متلازمة جيتلمان

متلازمة جيتلمان ( GS ) هي اضطراب وراثي متنحي يصيب الأنابيب الكلوية، ويتميز بانخفاض مستويات البوتاسيوم والمغنيسيوم في الدم ، وانخفاض إفراز الكالسيوم في البول ، وارتفاع درجة حموضة الدم . ^{[ 2 ]} وهي أكثر أمراض الأنابيب الكلوية الوراثية شيوعًا التي تؤدي إلى فقدان الأملاح. تحدث متلازمة جيتلمان نتيجة طفرات مسببة للمرض في كلا أليلي جين SLC12A3 . يشفر جين SLC12A3 ناقل الصوديوم والكلوريد المشترك الحساس للثيازيد (المعروف أيضًا باسم NCC أو NCCT أو TSC)، والذي يوجد في الأنبوب الملتوي البعيد للكلى . ^{[ 2 ] [ 3 ]}

تؤدي الطفرات المسببة للأمراض في جين SLC12A3 إلى فقدان وظيفة ناقل الصوديوم والكلوريد (NCC)، أي انخفاض نقل الصوديوم والكلوريد عبره . وينتج عن ذلك اختلال في توازن الكهارل مشابه لما يُلاحظ مع العلاج بمدرات البول الثيازيدية (التي تُسبب تثبيطًا دوائيًا لنشاط ناقل الصوديوم والكلوريد). ^{[ 4 ]}

كان يُعتقد سابقًا أن متلازمة جيتلمان هي مجموعة فرعية من متلازمة بارتر حتى تم تحديد الأسس الجينية والجزيئية المتميزة لهذه الاضطرابات.

قد لا تظهر أعراض على بعض الأفراد المصابين. ^{[ 2 ]} أما الأفراد الذين تظهر عليهم الأعراض، فتظهر عليهم أعراض تكاد تكون مطابقة لأعراض المرضى الذين يتناولون مدرات البول الثيازيدية ، وذلك لأن الناقل المتأثر هو هدف الثيازيدات. ^{[ 5 ]}

تشمل العلامات السريرية لمتلازمة جيتلمان ارتفاع درجة حموضة الدم مع انخفاض مستويات الكلوريد والبوتاسيوم والمغنيسيوم في الدم، وانخفاض إفراز الكالسيوم في البول . ^{[ 2 ]} وعلى عكس المصابين بمتلازمة جوردون ، فإن المصابين بمتلازمة جيتلمان عادةً ما يكون ضغط دمهم منخفضًا أو طبيعيًا. غالبًا ما يشكو المصابون بمتلازمة جيتلمان من تشنجات عضلية شديدة أو ضعف، وخدر، وعطش، واستيقاظ ليلي للتبول ، ورغبة شديدة في تناول الملح، وأحاسيس غير طبيعية ، وتكلس الغضروف ، أو ضعف يظهر على شكل إرهاق شديد أو تهيج. ^{[ 2 ]} على الرغم من أن الرغبة الشديدة في تناول الملح هي الأكثر شيوعًا وشدةً، فقد لوحظت رغبة شديدة في تناول الأطعمة الحامضة (مثل الخل والليمون والتين الحامض) لدى بعض المصابين. ^{[ 6 ]} كما تم الإبلاغ عن أعراض أكثر حدة مثل النوبات والتشنجات والشلل . ^{[ ٢ ]} يمكن الكشف عن اضطرابات نظم القلب وفترة QT المطولة في تخطيط كهربية القلب ^{[ ٢ ]} ، وقد سُجلت حالات موت قلبي مفاجئ نتيجة انخفاض مستويات البوتاسيوم. تنخفض جودة الحياة في متلازمة جيتلمان ^{[ ٧ ].}

