HRAS

📅 آخر تحديث: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

إنزيم GTPase HRas ، المعروف أيضًا باسم "نظير جين الورم الفيروسي لسرطان الفئران هارفي" والبروتين المحول p21، هو إنزيم يُشفّر بواسطة جين HRAS في الإنسان. [ 5 ] [ 6 ] يقع جين HRAS على الذراع القصير (p) للكروموسوم 11 في الموضع 15.5، من الزوج القاعدي 522241 إلى الزوج القاعدي 525549. [ 7 ] HRas هو بروتين G صغير ينتمي إلى عائلة Ras الفرعية من عائلة Ras الفائقة من بروتينات GTPase الصغيرة . بمجرد ارتباطه بثلاثي فوسفات الغوانوزين ، يُفعّل H-Ras كيناز Raf مثل c-Raf ، وهي الخطوة التالية في مسار MAPK/ERK .

اكتُشف الجين في البداية في فيروس ساركوما الفئران هارفي كجين ورمي فيروسي ( فيروس ساركوما الفئران هارفي، جامارتروفيروس هامورسار )، ومن هنا جاء اسمه. [ 8 ] لاحقًا، تبيّن أن الجين الذي يحمله هذا الفيروس يُشبه إلى حد كبير جينًا خلويًا طبيعيًا موجودًا في العديد من الحيوانات. ومن هذا، استُنتج أن الفيروس قد استحوذ على هذا الجين الخلوي في مرحلة ما من تاريخه التطوري . بمجرد اندماجه، منح الجين الفيروس القدرة على تعطيل نمو الخلايا الطبيعي، مما حوّله إلى فيروس ورمي . يحدث اندماج الجينات الخلوية بانتظام في الفيروسات القهقرية ؛ [ 5 ] فعندما يندمج جين تنظيمي رئيسي مثل HRAS، قد يصبح ورميًا مع استمرار تطور الفيروس. النسخة الحميدة في الجينوم الخلوي ليست سرطانية بشكل مباشر، ولكن الطفرات الإضافية قد تُحوّلها إلى سرطانية. ونتيجة لذلك، تُسمى النسخة الخلوية بالجين الورمي الأولي .

وظيفة

يُشارك إنزيم GTPase HRAS في تنظيم انقسام الخلايا استجابةً لتحفيز عوامل النمو . تعمل عوامل النمو عن طريق الارتباط بمستقبلات سطح الخلية التي تخترق غشاء البلازما. بمجرد تنشيطها، تُحفز هذه المستقبلات عمليات نقل الإشارة في السيتوبلازم ، وهي عملية تنقل فيها البروتينات والرسل الثانوية إشارات من خارج الخلية إلى نواة الخلية، مُوجهةً إياها للنمو أو الانقسام. يُعد بروتين HRAS إنزيم GTPase ، وهو عنصر أساسي في العديد من مسارات نقل الإشارة، ويرتبط عادةً بأغشية الخلايا لوجود مجموعة إيزوبرينيل في نهايته الكربوكسيلية . يعمل HRAS كمفتاح تشغيل/إيقاف جزيئي، فبمجرد تنشيطه، يقوم بتجنيد وتنشيط البروتينات اللازمة لنقل إشارة المستقبل، مثل c-Raf و PI 3-kinase . يرتبط HRAS بـ GTP في حالته النشطة، ويمتلك نشاطًا إنزيميًا ذاتيًا يقوم بفصل مجموعة الفوسفات الطرفية لهذا النيوكليوتيد، مُحولًا إياه إلى GDP . عند تحويل GTP إلى GDP، يتم تثبيط HRAS. عادةً ما يكون معدل التحويل بطيئًا، ولكن يمكن تسريعه بشكل كبير بواسطة بروتين مُنشِّط لإنزيم GTPase (GAP) (مثل RasGAP ). بدوره، يستطيع HRAS الارتباط ببروتينات من فئة عامل تبادل النيوكليوتيدات الغوانينية (GEF) (مثل SOS1 )، مما يُجبر على إطلاق النيوكليوتيد المرتبط. بعد ذلك، يرتبط GTP الموجود في السيتوسول بـ HRAS-GTP وينفصل عنه، مما يؤدي إلى تنشيط HRAS.

