فيروس الورم

📅 آخر تحديث: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 8 صور
الموسوعة الحرة

نسبة المصابين بفيروس التهاب الكبد الوبائي سي في عام ٢٠١٥. يُعدّ فيروس التهاب الكبد الوبائي سي المسبب لالتهاب الكبد الوبائي سي وبعض أنواع السرطان، مثل سرطان الكبد ( سرطان الخلايا الكبدية ، ويُختصر بـ HCC) والأورام اللمفاوية لدى البشر. [ ١ ] [ ٢ ] [ ٣ ]

الفيروس الورمي أو الفيروس المسبب للسرطان هو فيروس قادر على التسبب بالسرطان . [ 4 ] نشأ هذا المصطلح من دراسات أجريت على الفيروسات القهقرية سريعة التحول في خمسينيات وستينيات القرن العشرين، [ 5 ] حيث استُخدم مصطلح "الفيروسات الورمية" للدلالة على أصلها الفيروسي من الحمض النووي الريبي (RNA) . [ 6 ] بعد حذف حرفي RNA ، أصبح المصطلح يشير الآن إلى أي فيروس ذي جينوم DNA أو RNA يُسبب السرطان، وهو مرادف لفيروس الورم أو فيروس السرطان . لا تُسبب الغالبية العظمى من الفيروسات التي تُصيب الإنسان والحيوان السرطان، ربما بسبب التطور المشترك طويل الأمد بين الفيروس ومضيفه. لم تقتصر أهمية الفيروسات الورمية على علم الأوبئة فحسب ، بل امتدت لتشمل دراسة آليات التحكم في دورة الخلية ، مثل بروتين الورم الأرومي الشبكي .

قدّرت الوكالة الدولية لأبحاث السرطان التابعة لمنظمة الصحة العالمية أن العدوى تسببت في 17.8% من حالات السرطان لدى البشر عام 2002، منها 11.9% ناجمة عن أحد سبعة فيروسات. [ 7 ] وأظهرت دراسة أجريت عام 2020 على 2658 عينة من 38 نوعًا مختلفًا من السرطان أن 16% منها كانت مرتبطة بفيروس. [ 8 ] ويمكن الوقاية من هذه السرطانات بسهولة عن طريق التطعيم (مثل لقاحات فيروس الورم الحليمي البشري )، وتشخيصها بفحوصات دم بسيطة، وعلاجها بمركبات مضادة للفيروسات أقل سمية.

السببية

بشكل عام، لا تُسبب الفيروسات المسببة للأورام مرضًا يُذكر بعد الإصابة بها لدى مُضيفيها، أو تُسبب أمراضًا غير سرطانية مثل التهاب الكبد الحاد لفيروس التهاب الكبد ب، أو داء كثرة الوحيدات العدوائية لفيروس إبشتاين-بار . وتُصاب نسبة قليلة من الأشخاص (أو الحيوانات) بالسرطان بعد الإصابة. وقد أدى ذلك إلى تعقيد الجهود المبذولة لتحديد ما إذا كان فيروس معين يُسبب السرطان أم لا. إن مسلمات كوخ المعروفة ، وهي فرضيات وضعها روبرت كوخ في القرن التاسع عشر لتحديد احتمالية تسبب بكتيريا الجمرة الخبيثة في مرض الجمرة الخبيثة ، لا تنطبق على الأمراض الفيروسية. أولًا، لأن الفيروسات لا يُمكن عزلها تمامًا في مزارع نقية - فحتى تقنيات العزل الدقيقة لا يُمكنها استبعاد وجود فيروسات مُلوثة غير مكتشفة ذات خصائص كثافة مُشابهة، ويجب زراعة الفيروسات على الخلايا. ثانيًا، تُعد الإصابة الفيروسية بدون أعراض وحمل الفيروس أمرًا شائعًا لمعظم الفيروسات المسببة للأورام، وهو ما يُخالف مبدأ كوخ الثالث. وقد وصف ريلمان وفريدريكس الصعوبات التي تواجه تطبيق مسلمات كوخ على السرطانات التي تُسببها الفيروسات. [ 9 ] أخيرًا، فإن تقييد العائل للفيروسات البشرية يجعل نقل فيروس يُشتبه في كونه مُسببًا للسرطان تجريبيًا أمرًا غير أخلاقي. وهناك معايير أخرى، مثل معايير إيه بي هيل ، [ 10 ] أكثر ملاءمة لعلم فيروسات السرطان، ولكنها أيضًا تعاني من بعض القيود في تحديد السببية.

رسم تخطيطي مبسط لبنية فيروس إبشتاين-بار (EBV)

تأتي الفيروسات المسببة للأورام بأشكال متنوعة: فالفيروسات ذات الجينوم DNA ، مثل الفيروس الغدي ، والفيروسات ذات الجينوم RNA، مثل فيروس التهاب الكبد C ، يمكن أن تسبب السرطان، وكذلك الفيروسات القهقرية التي تحمل كلا الجينومين DNA وRNA (مثل فيروس اللمفاويات التائية البشرية وفيروس التهاب الكبد B ، الذي يتكاثر عادةً كفيروس DNA مزدوج ومفرد السلسلة، ولكنه يحتوي أيضًا على مكون تكاثر فيروسي قهقري). في كثير من الحالات، لا تسبب الفيروسات المسببة للأورام السرطان في عوائلها الأصلية، وإنما فقط في أنواع معينة. على سبيل المثال، لا تسبب الفيروسات الغدية السرطان في البشر، ولكنها مسؤولة عن نزلات البرد والتهاب الملتحمة وأمراض حادة أخرى. ولا تصبح مسببة للأورام إلا عند إصابة أنواع معينة من القوارض، مثل الهامستر السوري. بعض الفيروسات تُسبب الأورام عندما تُصيب خليةً ما وتستمر على شكل جزيئات دائرية أو بلازميدات، وتتكاثر بشكل منفصل عن الحمض النووي للخلية المضيفة (مثل فيروس إبشتاين-بار وفيروس الهربس المرتبط بساركوما كابوزي ). بينما لا تُصبح فيروسات أخرى مُسرطنة إلا عندما تندمج في جينوم الخلية المضيفة كجزء من حادث بيولوجي، مثل فيروسات البوليوما وفيروسات الورم الحليمي.

آلية الفيروس المسببة للأورام

تتضمن إحدى الآليات الفيروسية المسببة للأورام المباشرة [ 11 ] إما إدخال جينات فيروسية مسببة للأورام إضافية في الخلية المضيفة، أو تعزيز الجينات المسببّة للأورام الموجودة مسبقًا (الجينات الأولية المسببّة للأورام ) في الجينوم. على سبيل المثال، ثبت أن vFLIP وvCyclin يتداخلان مع مسار إشارات TGF-β بشكل غير مباشر عن طريق تحفيز مجموعة جينات mir17-92 المسببّة للأورام في الخلية المضيفة. [ 12 ] قد يكون اكتساب أو تعزيز القدرة على إحداث الأورام مفيدًا تطوريًا للفيروس، لأن زيادة تكاثر الخلايا تميل أيضًا إلى زيادة الحمل الفيروسي . [ 13 ]

تتضمن الإصابة غير المباشرة بالفيروسات المسببة للأورام التهابًا مزمنًا غير نوعي يحدث على مدى عقود من العدوى، كما هو الحال في سرطان الكبد الناجم عن فيروس التهاب الكبد الوبائي سي. يختلف هذان النوعان من الآليات في بيولوجيتهما وانتشارهما: يجب أن تحتوي كل خلية ورمية على نسخة واحدة على الأقل من الفيروسات المسببة للأورام، تُعبّر عن بروتين واحد على الأقل أو حمض نووي ريبوزي واحد على الأقل، وهو ما يُسبب تحوّل الخلية إلى خلية سرطانية. ولأن مستضدات الفيروسات الغريبة تُعبّر عنها هذه الأورام، فإن الأشخاص الذين يعانون من نقص المناعة، مثل مرضى الإيدز أو مرضى زراعة الأعضاء، يكونون أكثر عرضة للإصابة بهذه الأنواع من السرطان.