من المرجح أن الاختلافات الظاهرية الملاحظة بين المرضى ناتجة عن اختلافات في خلفيتهم الجينية، وقد تعتمد على الحمض الأميني المحدد في بروتين NCCT الذي طرأ عليه طفرة. حددت دراسة أجراها ريفييرا-مونوز وآخرون مجموعة فرعية من الأفراد المصابين بمتلازمة جيتلمان، والذين أظهروا أعراضًا ظاهرية شديدة. تمثلت المظاهر السريرية الملاحظة في هذه المجموعة في أعراض عصبية عضلية، وتأخر في النمو، واضطرابات في نظم القلب البطيني. كان معظم المرضى من الذكور، ووُجد أن لديهم على الأقل أليلًا واحدًا لخلل في عملية التضفير في جين SLC12A3. ^{[ 8 ]}

متلازمة جيتلمان ناتجة عن طفرات مسببة للمرض في كلا أليلي جين SLC12A3 ، الذي يُشفّر بروتين NCC، وهو ناقل مشترك للصوديوم والكلوريد . يتكون هذا الناقل من 1021 حمضًا أمينيًا و12 نطاقًا عبر الغشاء. ^{[ 9 ]} تم الإبلاغ عن عدد كبير من الطفرات المسببة للمرض في جميع أنحاء جين SLC12A3 ، بما في ذلك طفرات الاستبدال، والطفرات غير المنطقية، وطفرات إزاحة الإطار، وطفرات مواقع الربط، والطفرات الداخلية. ^{[ 10 ] [ 11 ]} في عام 2012، تم وصف أكثر من 180 طفرة في هذا البروتين الناقل. ^{[ 2 ]}

ناقل الصوديوم والكلوريد المشترك هو بروتين موجود في غشاء الخلية، ويشارك في تنظيم توازن الأيونات في الأنبوب الملتوي البعيد للنفرون . وبالتالي، فإن فقدان وظيفة هذا الناقل يقلل من إعادة امتصاص الصوديوم والكلوريد في الأنبوب الملتوي البعيد، مما قد يؤدي إلى انخفاض ضغط الدم لدى هؤلاء المرضى. ^{[ 12 ]}

يؤدي فقدان وظيفة ناقل الصوديوم والكلوريد (NCC) إلى عدة آثار أخرى. فقد ثبت أن فقدان جين SLC12A3 يؤدي إلى قصر الأنبوب الملتوي البعيد، على الأقل في الفئران. ^{[ 13 ]} لذلك، قد تتأثر وظائف أخرى للأنبوب الملتوي البعيد أيضًا. وهذا أحد الأسباب المحتملة لانخفاض إعادة امتصاص المغنيسيوم لدى المرضى، مما يؤدي غالبًا إلى انخفاض مستوى المغنيسيوم في الدم. ^{[ 14 ]}

ثانيًا، تتغير العمليات في الأنبوب الملتوي البعيد نفسه أيضًا. على سبيل المثال، يزداد امتصاص الكالسيوم عبر الخلايا . وقد اقتُرح أن يكون هذا نتيجةً لمبادل ^{الصوديوم} /الكالسيوم ^{القاعدي} الجانبي وقناة الكالسيوم القمية. ^{[ 15 ]} علاوة على ذلك، قد يؤدي استمرار عمل مضخة الصوديوم /البوتاسيوم ^{القاعدية الجانبية} إلى تكوين تدرج كهربائي يُسهّل إعادة امتصاص الكاتيونات ثنائية التكافؤ عن طريق النقل النشط الثانوي . وهذه آلية أخرى قد تكون مسؤولة عن انخفاض إعادة امتصاص المغنيسيوم. ^{[ 14 ]}

من الآثار الأخرى لتعطيل ناقل الصوديوم والكلوريد المشترك تنشيط نظام الرينين-أنجيوتنسين-ألدوستيرون (RAAS). وينتج تنشيط هذا النظام عن فشل الأنبوب الملتوي البعيد في إعادة امتصاص الإلكتروليتات، وخاصة الصوديوم والكلوريد، مما يؤدي إلى جفاف الخلايا. ويحاول نظام RAAS التعويض عن هذا الجفاف، مما ينتج عنه انخفاض مستوى البوتاسيوم في الدم. ^{[ 16 ]}

