 3 طلائي أ، بورغلامي م، خطيبي مقدم ح، فريد حسيني ف، فرهودي ف، عسكري نوغاني أ، وآخرون . (يونيو 2016). "تاموكسيفين: مثبط بروتين كيناز سي لعلاج الهوس: مراجعة منهجية وتحليل تجميعي للتجارب المعشاة ذات الشواهد الوهمية". مجلة علم الأدوية النفسية السريرية . 36 (3): 272-275 . doi : 10.1097/JCP.0000000000000492 . PMID 27088436. S2CID 39792641 .   
  139. 1 2 ساكسينا أ، سكايني ج، بافاريسكو د.ف، ليتي س، فالفاسوري س.س، كارفاليو أ.ف، وآخرون . (نوفمبر 2017). " دور بروتين كيناز سي في اضطراب ثنائي القطب: مراجعة للأدبيات الحالية" . علم النفس العصبي الجزيئي . 3 (2): 108-124 . doi : 10.1159/000480349 . PMC 5701269. PMID 29230399 .   
  140. ^ “صحيفة حقائق المخدرات – زونالتا” (PDF) . إنتاس للأدوية . 1 أكتوبر 2021.
  141. ↑ "إندوكسيفين - إنتاس للأدوية/جينا للأدوية" . أديس إنسايت . سبرينغر نيتشر سويسرا إيه جي.
  142. ↑ أحمد، إ. (يناير 2018). "تاموكسيفين: دواء رائد: تحديث حول الإمكانات العلاجية لمشتقات التاموكسيفين". المجلة الأوروبية للكيمياء الطبية . 143 : 515-531 . doi : 10.1016/j.ejmech.2017.11.056 . PMID 29207335 . 
  143. ↑ "قائمة الأدوية الجديدة المعتمدة في عام 2019 حتى الآن" (ملف PDF) . الهيئة المركزية لمراقبة معايير الأدوية . 1 أكتوبر 2021. ص 4. 

للمزيد من القراءة