من ناحية أخرى، يمكن أن تختفي فيروسات الأورام غير المباشرة المزمنة (نظريًا على الأقل) من ورم ناضج تراكمت فيه طفرات كافية وظروف نمو (تضخم) نتيجة الالتهاب المزمن للعدوى الفيروسية. في هذه الحالة الأخيرة، يُعدّ الأمر مثيرًا للجدل، ولكنه ممكن نظريًا على الأقل، أن يخضع فيروس الورم غير المباشر لعملية "الضربة والهروب"، وبالتالي يختفي الفيروس من الورم الذي تم تشخيصه سريريًا. عمليًا، يُعدّ هذا الأمر نادر الحدوث إن حدث.

فيروسات الأورام الحمض النووي

صورة مجهرية تُظهر خلايا ذات تعبير غير طبيعي عن البروتين p53 (باللون البني) في ورم دماغي

تُعطّل الفيروسات الورمية من نوع DNA عادةً عائلتين من البروتينات الكابتة للأورام: بروتين الورم p53 وبروتينات الورم الشبكي (Rb). يُعدّ تعطيل p53 ميزة تطورية للفيروسات، إذ يُمكنه تحفيز توقف دورة الخلية أو موت الخلايا المبرمج في الخلايا المصابة عندما يحاول الفيروس مضاعفة حمضه النووي. [ 14 ] وبالمثل، تُنظّم بروتينات Rb العديد من وظائف الخلية الأساسية، بما في ذلك نقطة تفتيش حاسمة في دورة الخلية، مما يجعلها هدفًا للفيروسات التي تُحاول تعطيل وظائف الخلية الطبيعية. [ 15 ]

رغم اكتشاف العديد من الفيروسات الورمية من نوع الحمض النووي، إلا أن ثلاثة منها خضعت لدراسات مستفيضة. يمكن للفيروسات الغدية أن تُسبب أورامًا في نماذج القوارض، لكنها لا تُسبب السرطان لدى البشر؛ ومع ذلك، فقد استُخدمت كناقلات في العلاج الجيني لأمراض مثل التليف الكيسي والسرطان. [ 16 ] أما فيروس القرود 40 (SV40)، وهو فيروس من عائلة الفيروسات الورمية ، فيمكنه أن يُسبب أورامًا في نماذج القوارض، ولكنه ليس مُسرطنًا لدى البشر. [ 17 ] وقد مثّلت هذه الظاهرة إحدى أبرز القضايا الخلافية في مجال التسرطن خلال القرن العشرين، نظرًا لتعرض ما يُقدّر بنحو 100 مليون شخص عن غير قصد لفيروس SV40 من خلال لقاحات شلل الأطفال. [ 17 ] وقد ثبت أن فيروس الورم الحليمي البشري 16 (HPV-16) يُسبب سرطان عنق الرحم وأنواعًا أخرى من السرطان، بما في ذلك سرطان الرأس والرقبة. [ 18 ] وتتشابه آليات عمل هذه الفيروسات الثلاثة، مما يُشكّل نموذجًا أوليًا للفيروسات الورمية من نوع الحمض النووي. جميع هذه الفيروسات الورمية الثلاثة من نوع DNA قادرة على دمج الحمض النووي الخاص بها في الخلية المضيفة، واستخدام ذلك لنسخه وتحويل الخلايا عن طريق تجاوز نقطة التفتيش G1/S لدورة الخلية.

دمج الحمض النووي الفيروسي

تُحوّل الفيروسات الورمية الحمض النووي الخلايا المصابة عن طريق دمج حمضها النووي في جينوم الخلية المضيفة. [ 19 ] يُعتقد أن الحمض النووي يُدمج أثناء النسخ أو التضاعف، عندما ينفصل الشريطين الملتصقين. [ 19 ] هذا الحدث نادر نسبيًا وغير قابل للتنبؤ عمومًا؛ ويبدو أنه لا يوجد مؤشر حتمي لموقع الدمج. [ 19 ] بعد الدمج، تفقد دورة الخلية المضيفة تنظيمها بواسطة بروتيني Rb وp53، وتبدأ الخلية بالتكاثر لتكوين ورم. [ 20 ]

نقطة تفتيش G1/S

ينظم كل من Rb وp53 الانتقال بين طوري G1 و S ، مما يؤدي إلى توقف دورة الخلية قبل تضاعف الحمض النووي حتى اكتمال نقاط التفتيش المناسبة، مثل إصلاح تلف الحمض النووي. [ 21 ] ينظم p53 جين p21، الذي ينتج بروتينًا يرتبط بمركب Cyclin D-Cdk4/6. [ 22 ] يمنع هذا فسفرة Rb ويحول دون دخول الخلية في طور S. [ 22 ] في الثدييات، عندما يكون Rb نشطًا (غير مفسفر)، فإنه يثبط عائلة E2F من عوامل النسخ، التي تنظم مركب Cyclin E - Cdk2 ، الذي يثبط Rb، مكونًا حلقة تغذية راجعة إيجابية، تُبقي الخلية في طور G1 حتى يتجاوز المدخل عتبة معينة. [ 21 ] لدفع الخلية إلى طور S قبل الأوان، يجب على الفيروسات تعطيل p53، الذي يلعب دورًا محوريًا في نقطة تفتيش G1/S، بالإضافة إلى Rb، الذي، على الرغم من كونه في مسار الإشارة بعده، يُحافظ عليه نشطًا عادةً بواسطة حلقة تغذية راجعة إيجابية.

تعطيل p53

تستخدم الفيروسات طرقًا متنوعة لتعطيل البروتين p53. يمنع بروتين E1B الخاص بفيروس الأدينو (55 كيلو دالتون) البروتين p53 من تنظيم الجينات عن طريق الارتباط بموقع ارتباطه بالجينوم. [ 14 ] في فيروس SV40، يُعد المستضد T الكبير (LT) نظيرًا له؛ إذ يرتبط LT أيضًا بالعديد من البروتينات الخلوية الأخرى، مثل p107 و p130 ، على نفس الأحماض الأمينية. [ 23 ] يرتبط LT بنطاق ارتباط p53 على الحمض النووي (بدلًا من البروتين نفسه)، مما يمنع p53 من تنظيم الجينات بشكل صحيح. [ 14 ] أما فيروس الورم الحليمي البشري (HPV) فيُحلل p53: إذ يرتبط بروتين E6 الخاص به ببروتين خلوي يُسمى البروتين المرتبط بـ E6 (E6-AP، المعروف أيضًا باسم UBE3A )، مُشكلًا مُركبًا يُسبب إضافة اليوبيكويتين بسرعة وبشكل مُحدد إلى p53. [ 24 ]

تعطيل Rb

يُعطَّل بروتين Rb (مما يسمح بانتقال دورة الخلية من G1 إلى S دون عوائق) بواسطة بروتينات ورمية فيروسية مختلفة ولكنها متشابهة. يُعدّ البروتين E1A ( المنطقة المبكرة 1A ) لفيروس الأدينو بروتينًا ورميًا يرتبط ببروتين Rb، ويمكنه تحفيز النسخ وتحويل الخلايا. [ 14 ] يستخدم فيروس SV40 البروتين نفسه لتعطيل بروتين Rb، وهو LT، لتعطيل بروتين p53. [ 22 ] يحتوي فيروس الورم الحليمي البشري (HPV) على بروتين E7، الذي يمكنه الارتباط ببروتين Rb بطريقة مشابهة. [ 25 ] يمكن تعطيل بروتين Rb عن طريق الفسفرة، أو عن طريق الارتباط ببروتين ورمي فيروسي، أو عن طريق الطفرات - الطفرات التي تمنع ارتباط البروتين الورمي مرتبطة أيضًا بالسرطان. [ 23 ]

