نقص إنزيم جليسرول كيناز

نقص إنزيم غليسيرول كيناز (GKD) هو خلل إنزيمي متنحي مرتبط بالكروموسوم X، وهو غير متجانس الزيجوت. وقد تم اقتراح ثلاثة أشكال سريرية متميزة لهذا النقص، وهي: الطفولي، واليافع، والبالغ. يصنف المعهد الوطني للصحة وفرعه لأبحاث الأمراض النادرة نقص إنزيم غليسيرول كيناز كمرض نادر، حيث يُعرف أنه يصيب أقل من 200,000 فرد في الولايات المتحدة. يقع الجين المسؤول عن هذا النقص في منطقة تحتوي على جينات يمكن أن تؤدي الحذفات فيها إلى ضمور دوشين العضلي ونقص تنسج الغدة الكظرية الخلقي . تُعرف حالات اجتماع هذه العيوب الوراثية الثلاثة، بما في ذلك نقص إنزيم غليسيرول كيناز، طبيًا باسم نقص إنزيم غليسيرول كيناز المعقد. ^{[ 1 ]}

يُسبب نقص إنزيم غليسيرول كيناز حالة تُعرف باسم فرط غليسيرول الدم، ^{[ 2 ]} وهي تراكم الغليسيرول في الدم والبول . ويمكن أن يؤدي هذا الفائض من الغليسيرول في سوائل الجسم إلى ظهور العديد من الأعراض الخطيرة المحتملة . تشمل الأعراض الشائعة القيء والخمول. ^{[ 3 ]} وعادةً ما تكون هذه الأعراض هي الوحيدة، إن وُجدت، التي تظهر لدى البالغين المصابين بنقص إنزيم غليسيرول كيناز، حيث وُجد أن أعراضه أقل من أعراضه لدى الرضع أو الأطفال. ^{[ 4 ]} وعندما يترافق نقص إنزيم غليسيرول كيناز مع ضمور دوشين العضلي وقصور الغدة الكظرية الخلقي ، واللذان ينتجان أيضًا عن طفرات في الكروموسوم Xp21 ، ^{[ 5 ]} فقد تصبح الأعراض أكثر حدة. وتشمل الأعراض الظاهرة عند الولادة أو بعدها بفترة وجيزة ما يلي:

• الخصية المعلقة
• الحول
• النوبات ^{[ 3 ]}

ومن الأعراض الأخرى التي تصبح أكثر وضوحاً مع مرور الوقت ما يلي:

• الحماض الاستقلابي
• نقص سكر الدم
• قصور قشرة الغدة الكظرية ^{[ 6 ]}
• صعوبات التعلم
• هشاشة العظام
• اعتلال عضلي

تُسبب العديد من الأعراض الظاهرة جسديًا، مثل الخصية المعلقة والحول وصعوبات التعلم ^{[ 5 ]} واعتلال العضلات، تأثيرًا نفسيًا إضافيًا على الشخص المصاب، نظرًا لقدرتها على تمييزه عن غيره من المصابين بمتلازمة خلل التنسج الخصوي الخلقي. ومن المعروف أن الخصية المعلقة، وهي عدم نزول إحدى الخصيتين أو كلتيهما إلى كيس الصفن، تؤدي إلى اضطراب الهوية الجنسية لدى الصبية الصغار نظرًا لكونها خللًا فسيولوجيًا كبيرًا. ^{[ 7 ]} أما الحول فهو عدم محاذاة العينين، حيث تكون إحداهما عادةً مركزة بينما الأخرى "كسولة" وتتجه نحو الداخل أو الخارج (أما الاتجاه لأعلى ولأسفل فهو أقل شيوعًا ولكنه وارد).

يُعزى نقص إنزيم جليسرول كيناز إلى سببين رئيسيين.

