حمض الجلوكورونيك

من الممكن استنفاد مخزون الجسم من حمض الجلوكورونيك بتناول عدة أدوية/مواد تعتمد عملية استقلابها وإخراجها على عملية الجلوكورونيد. ورغم أن معظم هذه المواد لها مسارات استقلابية ثانوية تبرز بعد استنفاد حمض الجلوكورونيك، إلا أن معدل الاستقلاب ينخفض ​​بدرجة كافية لتسبب تراكمًا ملحوظًا لجميع ركائز حمض الجلوكورونيك في الجسم؛ مما يؤدي غالبًا إلى زيادة تركيز الدواء في الدم بنسب ذات أهمية طبية. وفي الحالات الأشد خطورة، قد يحدث تلف دائم ومُنهك للأعضاء (خاصة الكبد والكلى والقلب والدماغ)، بل وحتى الوفاة. إن الإيثانول والمورفين والباراسيتامول ( الأسيتامينوفين) ومثبطات إنزيم الأكسدة الحلقية ( NSAIDs ) والستيرويدات الداخلية وبعض البنزوديازيبينات كلها قادرة على المساهمة في استنزاف حمض الجلوكورونيك، مع كون الإيثانول والأسيتامينوفين أكثر المواد شيوعًا في حالات الجرعات الزائدة العرضية التي تم نسبها بشكل إيجابي إلى استنزاف حمض الجلوكورونيك.

قد تشكل الكميات المفرطة من إنزيم غلوكورونيداز (GCA) خطراً على الصحة . ومن المعروف أن دخان التبغ ومعظم الباربيتورات وبعض الكربامات تحفز إنتاج هذا الإنزيم. ويؤدي ازدياد نشاطه إلى انخفاض تركيز وعمر النصف الأيضي لركائز حمض الغلوكورونيك، مما يتسبب في انخفاض مستويات الأدوية المقترنة بالغلوكورونيد في البلازما إلى ما دون عتبة العلاج. وقد يؤدي الإفراط في اقتران هذه الركائز بالغلوكورونيد إلى استجابة غير كافية للجرعات التقليدية من الأدوية المتأثرة، وإذا لم يكن للدواء هامش علاجي واسع جداً، فسيؤدي ذلك عموماً إلى فشل حاد في العلاج الدوائي، مما يستلزم الانتقال من دواء أو أكثر من الأدوية المتأثرة إلى نظام علاجي مكافئ من بدائل غير مقترنة بالغلوكورونيد. عدد قليل من مضادات الاكتئاب ومجموعة واسعة من مضادات الذهان هي روابط غلوكورونيد، ولكن نظرًا لآلية عملها المتأخرة وخصائصها الحركية الدوائية، فإن انخفاض تركيزاتها في البلازما قد لا يكون واضحًا على الفور ويميل إلى الظهور على شكل انتكاسة مفاجئة وشديدة للأعراض بدلاً من التراجع التدريجي إلى السلوكيات وأنماط التفكير التي أظهرها المريض قبل بدء علاجه الدوائي.

يعمل حمض الجلوكورونيك، بالإضافة إلى مستقلب الإيثانول المُقترن بالجلوكورونيد ، إيثيل جلوكورونيد (ETG)، على مستقبلات تول-لايك 4 ( TLR4) لتفاقم حالات الالتهاب الحادة والمزمنة، ويزيد من شدة الألم المُدرك لدى المرضى الذين يعانون من حالات ألم مزمنة، وذلك عن طريق زيادة إنتاج وإطلاق جزيئات الإشارة الالتهابية الداخلية في الجسم. يؤدي التنشيط طويل الأمد لمستقبلات TLR4 (كما هو الحال في التهاب الشرايين ذي الخلايا العملاقة، وETG، والمواد الأفيونية ) إلى إدراك حالات الألم المزمن على أنها أكثر حدة بكثير مما كانت عليه سابقًا، بينما قد تصبح الأنشطة الموجودة مسبقًا، والتي يمكن تحملها وإن كانت مؤلمة أحيانًا، أكثر إيلامًا من ذي قبل، وتبدأ في التفاقم بسبب الأنشطة الأقصر والأقل إجهادًا بدنيًا. كما يمكن أن يُسبب استجابات مؤلمة بنفس القدر لمحفزات أقل ضررًا (مُهيجة)، مما يؤدي في النهاية إلى معاناة شديدة من محفزات لا تُسبب أي قدر من الألم لمعظم الأفراد. ^{[ 3 ]}