الاختلافات

تُسبب الفيروسات الورمية الحمضية النووية السرطان عادةً عن طريق تعطيل بروتيني p53 وRb، مما يسمح بانقسام الخلايا غير المنظم وتكوين الأورام. وقد توجد آليات مختلفة تطورت بشكل منفصل؛ فبالإضافة إلى ما ذُكر أعلاه، على سبيل المثال، يُعطل فيروس الورم الحليمي البشري بروتين p53 عن طريق عزله في السيتوبلازم. [ 14 ]

تمت دراسة فيروس SV40 جيدًا، وهو لا يُسبب السرطان لدى البشر، ولكن تم ربط فيروس مماثل تم اكتشافه مؤخرًا يُسمى فيروس ميركل الخلوي متعدد الأورام بسرطان خلايا ميركل ، وهو نوع من سرطان الجلد. [ 26 ] ويُعتقد أن خاصية ارتباط بروتين Rb متطابقة بين الفيروسين. [ 26 ]

الفيروسات القهقرية المسببة للأورام

لعبت الفيروسات القهقرية تاريخيًا دورًا هامًا في تحديد الجينات الورمية الخلوية . في كثير من الحالات، لوحظ أولًا أن الفيروس القهقري يحفز التحول الخبيث في الخلايا المصابة. ثم بُذلت جهود لتحديد الجزء المسؤول من جينوم الفيروس، وعزل الجين الورمي الفيروسي . بعد ذلك، اكتُشف أن لهذا الجين الورمي الفيروسي نظائر في الجينوم الخلوي، مما يشير إلى أن النسخة الخلوية منه قد تُسبب السرطان أيضًا عند حدوث طفرة فيها: وهو تنبؤ ثبتت صحته في حالة بروتينات Src وKras وHras والعديد من البروتينات الأخرى. [ 27 ]

استنادًا إلى مقارنة التسلسل، استُنتج أن الفيروس القهقري في جميع الحالات قد اكتسب الجين من الجينوم الخلوي، وليس العكس. يحدث هذا النوع من الاكتساب بشكل أكثر شيوعًا في الفيروسات القهقرية مقارنةً بأنواع الفيروسات الأخرى، لأن دورة حياة الفيروس القهقري تتضمن دمج النسخة المنسوخة عكسيًا من الجينوم الفيروسي في كروموسوم الخلية المضيفة، ثم نسخها لاحقًا لتكوين جينوم الفيروس الوليد. قد يؤدي انقطاع عملية النسخ العكسي إلى إدخال جزء من الجينوم الفيروسي في كروموسوم الخلية المضيفة قبل الجين، مما يؤدي إلى نسخ حمض نووي ريبوزي (RNA) مشوه للفيروس الوليد يبدأ بتسلسلات فيروسية وينتهي بتسلسلات الخلية المضيفة. عندما يُغلّف هذا الحمض النووي الريبوزي المشوه مع الحمض النووي الريبوزي الصحيح في فيروس جديد، فإن جيلًا جديدًا من النسخ العكسي سيشهد عبور منتجات الحمض النووي (DNA) لهذين الشريطين وإعادة تركيبها في شريط جديد، وهو نسخة من الجينوم مع إدخال خلوي. [ 27 ]

تحتوي جميع الفيروسات القهقرية القادرة على التكاثر على ثلاثة نطاقات ترميز رئيسية: gag و pol و env . في منطقة gag من الفيروس، يُحافظ على تخليق البروتينات الفيروسية البنيوية التي تُشكل بروتينات المصفوفة، والكبسيد، والنوكليوكابسيد (إلى جانب نطاق بروتياز مسؤول عن تقطيع gag لتحرير هذه الأجزاء). في pol ، تُخزن المعلومات الخاصة بإنزيمات النسخ العكسي والتكامل. يُشفّر env بروتين الغلاف الفيروسي، وهو ضروري لدخول الخلية. بعض الفيروسات الورمية، مثل فيروس ساركوما القرود، تعاني من خلل في التكاثر لأن الإدخال تزامن مع حذف أحد نطاقات الترميز هذه، مما يجعلها تعتمد على فيروس وثيق الصلة (أو نوع آخر من الحمض النووي المشتق من الفيروس يُعوض الفقد، مثل "عامل مساعدة الدجاج"، وهو نسخة داخلية من env ) [ 28 ] للتكاثر. [ 29 ]

تصنيف

ساركوما كابوزي هي نوع من السرطان يمكن أن يشكل كتلًا في الجلد وينتج عن فيروس الهربس المرتبط بساركوما كابوزي (KSHV)، والذي يسمى أيضًا HHV-8.

فيروسات الحمض النووي

فيروسات الحمض النووي الريبي

ليست كل الفيروسات المسببة للأورام فيروسات DNA . فقد ارتبطت بعض فيروسات RNA أيضًا مثل فيروس التهاب الكبد C بالإضافة إلى بعض الفيروسات القهقرية، على سبيل المثال، فيروس اللمفاوي التائي البشري (HTLV-1) وفيروس ساركوما روس (RSV).

جدول نظرة عامة

فايروسنسبة السرطانات [ 7 ]أنواع السرطان المرتبطة
فيروس التهاب الكبد ب (HBV)سرطان الكبد [ 37 ]
فيروس التهاب الكبد الوبائي سي (HCV)فيروس التهاب الكبد الوبائي سي مادة مسرطنة معروفة، تسبب سرطان الكبد [ 40 ]
فيروس اللمفاوي التائي البشري (HTLV)0.03سرطان الدم الليمفاوي التائي لدى البالغين [ 41 ]
فيروسات الورم الحليمي البشري (HPV)5.2يرتبط النوعان 16 و18 من فيروس الورم الحليمي البشري (HPV) بسرطانات عنق الرحم ، [ 7 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 34 ] [ 35 ] والشرج ، [ 7 ] [ 33 ] [ 34 ] والقضيب ، [ 7 ] [ 33 ] [ 34 ] والفرج ، [ 7 ] [ 33 ] [ 34 ] والمهبل ، [ 7 ] [ 33 ] [ 34 ] وسرطانات البلعوم الفموي الإيجابية لفيروس الورم الحليمي البشري . [ 7 ] [ 33 ] [ 36 ] ووفقًا للإحصاءات في الولايات المتحدة، فإن النساء أكثر عرضة للإصابة بالسرطانات المرتبطة بفيروس الورم الحليمي البشري (83%) مقارنةً بالرجال (74%). [ 42 ]
فيروس الهربس المرتبط بساركوما كابوزي (HHV-8)0.9ساركوما كابوزي ، ومرض كاسلمان متعدد البؤر ، وورم الغدد الليمفاوية الانصبابي الأولي
فيروس الورم الحليمي للخلايا الميركلية (MCV)غير متوفرسرطان خلايا ميركل
فيروس إبشتاين-بار (EBV)غير متوفرسرطان الغدد الليمفاوية بوركيت ، سرطان الغدد الليمفاوية هودجكين ، مرض التكاثر الليمفاوي بعد الزرع ، سرطان البلعوم الأنفي [ 43 ] ونوع فرعي من سرطان المعدة . [ 44 ]

النسبة التقديرية لحالات السرطان الجديدة المنسوبة إلى الفيروس على مستوى العالم في عام ٢٠٠٢. [ ٧ ] يشير NA إلى البيانات غير المتوفرة. ولا يزال البحث جارياً حول ارتباط الفيروسات الأخرى بسرطان الإنسان.