تظهر على بعض المرضى أعراض تتوافق مع تشخيص متلازمة جيتلمان، بينما لا يُمكن العثور على خلل جيني في جين SLC12A3 . في هذه الحالات، يُمكن أحيانًا تحديد خلل جيني مختلف، على الرغم من أن بعض الحالات تبقى مجهولة السبب . ^{[ 17 ] [ 18 ]}

يمكن تأكيد تشخيص متلازمة جيتلمان بعد استبعاد الأسباب المرضية الشائعة الأخرى لنقص بوتاسيوم الدم والقلاء الاستقلابي. ^{[ 16 ]} يمكن استخدام فحص التمثيل الغذائي الكامل (CMP) أو فحص التمثيل الغذائي الأساسي (BMP) لتقييم مستويات الكهارل في الدم. ويمكن قياس الكهارل ومستويات الألدوستيرون عن طريق البول. ^{[ 16 ]} تشمل العلامات السريرية المميزة للمتلازمة انخفاض مستويات البوتاسيوم والصوديوم والكلوريد والمغنيسيوم في الدم نتيجةً لإفرازها في البول. ^{[ 19 ]} يكون معدل إفراز البوتاسيوم في البول مرتفعًا أو طبيعيًا بشكل غير مناسب في سياق نقص بوتاسيوم الدم، كما تُلاحظ مستويات عالية من الصوديوم والكلوريد في البول. تشمل المؤشرات السريرية الأخرى ارتفاع مستوى الرينين والألدوستيرون في الدم، والقلاء الاستقلابي. تتفاوت أعراض هذه المتلازمة بشكل كبير، بدءًا من عدم وجود أعراض، مرورًا بأعراض خفيفة (ضعف، تشنجات)، وصولًا إلى أعراض حادة (تكزز، شلل، انحلال الربيدات). ^{[ 16 ]} تتعدد عوامل شدة الأعراض، ويختلف التعبير الظاهري بين الأفراد داخل العائلة الواحدة. يُعد الاختبار الجيني وسيلة أخرى لتحديد الطفرات الكامنة التي تُسبب الأعراض المرضية للمرض. يتوفر هذا النوع من الاختبارات في مختبرات مُختارة. ^{[ 16 ]}

عندما يتم العثور على متغير ممرض واحد فقط من خلال التشخيصات الروتينية، يمكن النظر في فحص إنترونات SLC12A3 . ^{[ 11 ]}

يُعدّ إجراء الفحوصات اللازمة لاستبعاد التشخيص التفريقي لاضطرابات الكهارل أمرًا أساسيًا. ^{[ 20 ] [ 21 ]}

لعلاج الأعراض المرتبطة باضطرابات الكهارل، غالبًا ما يكون تناول المكملات الغذائية ضروريًا. ويُعدّ تعديل النظام الغذائي الغني بالملح، مع إضافة مكملات البوتاسيوم والمغنيسيوم ^{[ 16 ]} لتطبيع مستويات الدم، الركيزة الأساسية للعلاج. ^{[ 2 ]} غالبًا ما تكون الجرعات الكبيرة من البوتاسيوم والمغنيسيوم ضرورية لتعويض الكهارل المفقودة في البول بشكل كافٍ. ^{[ 2 ]} يُعدّ الإسهال أحد الآثار الجانبية الشائعة للمغنيسيوم الفموي، مما قد يُصعّب التعويض عن طريق الفم، ولكن تقسيم الجرعة إلى 3-4 مرات يوميًا يُحسّن من تحمّل المريض. ^{[ 2 ]} يتطلب النقص الحاد في البوتاسيوم والمغنيسيوم التعويض عن طريق الوريد. كما اقتُرحت مضادات الألدوستيرون (مثل سبيرونولاكتون أو إيبليرينون ) أو حاصرات قنوات الصوديوم الظهارية ، مثل أميلوريد، كعلاجات محتملة، لأنها تُقلّل من فقدان البوتاسيوم في البول. ومع ذلك، يُحذّر بيان توافق آراء الخبراء الصادر عام 2017 من ضرورة استخدام هذه الأدوية بحذر في متلازمة جيتلمان نظرًا لآثارها الجانبية المحتملة (مثل تفاقم نقص الصوديوم). ^{[ 21 ]}