ينتمي جين HRAS إلى عائلة Ras ، التي تضم أيضًا جينين أوليين آخرين مسرطنين: KRAS و NRAS . تخضع جميع هذه البروتينات للتنظيم بنفس الطريقة، ويبدو أنها تختلف اختلافًا كبيرًا في مواقع عملها داخل الخلية.

الأهمية السريرية

متلازمة كوستيلو

تم تحديد خمس طفرات وراثية على الأقل في جين HRAS لدى المصابين بمتلازمة كوستيلو . تُغير كل طفرة من هذه الطفرات حمضًا أمينيًا في منطقة حيوية من بروتين HRAS. الطفرة الأكثر شيوعًا هي استبدال الحمض الأميني جليسين بالسيرين في الموضع 12 (يُكتب Gly12Ser أو G12S). تؤدي الطفرات المسؤولة عن متلازمة كوستيلو إلى إنتاج بروتين HRAS نشط بشكل دائم. فبدلًا من تحفيز نمو الخلايا استجابةً لإشارات خارجية محددة، يُوجه هذا البروتين المفرط النشاط الخلايا إلى النمو والانقسام باستمرار. قد يؤدي هذا الانقسام الخلوي غير المنضبط إلى تكوين أورام حميدة وسرطانية. لا يزال الباحثون غير متأكدين من كيفية تسبب الطفرات في جين HRAS في ظهور السمات الأخرى لمتلازمة كوستيلو (مثل الإعاقة الذهنية، وملامح الوجه المميزة، ومشاكل القلب)، ولكن من المحتمل أن العديد من العلامات والأعراض ناتجة عن فرط نمو الخلايا وتطورها غير الطبيعي خلال فترات النمو الحرجة.

سرطان المثانة

ثبت أن جين HRAS هو جين أولي مُسرطن . عند حدوث طفرة فيه، يمتلك الجين الأولي المُسرطن القدرة على تحويل الخلايا الطبيعية إلى خلايا سرطانية . تُكتسب بعض الطفرات الجينية خلال حياة الإنسان، وتوجد فقط في خلايا مُحددة. تُسمى هذه التغيرات بالطفرات الجسدية ، وهي غير وراثية. وقد رُبطت الطفرات الجسدية في جين HRAS في خلايا المثانة بسرطان المثانة . تم تحديد طفرة مُعينة في نسبة كبيرة من أورام المثانة؛ حيث تستبدل هذه الطفرة حمضًا أمينيًا بآخر في بروتين HRAS. تحديدًا، تستبدل الطفرة الحمض الأميني جليسين بالحمض الأميني فالين في الموضع 12 (يُكتب Gly12Val أو G12V أو H-RasV 12 ). يُصبح بروتين HRAS المُعدَّل مُنشطًا بشكل دائم داخل الخلية. يُوجه هذا البروتين المُفرط النشاط الخلية للنمو والانقسام في غياب الإشارات الخارجية، مما يؤدي إلى انقسام خلوي غير مُنضبط وتكوين ورم. كما ارتبطت الطفرات في جين HRAS بتطور سرطان المثانة وزيادة خطر عودة الورم بعد العلاج.

أنواع أخرى من السرطان

من المحتمل أن تكون الطفرات الجسدية في جين HRAS متورطة في تطور أنواع أخرى عديدة من السرطان. تؤدي هذه الطفرات إلى بروتين HRAS نشط باستمرار، قادر على توجيه الخلايا للنمو والانقسام بشكل غير منضبط. تشير الدراسات الحديثة إلى أن طفرات HRAS شائعة في سرطان الغدة الدرقية، وسرطان القنوات اللعابية، [ 9 ] وسرطان الخلايا الظهارية العضلية، [ 10 ] وسرطان الكلى. وقد تم تحديد زيادة في عدد نسخ الحمض النووي في جزء يحتوي على HRAS كجزء من نمط على مستوى الجينوم، والذي وُجد أنه مرتبط بنتيجة مريض مصاب بورم نجمي . [ 11 ] [ 12 ] كما قد يُنتج بروتين HRAS بمستويات أعلى (مفرط التعبير) في أنواع أخرى من الخلايا السرطانية.