الفيروسات الرئيسية المرتبطة بسرطان الإنسان

بروتين الغلاف الرئيسي L1 خماسي الوحدات، فيروس الورم الحليمي البشري 11
بنية فيروس التهاب الكبد ب

تشمل الفيروسات الرئيسية المرتبطة بسرطانات الإنسان فيروس الورم الحليمي البشري ، وفيروسات التهاب الكبد B و C ، وفيروس إبشتاين-بار ، وفيروس اللمفاويات التائية البشرية ، وفيروس الهربس المرتبط بساركوما كابوزي (KSHV)، وفيروس الورم الحليمي لخلايا ميركل . تشير البيانات التجريبية والوبائية إلى دور مسبب للفيروسات، ويبدو أنها ثاني أهم عامل خطر للإصابة بالسرطان لدى البشر، بعد التبغ مباشرةً. [ 45 ] يمكن تقسيم نمط الأورام الناجمة عن الفيروسات إلى نوعين: التحول الحاد والتحول البطيء . في الفيروسات ذات التحول الحاد، تحمل الجسيمات الفيروسية جينًا يُشفّر جينًا ورميًا مفرط النشاط يُسمى الجين الورمي الفيروسي (v-onc)، وتتحول الخلية المصابة بمجرد التعبير عن v-onc. على النقيض من ذلك، في الفيروسات بطيئة التحول، يُدمج جينوم الفيروس، خاصةً وأن دمج الجينوم الفيروسي جزءٌ لا يتجزأ من الفيروسات القهقرية ، بالقرب من جين أولي مُسرطن في جينوم الخلية المضيفة. ويؤدي المحفز الفيروسي أو عناصر تنظيم النسخ الأخرى بدورها إلى فرط التعبير عن ذلك الجين الأولي المُسرطن، مما يحفز بدوره تكاثرًا خلويًا غير مُنضبط. ولأن دمج الجينوم الفيروسي ليس خاصًا بالجينات الأولية المُسرطنة، ولأن احتمالية الدمج بالقرب من ذلك الجين الأولي المُسرطن منخفضة، فإن الفيروسات بطيئة التحول تتميز بفترة كمون طويلة جدًا في الأورام مقارنةً بالفيروسات سريعة التحول، التي تحمل بالفعل الجين الفيروسي المُسرطن.

يمكن لفيروسات التهاب الكبد، بما في ذلك التهاب الكبد B والتهاب الكبد C ، أن تُسبب عدوى فيروسية مزمنة تؤدي إلى سرطان الكبد لدى 0.47% من مرضى التهاب الكبد B سنويًا (خاصة في آسيا، وبنسبة أقل في أمريكا الشمالية)، ولدى 1.4% من حاملي فيروس التهاب الكبد C سنويًا. يرتبط تليف الكبد، سواءً كان ناتجًا عن عدوى التهاب الكبد الفيروسي المزمن أو إدمان الكحول، بتطور سرطان الكبد، ويُشكل اجتماع تليف الكبد مع التهاب الكبد الفيروسي أعلى خطر للإصابة بسرطان الكبد. على الصعيد العالمي، يُعد سرطان الكبد من أكثر أنواع السرطان شيوعًا وفتكًا، نظرًا للعبء الهائل لانتقال عدوى التهاب الكبد الفيروسي وانتشار المرض.

بفضل التقدم في أبحاث السرطان، تم ابتكار لقاحات مصممة للوقاية منه. يُعد لقاح التهاب الكبد ب أول لقاح مُثبت فعاليته في الوقاية من سرطان الخلايا الكبدية عن طريق منع العدوى بالفيروس المُسبب له. في عام 2006، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على لقاح فيروس الورم الحليمي البشري ، المسمى جارداسيل . يوفر هذا اللقاح الحماية ضد أربعة أنواع من فيروس الورم الحليمي البشري، والتي تُسبب مجتمعةً 70% من حالات سرطان عنق الرحم و90% من حالات الثآليل التناسلية. في مارس 2007، أوصت اللجنة الاستشارية لممارسات التحصين التابعة لمراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها في الولايات المتحدة رسميًا بتطعيم الإناث من عمر 11 إلى 12 عامًا، وأشارت إلى أن الإناث من عمر 9 سنوات وحتى 26 عامًا هنّ أيضًا مرشحات للتطعيم.

تاريخ

يرتبط تاريخ اكتشاف فيروسات السرطان ارتباطًا وثيقًا بتاريخ أبحاث السرطان وعلم الفيروسات . يُعدّ قانون حمورابي البابلي (المؤرخ حوالي 1754 قبل الميلاد) أقدم سجل باقٍ لسرطان بشري، إلا أن علم الأورام لم يتبلور علميًا إلا في القرن التاسع عشر، عندما دُرست الأورام على المستوى المجهري باستخدام المجهر المركب والعدسات اللا لونية . تراكمت في القرن التاسع عشر أدلة في علم الأحياء الدقيقة تشير إلى تورط البكتيريا والخمائر والفطريات والأوليات في تطور السرطان. في عام 1926، مُنحت جائزة نوبل لتوثيق قدرة دودة نيماتودا على التسبب بسرطان المعدة لدى الفئران. لكن لم يُعترف بأن للسرطان أصولًا معدية إلا بعد ذلك بكثير، إذ كان الفيروس قد اكتُشف لأول مرة على يد ديمتري إيفانوفسكي ومارتينوس بييرينك في أواخر القرن التاسع عشر. [ 46 ]

تاريخ الفيروسات السرطانية غير البشرية

أرنب مصاب بفيروس الورم الحليمي البشري

بدأت نظرية إمكانية تسبب فيروس في السرطان بتجارب أولوف بانغ وفيلهلم إيلرمان عام 1908 في جامعة كوبنهاغن . أثبت بانغ وإيلرمان إمكانية انتقال فيروس ساركوما لوكيميا الطيور بين الدجاج بعد الترشيح الخالي من الخلايا، مما يؤدي لاحقًا إلى الإصابة بسرطان الدم. [ 47 ] [ 48 ] وقد تأكدت هذه النتائج فيما يخص الأورام الصلبة في الدجاج في الفترة 1910-1911 على يد بيتون روس . [ 49 ] [ 50 ] قام روس، في جامعة روكفلر، بتوسيع تجارب بانغ وإيلرمان لإظهار انتقال ورم ساركوما صلب إلى الدجاج دون الحاجة إلى ترشيح خلوي (يُعرف الآن باسم ساركوما روس ). قد تعود أسباب استجابة الدجاج الشديدة لهذا الانتقال إلى خصائص غير عادية من حيث الاستقرار أو عدم الاستقرار، كما هو الحال في الفيروسات القهقرية الداخلية . [ 50 ] [ 51 ] أكدت شارلوت فريند نتائج بانغ وإيلرمان فيما يخص الورم السائل في الفئران. [ 52 ] في عام 1933، أثبت ريتشارد شوب وإدوارد ويستون هيرست أن الثآليل الموجودة لدى الأرانب البرية ذات الذيل القطني تحتوي على فيروس شوب الحليمي . [ 46 ] في عام 1936، حدد جون جوزيف بيتنر فيروس ورم الثدي لدى الفئران ، وهو "عامل خارج الكروموسوم" (أي فيروس) يمكن أن ينتقل بين سلالات الفئران المختبرية عن طريق الرضاعة الطبيعية. [ 53 ]

بحلول أوائل الخمسينيات من القرن العشرين، أصبح معروفًا أن الفيروسات قادرة على إزالة الجينات والمواد الوراثية ودمجها في الخلايا. وقد طُرحت فرضية أن هذا النوع من الفيروسات قد يُسبب السرطان عن طريق إدخال جينات جديدة في الجينوم. وأكد التحليل الجيني للفئران المصابة بفيروس فريند أن اندماج الفيروسات القهقرية يُمكن أن يُعطل جينات كابتة الأورام، مما يُسبب السرطان. [ 54 ] لاحقًا، تم اكتشاف الجينات الورمية الفيروسية وتحديدها كسبب للسرطان. حدد لودويك غروس أول فيروس لسرطان الدم الفأري ( فيروس سرطان الدم الفأري ) في عام 1951 [ 46 ] ، وفي عام 1953، أبلغ عن مُكون في مُستخلص سرطان الدم الفأري قادر على إحداث أورام صلبة في الفئران. [ 55 ] تم تحديد هذا المُركب لاحقًا على أنه فيروس من قِبل سارة ستيوارت وبيرنيس إيدي في المعهد الوطني للسرطان ، وسُمي باسمهما سابقًا "فيروس الورم الحليمي المعوي". [ 56 ] [ 57 ] [ 58 ] في عام 1957، اكتشفت شارلوت فريند فيروس فريند ، وهو سلالة من فيروس ابيضاض الدم الفأري قادرة على التسبب بالسرطان في الفئران ذات المناعة السليمة. [ 52 ] على الرغم من أن نتائجها لاقت ردود فعل سلبية كبيرة، إلا أنها قُبلت في نهاية المطاف في هذا المجال، مما رسخ صحة نظرية التسرطن الفيروسي. [ 59 ]