• السبب الأول هو نقص إنزيمي معزول. يُشفّر إنزيم غليسيرول كيناز بواسطة الكروموسوم X لدى البشر. ^{[ 8 ]} يعمل هذا الإنزيم كمحفز في فسفرة الغليسيرول إلى غليسيرول -3-فوسفات ، الذي يلعب دورًا رئيسيًا في تكوين ثلاثي أسيل الغليسيرول (TAG) وتخزين الدهون. لا توجد علاقة مباشرة بين النمط الجيني والنمط الظاهري في نقص غليسيرول كيناز المعزول؛ فقد يكون مصحوبًا بأعراض أو بدون أعراض. ^{​​[ 9 ]} يُقصد بالأعراض ظهور أعراض عند استمرار نقص غليسيرول كيناز في الجسم، بينما يُقصد بعدم ظهور أعراض عدم ظهور أي أعراض. ​​في هذا النوع من النقص، لا يرتبط النمط الجيني بالنمط الظاهري. وجود طفرات معينة في الجينات لا علاقة له بالنمط الظاهري، أي لا ينتج عنه أي سمات جسدية أو تشوهات. ^{[ 10 ]}

  

• السبب الثاني هو حذف أو طفرة في جين واحد. يُوصف مرض نقص كيناز الجلسرول (GKD) بالوراثة المندلية ، وهو صفة متنحية مرتبطة بالكروموسوم X، ولذلك يظهر بشكل رئيسي لدى الذكور ونادرًا لدى الإناث. ^{[ 11 ]} ينتج مرض نقص كيناز الجلسرول عن حذف أو طفرة في جين كيناز الجلسرول الموجود على الموضع Xp21 من الكروموسوم X. تمتلك الإناث كروموسومين X، بينما يمتلك الذكور كروموسوم X وكروموسوم Y. يختلف التعبير عن الجينات المتنحية على الكروموسوم X بين الذكور والإناث. ويعود ذلك إلى أن الجينات الموجودة على الكروموسوم Y لا تتزاوج مع الجينات الموجودة على الكروموسوم X لدى الذكور. في الإناث، يظهر المرض فقط عند وجود نسختين من الجين المصاب على كل كروموسوم X، ولكن نظرًا لوجود جين كيناز الجلسرول على كروموسوم X واحد فقط، فإن المرض لا يظهر لدى النساء. تمتلك النساء نسخة ثانية سليمة من الجين قادرة على تعويض الخلل الموجود في النسخة الأولى. أما الذكور، فيكفيهم نسخة واحدة فقط من الجين المتنحي لظهور المرض، إذ لا يمتلكون نسخة ثانية تحميهم من أي خلل في النسخة الأولى. ^{[ 12 ]}

لفهم كيفية تأثير هذه الحالة على الإنسان، يجب أولاً الإلمام بعملية التحلل السكري . يوجد هذا المسار الأيضي الأساسي في جميع الكائنات الحية المعروفة، حيث يزود خلايانا بالطاقة اللازمة لأداء وظائفها اليومية. تتضمن العملية امتصاص الخلية لسكر الجلوكوز وتحويله إلى جزيء البيروفات الغني بالطاقة . تتضمن هذه العملية عدة خطوات يجب اتباعها لتحويل جزيء الجلوكوز الأصلي إلى بيروفات. في البداية، يكتسب الجلوكوز مجموعة فوسفات من جزيء ATP ليصبح جلوكوز-6-فوسفات . ثم يتحول إلى فركتوز-6-فوسفات بمساعدة إنزيم فوسفوجلوكوز إيزوميراز ، والذي يتحول بدوره إلى فركتوز-1،6-ثنائي الفوسفات عندما يكتسب جزيء الفركتوز مجموعة فوسفات من جزيء ATP آخر. تُعد الخطوة التالية في هذه السلسلة حاسمة للخلايا لإنتاج طاقة تفوق الطاقة التي تستهلكها خلال عملية التحلل السكري. في هذه الخطوة، يتحلل جزيء فركتوز 1،6-ثنائي الفوسفات إلى جزيئين من ثنائي هيدروكسي أسيتون فوسفات (DHAP). لذا، من هذه النقطة فصاعدًا، عند توليد ATP من ADP ، يتم توليد جزيئين من ATP فعليًا، نظرًا لوجود جزيئين يخضعان لنفس التفاعل. ^{[ 13 ]} أحد الجزيئات التي تستفيد من هذا الجزء الثاني من العملية الأيضية هو جزيء الجلسرين الدهني . وللأسف، يُمنع هذا في حالة نقص إنزيم جلسرين كيناز.