يمكن مراقبة معظم الأفراد المصابين بمتلازمة جيتلمان والذين لا تظهر عليهم أعراض دون علاج طبي. ^{[ 2 ]}

في المرضى الذين يعانون من بداية مبكرة للمرض، كالرضع والأطفال، يُعد الإندوميثاسين الدواء المُفضّل لعلاج اضطرابات النمو. ^{[ 16 ]} وقد أظهرت دراسة أجراها بلانشارد وآخرون عام 2015 أن الإندوميثاسين يزيد من مستويات البوتاسيوم في الدم، ويُقلل من تركيز الرينين. تشمل الآثار الجانبية للإندوميثاسين انخفاض معدل الترشيح الكبيبي، واضطرابات الجهاز الهضمي. ^{[ 24 ]} لذلك، ينبغي استخدام هذه الأدوية بحذر شديد في متلازمة جيتلمان. ^{[ 21 ]}

يُوصى بإجراء تقييم للقلب للوقاية من اضطرابات النظم القلبي ومراقبة نشاط فترة QT. ^{[ 16 ]} ينبغي تجنب الأدوية التي تُطيل أو تُطيل فترة QT (الماكروليدات، ومضادات الهيستامين، ومحفزات مستقبلات بيتا-2) لدى هؤلاء المرضى للوقاية من الوفاة القلبية. ^{[ 3 ]}

تتراوح تقديرات انتشار متلازمة جيتلمان بين حالة واحدة لكل 80,000 إلى حالة واحدة لكل 500 شخص، وذلك تبعًا للفئة السكانية. ^{[ 25 ] [ 26 ]} نسبة الإصابة بين الرجال والنساء هي 1:1. يُشخَّص هذا المرض عادةً بعد العقد الأول من العمر، أي خلال فترة المراهقة أو البلوغ. مع ذلك، قد يحدث في فترة حديثي الولادة. يُمثِّل حاملو الطفرات الجينية غير المتماثلة لجين SLC12A3 نسبة 1% من السكان. ^{[ 16 ]} احتمالية نقل الشخص المصاب بمتلازمة جيتلمان المرض إلى ذريته ضئيلة، إذ تبلغ هذه الاحتمالية حوالي حالة واحدة لكل 400، إلا إذا كان كلا الوالدين حاملين للمرض. ^{[ 9 ]}

سُميت هذه الحالة نسبةً إلى هليل جوناثان جيتلمان (1932-12 يناير 2015)، وهو طبيب كلى أمريكي كان يعمل في كلية الطب بجامعة نورث كارولينا . ^{[ 27 ] [ 28 ]} وقد وصفها لأول مرة عام 1966، بعد أن لاحظ إصابة شقيقتين بها. ^{[ 29 ]} وفي وقت لاحق، تمكن جيتلمان وزملاؤه من تحديد وعزل الجين المسؤول ( SLC12A3 ) عن طريق الاستنساخ الجزيئي. ^{[ 30 ]}

• "مورد جيتلمان الإلكتروني" . جيتلمان سيندروم المملكة المتحدة . مورد إلكتروني للمهنيين الطبيين وعامة الناس.
• متلازمة جيتلمان . ميدلاين بلس . المكتبة الوطنية الأمريكية للطب.