في عام 1961، اكتشف إيدي فيروس SV40 المُسبب للفجوات في القرود . كما أكد مختبر ميرك وجود فيروس يصيب قرود الريسوس، يُلوث الخلايا المستخدمة في إنتاج لقاحات سالك وسابين لشلل الأطفال . وبعد عدة سنوات، تبين أنه يُسبب السرطان في الهامستر السوري ، مما أثار مخاوف بشأن آثاره المحتملة على صحة الإنسان. ويتفق الإجماع العلمي الآن بشدة على أنه من غير المرجح أن يُسبب هذا الفيروس السرطان لدى البشر. [ 60 ] [ 61 ]

تاريخ الفيروسات المسببة للأورام لدى البشر

في عام 1964، اكتشف أنتوني إبستين وبيرت أتشونغ وإيفون بار أول فيروس ورمي بشري من خلايا ليمفوما بيركيت . يُعرف هذا الفيروس، وهو من عائلة فيروسات الهربس، رسميًا باسم فيروس الهربس البشري 4، ولكنه يُعرف بشكل أكثر شيوعًا باسم فيروس إبشتاين-بار أو EBV. [ 62 ] في منتصف الستينيات، عزل باروخ بلومبرغ فيروس التهاب الكبد B لأول مرة ووصف خصائصه أثناء عمله في المعاهد الوطنية للصحة (NIH)، ولاحقًا في مركز فوكس تشيس للسرطان . [ 63 ] على الرغم من أن هذا العامل كان السبب الواضح لالتهاب الكبد، وقد يُساهم في الإصابة بسرطان الخلايا الكبدية ، إلا أن هذه العلاقة لم تُثبت بشكل قاطع إلا بعد إجراء دراسات وبائية في الثمانينيات من قِبل آر. بالمر بيزلي وآخرين. [ 64 ]

في عام 1980، اكتشف برنارد بويز وروبرت غالو في معاهد الصحة الوطنية الأمريكية (NIH ) أول فيروس قهقري بشري، وهو فيروس اللمفاويات التائية البشرية 1 (HTLV-I)، [ 65 ] [ 66 ] ، وبشكل مستقل من قبل ميتسواكي يوشيدا وزملاؤه في اليابان. [ 67 ] ولكن لم يكن من المؤكد ما إذا كان HTLV-I يُسبب سرطان الدم. في عام 1981، أبلغ يوريو هينوما وزملاؤه في جامعة كيوتو عن تصوير جزيئات فيروسية قهقرية تنتجها سلالة خلايا سرطان الدم المشتقة من مرضى سرطان الدم/اللمفوما التائية لدى البالغين . تبين أن هذا الفيروس هو HTLV-1، وأثبت البحث الدور السببي لفيروس HTLV-1 في الإصابة بسرطان الدم/اللمفوما التائية لدى البالغين. [ 46 ]

جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب لعام 2020: التجارب الرائدة التي أجراها هارفي جيه. ألتر ومايكل هوتون وتشارلز إم. رايس والتي أدت إلى اكتشاف فيروس التهاب الكبد الوبائي سي باعتباره العامل المسبب لالتهاب الكبد غير أ وغير ب.

بين عامي 1984 و1986، اكتشف هارالد تسور هاوزن ولوتز غيسمان فيروس الورم الحليمي البشري 16 و18، وهما معًا مسؤولان عن حوالي 70% من حالات عدوى فيروس الورم الحليمي البشري التي تُسبب سرطان عنق الرحم . مُنحت جائزة نوبل عام 2008 لاكتشافهما أن فيروس الورم الحليمي البشري يُسبب السرطان لدى البشر. [ 68 ] في عام 1987، تم اكتشاف فيروس التهاب الكبد الوبائي سي (HCV) من خلال فحص مكتبة الحمض النووي التكميلي (cDNA) المُستخلصة من الأنسجة المريضة بحثًا عن مستضدات غريبة تتعرف عليها أمصال المرضى. أُجري هذا العمل بواسطة مايكل هوتون في شركة كايرون للتكنولوجيا الحيوية، ودانيال دبليو برادلي في مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها (CDC). [ 69 ] وقد تبين لاحقًا أن فيروس التهاب الكبد الوبائي سي يُعدّ مُساهمًا رئيسيًا في سرطان الخلايا الكبدية (سرطان الكبد) على مستوى العالم. [ 46 ]

في عام ١٩٩٤، قام باتريك إس. مور ويوان تشانغ ( جامعة كولومبيا )، بالتعاون مع إيثيل سيزارمان ، [ ٧٠ ] [ ٧١ ] بعزل فيروس الهربس المرتبط بساركوما كابوزي (KSHV أو HHV8) باستخدام تحليل الاختلاف التمثيلي . وقد حفز هذا البحث عمل فاليري بيرال وزملاؤها الذين استنتجوا من وباء ساركوما كابوزي بين مرضى الإيدز أن هذا السرطان لا بد أن يكون سببه عامل مُعدٍ آخر غير فيروس نقص المناعة البشرية، وأن هذا العامل من المرجح أن يكون فيروسًا ثانيًا. [ ٧٢ ] وكشفت دراسات لاحقة أن KSHV هو "عامل ساركوما كابوزي" وهو المسؤول عن الأنماط الوبائية لساركوما كابوزي والسرطانات ذات الصلة. [ ٧٣ ]