مراجع

  1. 1 2 3 ENSG00000174775 GRCh38: إصدار Ensembl 89: ENSG00000276536، ENSG00000174775 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000025499 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. 1 2 وونغ ستال إف، دالا فافيرا آر، فرانشيني جي، جيلمان إي بي، جالو آر سي (يوليو 1981). “ثلاثة جينات متميزة في الحمض النووي البشري تتعلق بالجينات المتحولة للفيروسات القهقرية لساركوما الثدييات”. علوم . 213 (4504): 226– 8. بيب كود : 1981Sci...213..226W . دوى : 10.1126/science.6264598 . بميد 6264598 . 
  6. ↑ راسل إم دبليو، مونرو دي جيه، بريك إي، هاوسمان دي إي، ديتز-باند جيه، ريثمان إتش سي، كولينز إف إس، برودي إل سي (يوليو 1996). "خريطة جينية بطول 500 كيلوبايت وتسلسل متصل من جين راس-1 الخاص بـ Harvey إلى التيلومير 11p" . علم الجينوم . 35 (2): 353-360 . doi : 10.1006/geno.1996.0367 . PMID 8661149 . 
  7. ↑ "Entrez Gene: v-Ha-ras Harvey rat sarcoma viral oncogene homolog" .
  8. ↑ "متصفح التصنيف (فيروس ساركوما هارفي الفأري)" . www.ncbi.nlm.nih.gov .
  9. ↑ تشيوسيا إس آي، ويليامز إل، غريفيث سي سي، طومسون إل دي، واينريب آي، باومان جيه إي، لوفيسون إيه، روي إس، سيثالا آر آر، نيكيفوروفا إم إن (يونيو 2015). "التوصيف الجزيئي لسرطان قناة الغدة اللعابية المفرزة". المجلة الأمريكية لعلم الأمراض الجراحية . 39 (6): 744-752 . doi : 10.1097/PAS.0000000000000410 . PMID 25723113. S2CID 34106002 .  
  10. ↑ تشيوسيا إس آي، ميلر إم، سيثالا آر آر (يونيو 2014). " طفرات HRAS في سرطان الخلايا الظهارية العضلية" . علم أمراض الرأس والرقبة . 8 (2): 146-150 . doi : 10.1007/s12105-013-0506-4 . PMC 4022927. PMID 24277618 .  
  11. ↑ ك. أ. أييلو؛ أ. ألتر (أكتوبر 2016). "نمط واسع النطاق لتغيرات عدد نسخ الحمض النووي، مستقل عن المنصة، يتنبأ ببقاء الورم النجمي واستجابته للعلاج، تم الكشف عنه بواسطة تحليل القيم المفردة العامة (GSVD) المُصاغ كتحليل طيفي مقارن" . PLOS ONE . 11 (10) e0164546. Bibcode : 2016PLoSO..1164546A . doi : 10.1371/journal.pone.0164546 . PMC 5087864. PMID 27798635 .  
  12. ↑ كيه إم رايلي؛ دي إيه لويزل؛ آر تي برونسون؛ إم إي ماكلولين؛ تي جاكس (سبتمبر 2000). " تُصاب فئران Nf1;Trp53 الطافرة بورم أرومي دبقي مع وجود أدلة على تأثيرات خاصة بالسلالة". علم الوراثة الطبيعية . 26 (1): 109-113 . doi : 10.1038/79075 . PMID 10973261. S2CID 23076620 .  

للمزيد من القراءة