عندما يحتاج جسم الإنسان إلى استخدام الدهون المخزنة كمصدر للطاقة، فإنه يُطلق الجلسرين والأحماض الدهنية الأخرى في مجرى الدم . مع ذلك، يجب أن تُساهم جزيئات الجلسرين هذه في عملية تحلل الجلوكوز قبل أن تُزوّد ​​الجسم بالطاقة، لأنها لا تحتوي على الطاقة اللازمة بداخلها. لذا، قبل أن يدخل الجلسرين مسار تحلل الجلوكوز، يجب تحويله إلى جزيء وسيط، وهو في هذه الحالة ثنائي هيدروكسي أسيتون فوسفات (DHAP). وهنا يأتي دور إنزيم كيناز الجلسرين. يُستخدم هذا الإنزيم في الخطوة الأولى لتحويل الجلسرين إلى ثنائي هيدروكسي أسيتون فوسفات (DHAP). فهو يُحفز نقل مجموعة فوسفات من جزيء ATP إلى جزيء الجلسرين، مُكوّنًا جلسرين 3-فوسفات. بعد ذلك، وبمساعدة إنزيم نازع هيدروجين جلسرين 3-فوسفات، يُمكن نزع الهيدروجين من جلسرين 3-فوسفات ليتحول إلى ثنائي هيدروكسي أسيتون فوسفات (DHAP). ثم يدخل هذا الجزيء مسار تحلل الجلوكوز الأيضي، مُزوّدًا الخلية بمزيد من الطاقة. ^{[ 14 ]} عند النظر إلى مسار تحلل الجلوكوز بأكمله، ينتج عن هذا التحويل جزيء ATP إضافي لكل جزيء جليسرول يتحول في النهاية إلى جزيء ثنائي هيدروكسي أسيتون فوسفات (DHAP)، مما يُظهر فائدة إطلاق الجليسرول في مجرى الدم. مع ذلك، عند الإصابة بنقص إنزيم جليسرول كيناز، لا تتحول العديد من جزيئات الجليسرول المُطلقة في مجرى الدم إلى ثنائي هيدروكسي أسيتون فوسفات (DHAP)، لأن الجسم لا يملك كمية كافية من الإنزيم لتحفيز جميع التفاعلات المُنتظرة. تبقى هذه الجزيئات الزائدة من الجليسرول عالقة في الخلية، وقد تُسبب أضرارًا جسيمة إذا لم تُعالج.

تستهدف علاجات نقص إنزيم غليسيرول كيناز تخفيف الأعراض، لعدم وجود علاجات نهائية لهذا المرض. وتتمثل الطريقة الرئيسية لتخفيف هذه الأعراض في استخدام الكورتيكوستيرويدات ، أو حقن الجلوكوز ، أو الهرمونات المعدنية القشرية . الكورتيكوستيرويدات هي هرمونات ستيرويدية تُنتج طبيعيًا في الغدد الكظرية، وتُنظم استجابات الإجهاد، واستقلاب الكربوهيدرات ، ومستويات الكهارل في الدم ، بالإضافة إلى وظائف أخرى. أما الهرمونات المعدنية القشرية، مثل الألدوستيرون، فتتحكم في مستويات العديد من الكهارل وتُمكّن الكلى من الاحتفاظ بالصوديوم. ويُستخدم حقن الجلوكوز بالتزامن مع حقن الأنسولين لمراقبة مستويات الجلوكوز في الدم والحفاظ على استقرارها. ^{[ 15 ]}

نظراً لتعدد أعراض هذا المرض وتنوعها، لا يوجد علاج محدد يشفي منه تماماً. يمكن علاج الأعراض باستخدام العديد من العلاجات المختلفة ومجموعات الأدوية في محاولة لإيجاد التركيبة المناسبة للتخفيف من كل عرض على حدة. يعاني كل شخص مصاب بنقص إنزيم غليسيرول كيناز من درجات متفاوتة من الأعراض، وبالتالي يحتاج إلى استخدام أدوية مختلفة مجتمعة لعلاجها؛ ومع ذلك، فإن هذا المرض غير قابل للشفاء، ولا يمكن علاجه بشكل كامل، بل يمكن فقط السيطرة على الأعراض. ^{​​[ 16 ]}