في عام 2008، طوّر يوان تشانغ وباتريك إس. مور طريقةً جديدةً لتحديد الفيروسات السرطانية تعتمد على طرح تسلسلات بشرية من النسخ الجيني للورم باستخدام الحاسوب ، وتُعرف هذه الطريقة باسم طرح النسخ الجيني الرقمي (DTS). [ 74 ] استُخدمت هذه الطريقة لعزل أجزاء من الحمض النووي لفيروس ميركل الخلوي من سرطان خلايا ميركل، ويُعتقد الآن أن هذا الفيروس يُسبب 70-80% من هذه السرطانات. [ 26 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ فيري سي، سيباستياني إم، جيوجيولي دي، كولاتشي إم، فلاحي بي، بيلوسو إيه، وآخرون  . (مارس 2015). "متلازمة فيروس التهاب الكبد الوبائي سي: مجموعة من اضطرابات المناعة الذاتية الخاصة بالأعضاء وغير الخاصة بها، وليمفوما الخلايا البائية اللاهودجكينية، والسرطان" . المجلة العالمية لأمراض الكبد . 7 (3): 327-343 . doi : 10.4254/wjh.v7.i3.327 . PMC 4381161. PMID 25848462 .  
  2. ↑ روسين، آي.، وليمن، إس. إم. (أبريل 2014). "آليات سرطان الكبد الناجم عن فيروس التهاب الكبد الوبائي سي: ماذا تعلمنا من الدراسات المختبرية والحيوانية؟" . رسائل السرطان . 345 (2): 210-215 . doi : 10.1016/j.canlet.2013.06.028 . PMC 3844040. PMID 23871966 .  
  3. ↑ فريق المحتوى الطبي والتحريري التابع لجمعية السرطان الأمريكية (30 يوليو 2020). "فيروسات قد تؤدي إلى السرطان" . www.cancer.org . جمعية السرطان الأمريكية . تاريخ الاطلاع: 27 فبراير 2021 .
  4. ↑ تشانغ واي ، مور بي إس ، وايس آر إيه (أكتوبر 2017). "الفيروسات المسببة للأورام البشرية: طبيعتها واكتشافها" . المعاملات الفلسفية للجمعية الملكية في لندن. السلسلة ب، العلوم البيولوجية . 372 (1732). منشورات الجمعية الملكية : 1-9 . doi : 10.1098 / rstb.2016.0264 . JSTOR 44679143. PMC 5597731. PMID 28893931 .   
  5. ↑ فالاداريس، واي (1960). "دراسات حول التسبب في السرطان. إنتاج اللوكيميا وكثرة الحمر الحقيقية بواسطة البروتينات النووية السرطانية من مزارع الأنسجة". الطب التجريبي . 2 : 309-316 . doi : 10.1159/000134890 . PMID 13779782 . 
  6. ↑ هيربرمان، آر. بي. (2012). "12: علم مناعة فيروسات الأورام". في: ناهيميس، إيه. جيه.، وأورايلي، آر. جيه. (محرران). علم مناعة العدوى البشرية: الجزء الثاني: الفيروسات والطفيليات؛ التشخيص المناعي والوقاية من الأمراض المعدية . علم المناعة الشامل. المجلد 9 (طبعة معاد طباعتها). نيويورك: مؤسسة بلينوم للنشر. الصفحات 273، 275. ISBN    978-1-4684-1012-9تم وصف الفيروسات المعروفة باسم فيروسات الحمض النووي الريبي المسببة للأورام أو فيروسات الأورام في مجموعة متنوعة من أنواع الفقاريات [...] لم تكن هناك أمثلة مقنعة تمامًا، إن وجدت، لعزل فيروسات الأورام البشرية.
  7. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 باركين، د.م. (يونيو 2006). "العبء الصحي العالمي للسرطانات المرتبطة بالعدوى في عام 2002" . المجلة الدولية للسرطان . 118 (12): 3030-3044 . Bibcode : 2006IJCan.118.3030P . doi : 10.1002/ijc.21731 . PMID 16404738 . 
  8. ↑ زاباتكا م، بوروزان إ، بروير د.س، إسكار م، غروندوف أ، علاوي م، وآخرون . (مارس 2020). " مشهد الارتباطات الفيروسية في سرطانات الإنسان" . علم الوراثة الطبيعية . 52 (3): 320-330 . doi : 10.1038/s41588-019-0558-9 . PMC 8076016. PMID 32025001 .   
  9. ↑ فريدريكس دي إن، ريلمان دي إيه (يناير 1996). "تحديد مسببات الأمراض الميكروبية بناءً على التسلسل: إعادة النظر في مسلمات كوخ" . مراجعات علم الأحياء الدقيقة السريرية . 9 (1): 18-33 . doi : 10.1128/CMR.9.1.18 . PMC 172879. PMID 8665474 .  
  10. ↑ هيل ، أ.ب. (مايو 1965). "البيئة والمرض: ارتباط أم سببية؟" . وقائع الجمعية الملكية للطب . 58 (5): 295-300 . doi : 10.1177/003591576505800503 . PMC 1898525. PMID 14283879 .  
  11. ↑ بارسونيت، جولي (1999). الميكروبات والأورام الخبيثة: العدوى كسبب لسرطانات الإنسان . أكسفورد: مطبعة جامعة أكسفورد. ISBN 978-0-19-510401-1.
  12. ↑ تشوي إتش إس، جاين في، كروجر بي، مارشال في، كيم سي إتش، شيشلر جيه إل، وآخرون (2015). " فيروس الهربس المرتبط بساركوما كابوزي (KSHV) يحفز مجموعة miR-17-92 المسرطنة ويخفض من تنظيم إشارات TGF-β" . PLOS Pathogens . 11 (11) e1005255. doi : 10.1371/journal.ppat.1005255 . PMC 4636184. PMID 26545119 .   
  13. ↑ كويزومي، واي؛ بونسال، إم بي (2025). " التأثيرات التطورية داخل وبين العوائل على قدرة الفيروسات على إحداث السرطان" . تطور الفيروسات . 11 (1) veaf043. doi : 10.1093/ve/veaf043 . PMC 12218219. PMID 40606504 .  
  14. 1 2 3 4 5 مانتوفاني ف، بانكس ل (نوفمبر 2001). "بروتين E6 لفيروس الورم الحليمي البشري ومساهمته في تطور الأورام الخبيثة" . أونكوجين . 20 (54): 7874-7887 . doi : 10.1038/sj.onc.1204869 . PMID 11753670 . 
  15. ↑ فيلساني أ، ميليو أ.م، باجي م.ج (أغسطس 2006). "بروتينات عائلة الورم الأرومي الشبكي كأهداف رئيسية للبروتينات الورمية لفيروسات الحمض النووي الصغيرة" . أونكوجين . 25 (38): 5277-5285 . doi : 10.1038/sj.onc.1209621 . PMID 16936748 . 
  16. ↑ جاستون، ك، محرر (2012). فيروسات الأورام الصغيرة ذات الحمض النووي . دار كايستر الأكاديمية للنشر . رقم ISBN 978-1-904455-99-8.
  17. 1 2 بولين دي إل، ديكابريو جيه إيه (سبتمبر 2006). "هل لفيروس SV40 دور في سرطان الإنسان؟". مجلة علم الأورام السريري . 24 (26): 4356-4365 . doi : 10.1200/JCO.2005.03.7101 . PMID 16963733 . 
  18. ↑ ويست تي، شوارتز إي، إندرز سي، فليشتنماخر سي، بوش إف إكس (فبراير 2002). "دور التعبير الجيني السليم لبروتين E6/E7 لفيروس الورم الحليمي البشري 16 في سرطانات الرأس والعنق مع حالة p53 غير متغيرة واضطراب في التحكم في دورة الخلية pRb" . مجلة Oncogene . 21 (10): 1510-1517 . doi : 10.1038/sj.onc.1205214 . PMID 11896579 . 
  19. 1 2 3 سامبروك ج، غرين ر، سترينجر ج، ميتشيسون ت، هو إس إل، بوتشان م (1980). "تحليل مواقع اندماج تسلسلات الحمض النووي الفيروسي في خلايا الفئران المحولة بواسطة الفيروس الغدي 2 أو SV40". ندوة كولد سبرينغ هاربور حول البيولوجيا الكمية . 44 (1): 569-584 . doi : 10.1101/sqb.1980.044.01.059 . PMID 6253158 . 
  20. ↑ ليفين، أرنولد ج. (7 فبراير 1997). "p53، حارس البوابة الخلوية للنمو والانقسام" . الخلية . 88 (3): 323-331 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)81871-1 . ISSN 0092-8674 . PMID 9039259 .  
  21. 1 2 مورغان، دكتور في الطب (2007). دورة الخلية: مبادئ التحكم . دار النشر للعلوم الجديدة. ISBN 978-1-904455-99-8.
  22. 1 2 3 ليفين، أ. ج. (فبراير 2009). "الآليات الشائعة للتحول بواسطة فيروسات الأورام الصغيرة ذات الحمض النووي: تعطيل منتجات جين كابت الورم: p53" . علم الفيروسات . 384 (2): 285-293 . doi : 10.1016/j.virol.2008.09.034 . PMID 19081592 . 
  23. 1 2 ديكابريو، جيه إيه (فبراير 2009). "كيف كشفت دراسة الفيروس الغدي وفيروس SV40 عن بنية ووظيفة مثبط الورم Rb" . علم الفيروسات . 384 (2): 274-284 . doi : 10.1016/j.virol.2008.12.010 . PMID 19150725 . 
  24. ↑ شيفنر م، هويبريغتس ج م، فيرسترا ر د، هاولي ب م (نوفمبر 1993). "يعمل معقد E6 وE6-AP لفيروس الورم الحليمي البشري 16 كإنزيم ليغاز اليوبيكويتين-بروتين في عملية إضافة اليوبيكويتين إلى البروتين p53". مجلة الخلية . 75 (3): 495-505 . doi : 10.1016/0092-8674(93)90384-3 . PMID 8221889 . 
  25. ↑ دايسون ن، هاولي ب م، مونجر ك، هارلو إي (فبراير 1989). "بروتين E7 الورمي لفيروس الورم الحليمي البشري 16 قادر على الارتباط بمنتج جين الورم الأرومي الشبكي". مجلة ساينس . 243 (4893): 934-937 . Bibcode : 1989Sci...243..934D . doi : 10.1126/science.2537532 . PMID 2537532 . 
  26. 1 2 3 4 فينغ هـ، شودا م، تشانغ ي، مور ب س (فبراير 2008). "الاندماج النسيلي لفيروس بوليوما في سرطان خلايا ميركل البشري" . مجلة ساينس . 319 (5866): 1096-1100 . Bibcode : 2008Sci...319.1096F . doi : 10.1126/science.1152586 . PMC 2740911. PMID 18202256 .  
  27. 1 2 فوغت، ب.ك. (سبتمبر 2012). " الجينات الورمية الفيروسية القهقرية: مدخل تاريخي" . مراجعات الطبيعة. السرطان . 12 (9): 639-48 . doi : 10.1038/nrc3320 . PMC 3428493. PMID 22898541 .  
  28. ↑ ليبسيك، ج. (17 مايو 2022). "تاريخ أبحاث السرطان: الجينات الورمية الفيروسية القهقرية" . مجلة كولد سبرينغ هاربور لوجهات النظر في الطب . 12 (4). doi : 10.1101/cshperspect.a035865 (غير نشط في 31 ديسمبر 2025). PMC 9121892. PMID 35581009 .  {{cite journal}}: صيانة CS1: رقم التعريف الرقمي غير نشط اعتبارًا من ديسمبر 2025 ( رابط )
  29. ^ جيلمان، الجيش الشعبي. بيتري، إي؛ سيتا، أ؛ وونغ ستال، ف (1982). "تم العثور على عمليات حذف في مناطق معينة من جينوم الفيروس المرتبط بالساركوما القردية في الفيروسات المعيبة وفي فيروس الساركوما القردية" . جي فيرول . 41 (2): 593-604 . دوى : 10.1128/JVI.41.2.593-604.1982 . بمك 256788 . بميد 6281470 .  
  30. ↑ شيفنر م، ويرنس ب أ، هويبريجتس ج م، ليفين أ ج، هاولي ب م (ديسمبر 1990). "البروتين الورمي E6 المشفر بواسطة فيروس الورم الحليمي البشري من النوعين 16 و18 يعزز تحلل البروتين p53". مجلة Cell . 63 (6): 1129-1136 . doi : 10.1016/0092-8674(90)90409-8 . PMID 2175676 . 
  31. 1 2 3 مونوز ن، بوش إف إكس، دي سان خوسيه إس، هيريرو ر، كاستيلساغوي إكس، شاه كيه في، وآخرون (مجموعة دراسة سرطان عنق الرحم متعددة المراكز التابعة للوكالة الدولية لأبحاث السرطان) (فبراير 2003). "التصنيف الوبائي لأنواع فيروس الورم الحليمي البشري المرتبطة بسرطان عنق الرحم". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 348 (6): 518-527 . doi : 10.1056/NEJMoa021641 . hdl : 2445/122831 . PMID 12571259 .  
  32. 1 2 شيفمان م، كاسل ب.إ، جيرونيمو ج، رودريغيز أ.س، واكولدر س (سبتمبر 2007). "فيروس الورم الحليمي البشري وسرطان عنق الرحم". لانسيت . 370 (9590): 890-907 . doi : 10.1016/S0140-6736(07)61416-0 . PMID 17826171 . 
  33. 1 2 3 4 5 6 كريمر، أ. ر. (يونيو 2014). "آفاق الوقاية من سرطان البلعوم الفموي الناجم عن فيروس الورم الحليمي البشري" . علم الأورام الفموي . 50 (6): 555-559 . doi : 10.1016/j.oraloncology.2013.06.007 . PMC 4058827. PMID 23876626 .  
  34. 1 2 3 4 5 6 7 ليوبويفيتش إس، سكرليف إم (2014). "الأمراض المرتبطة بفيروس الورم الحليمي البشري". عيادات الأمراض الجلدية . 32 (2): 227-234 . doi : 10.1016/j.clindermatol.2013.08.007 . PMID 24559558 . 
  35. 1 2 "فيروس الورم الحليمي البشري (HPV) وسرطان عنق الرحم" . منظمة الصحة العالمية . يونيو 2016. مؤرشف من الأصل في 5 أغسطس 2016.
  36. 1 2 أنجوم ت، زهيب ج (4 ديسمبر 2020). "سرطان الخلايا الحرشفية البلعومية الفموية" . التعريفات ( طبعة محدثة). تريجر آيلاند (فلوريدا): ستات بيرلز للنشر. doi : 10.32388/G6TG1L . PMID 33085415. Bookshelf ID: NBK563268 . تم الاسترجاع في 7 فبراير 2021 - عبر NCBI .  
  37. 1 2 تانغ سي إم، ياو تي أو، يو جيه (مايو 2014). "إدارة عدوى التهاب الكبد الوبائي المزمن ب: إرشادات العلاج الحالية، والتحديات، والتطورات الجديدة" . المجلة العالمية لأمراض الجهاز الهضمي . 20 (20): 6262-6278 . doi : 10.3748/wjg.v20.i20.6262 . PMC 4033464. PMID 24876747 .  
  38. ↑ ميلنيك م، سدغيزاده ب ب، ألين س م، جاسكول ت (فبراير 2012). "الفيروس المضخم للخلايا البشري وسرطان الغدد اللعابية المخاطي البشروي: التموضع الخلوي المحدد للبروتينات الفيروسية النشطة والبروتينات المسببة للأورام يؤكد وجود علاقة سببية". علم الأمراض التجريبي والجزيئي . 92 (1): 118-125 . doi : 10.1016/j.yexmp.2011.10.011 . PMID 22101257 . 
  39. ^ تشانغ Y، سيزارمان E، Pessin MS، Lee F، Culpepper J، Knowles DM، Moore PS (ديسمبر 1994). "التعرف على تسلسل الحمض النووي الشبيه بفيروس الهربس في ساركوما كابوزي المرتبطة بالإيدز" . علوم . 266 (5192): 1865– 1869. بيب كود : 1994Sci...266.1865C . دوى : 10.1126/science.7997879 . بميد 7997879 . 
  40. ↑ البرنامج الوطني لعلم السموم (2016). تقرير عن المواد المسرطنة ( الطبعة الرابعة عشرة). ريسيرش تراينجل بارك، كارولاينا الشمالية: وزارة الصحة والخدمات الإنسانية الأمريكية، دائرة الصحة العامة. مؤرشف من الأصل في 15 نوفمبر 2016. تم الاطلاع عليه في 8 يناير 2017 . 
  41. ↑ بيلون م، نيكوت سي (2007). "التيلوميراز: لاعب حاسم في سرطان الدم الليمفاوي التائي البشري الناجم عن فيروس HTLV-I" . علم جينوم السرطان والبروتيوميات . 4 (1): 21-25 . PMID 17726237 . 
  42. ↑ كم عدد حالات السرطان المرتبطة بفيروس الورم الحليمي البشري (HPV) سنويًا؟ CDC.gov
  43. ↑ كلاين إي، كيس إل إل، كلاين جي (فبراير 2007). "عدوى فيروس إبشتاين-بار لدى البشر: من تفاعلات غير ضارة إلى تفاعلات فيروسية-ليمفاوية مهددة للحياة" . أونكوجين . 26 (9): 1297-1305 . doi : 10.1038/sj.onc.1210240 . PMID 17322915 . 
  44. ↑ ياو تي أو، تانغ سي إم، يو جيه (يونيو 2014). "الخلل في التنظيم اللاجيني في سرطان المعدة المرتبط بفيروس إبشتاين-بار: المرض والعلاجات" . المجلة العالمية لأمراض الجهاز الهضمي . 20 (21): 6448-6456 . doi : 10.3748/wjg.v20.i21.6448 . PMC 4047330. PMID 24914366 .  
  45. ^ تسور هاوزن ح (نوفمبر 1991). “الفيروسات في السرطانات البشرية”. علوم . 254 (5035): 1167–1173 . بيب كود : 1991Sci...254.1167Z . دوى : 10.1126/science.1659743 . بميد 1659743 . 
  46. 1 2 3 4 5 خافيير آر تي، بوتيل جيه إس (أكتوبر 2008). " تاريخ فيروسات الأورام" . أبحاث السرطان . 68 (19): 7693-7706 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-08-3301 . PMC 3501656. PMID 18829521 .  
  47. ^ إليرمان ف. بانج أو. (1908). "تجربة Leukämie bei Hühnern". زينترالب. باكتيريول. طفيلي. العدوىskr. هيج. أبت. اصلى . 46 : 595 – 609.
  48. ^ إليرمان سي، بانج أو (1908). "تجربة Leukämie bei Hühnern". زينترالب. باكتيريول. طفيلي. العدوىskr. هيج. أبت. اصلى . 46 : 595 – 609.
  49. ↑ روس ب (سبتمبر 1910). " ورم طيري معدٍ. (ساركوما الدجاج الشائع)" . مجلة الطب التجريبي . 12 (5): 696-705 . doi : 10.1084/jem.12.5.696 . PMC 2124810. PMID 19867354 .  
  50. 1 2 روس ب (أبريل 1911). "ساركوما في الدواجن تنتقل عن طريق عامل قابل للفصل عن الخلايا السرطانية" . مجلة الطب التجريبي . 13 (4): 397-411 . doi : 10.1084/jem.13.4.397 . PMC 2124874. PMID 19867421 .  
  51. ↑ فان إيبس، إتش إل (فبراير 2005). "بيتون روس: أبو فيروس الورم" . مجلة الطب التجريبي . 201 (3): 320. doi : 10.1084 / jem.2013fta . PMC 2213042. PMID 15756727 .  
  52. 1 2 فريند سي (أبريل 1957). "انتقال مرض ذي خصائص سرطان الدم في فئران سويسرية بالغة دون وجود خلايا" . مجلة الطب التجريبي . 105 (4): 307-318 . doi : 10.1084/jem.105.4.307 . PMC 2136697. PMID 13416470 .  
  53. ↑ بيتنر، ج. ج. (مايو 1942). "تأثير الحليب على أورام الثدي لدى الفئران". مجلة ساينس . 95 (2470): 462-463 . Bibcode : 1942Sci....95..462B . doi : 10.1126/science.95.2470.462 . PMID 17736889 . 
  54. ↑ بن ديفيد واي، برايدو في آر، تشاو في، بنشيمول إس، بيرنشتاين إيه (أغسطس 1988). "تعطيل جين p53 الورمي عن طريق الحذف الداخلي أو التكامل الفيروسي الرجعي في سلالات خلايا ابيضاض الدم الحمراء المحفزة بفيروس فريند لسرطان الدم". Oncogene . 3 (2): 179–185 . PMID 2842714 . 
  55. ↑ غروس، ل. (يونيو 1953). "عامل قابل للترشيح، مستخلص من مستخلصات خلايا الدم البيضاء المصابة بسرطان الدم من نوع Ak، يسبب سرطان الغدد اللعابية في فئران C3H". وقائع جمعية البيولوجيا التجريبية والطب . 83 (2): 414-421 . doi : 10.3181/00379727-83-20376 . PMID 13064287 . 
  56. ↑ ستيوارت إس إي، إيدي بي إي، بورجيزي إن (يونيو 1958). "أورام في فئران مُلقّحة بعامل ورمي محمول في مزرعة نسيجية". مجلة المعهد الوطني للسرطان . 20 (6): 1223-1243 . doi : 10.1093/jnci/20.6.1223 . PMID 13549981 . 
  57. ↑ إيدي، ب. إي.، وستيوارت ، س. إي. (نوفمبر 1959). "خصائص فيروس الورم الحليمي المعدي المعوي" . المجلة الأمريكية للصحة العامة وصحة الأمة . 49 (11): 1486-1492 . doi : 10.2105/AJPH.49.11.1486 . ​​PMC 1373056. PMID 13819251 .  
  58. ↑ بيرسي دي إتش، بارثولد إس دبليو (2013). "عدوى فيروس البوليوما". علم أمراض القوارض والأرانب المختبرية ( الطبعة الثالثة). جون وايلي وأولاده. ISBN  978-1118704639.
  59. ↑ تونتونوز م (13 مارس 2019). "من الجدل إلى الإجماع: كيف غيّرت شارلوت فريند بيولوجيا السرطان" . مركز ميموريال سلون كيترينج للسرطان . تم الاطلاع عليه بتاريخ 18 أبريل 2019 .
  60. ↑ كارول-بانكهيرست سي، إنجلز إي إيه، ستريكلر إتش دي، غوديرت جيه جيه، فاغنر جيه، مورتيمر إي إيه (نوفمبر 2001). " معدل الوفيات بعد 35 عامًا من تلقي لقاح شلل الأطفال الملوث بفيروس SV40 خلال فترة حديثي الولادة" . المجلة البريطانية للسرطان . 85 (9): 1295-1297 . doi : 10.1054/bjoc.2001.2065 . PMC 2375249. PMID 11720463 .  
  61. ↑ شاه كيه في (يناير 2007). "فيروس SV40 وسرطان الإنسان: مراجعة للبيانات الحديثة" . المجلة الدولية للسرطان . 120 (2): 215-223 . doi : 10.1002/ijc.22425 . PMID 17131333 . 
  62. ↑ إبستين، إم. أ.، أتشونغ، ب. ج.، بار، ي. م. (مارس 1964). "جسيمات الفيروس في الخلايا اللمفاوية المستزرعة من ورم بيركيت اللمفاوي". لانسيت . 1 (7335): 702-703 . doi : 10.1016/S0140-6736(64)91524-7 . PMID 14107961 . 
  63. ↑ "باروخ س. بلومبرغ - السيرة الذاتية" . Nobelprize.org . تم الاطلاع عليه بتاريخ 17 مارس 2010 .
  64. ↑ بيزلي آر بي، هوانغ إل واي، لين سي سي، تشين سي إس (نوفمبر 1981). "سرطان الخلايا الكبدية وفيروس التهاب الكبد ب: دراسة مستقبلية شملت 22707 رجلاً في تايوان". مجلة لانسيت . 2 (8256): 1129-1133 . doi : 10.1016/S0140-6736(81)90585-7 . PMID 6118576 . 
  65. ↑ يوشيدا م، جيانغ ك ت (2005). "مقدمة لخمسة وعشرين عامًا من أبحاث HTLV-1 وATL" . أونكوجين . 24 (39): 5925. doi : 10.1038/sj.onc.1208967 .
  66. ↑ غالو، آر سي (سبتمبر 2005). "تاريخ اكتشافات أول الفيروسات القهقرية البشرية: HTLV-1 وHTLV-2" . أونكوجين . 24 (39): 5926-5930 . doi : 10.1038/sj.onc.1208980 . PMID 16155599 . 
  67. ↑ سيكي م، هاتوري س، يوشيدا م (نوفمبر 1982). "فيروس ابيضاض الدم الليمفاوي التائي لدى البالغين: الاستنساخ الجزيئي للحمض النووي الفيروسي الأولي والبنية الطرفية الفريدة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 79 (22): 6899-6902 . Bibcode : 1982PNAS...79.6899S . doi : 10.1073/pnas.79.22.6899 . PMC 347241. PMID 6294664 .  
  68. ^ “هارالد تسور هاوزن – السيرة الذاتية” . جائزة نوبل . تم الاسترجاع 17 مارس 2010 .
  69. ↑ تشو كيو إل، كو جي، وينر إيه جيه، أوفر باي إل آر، برادلي دي دبليو، هوتون إم (أبريل 1989). "عزل نسخة cDNA مستنسخة من جينوم فيروس التهاب الكبد غير A وغير B المنقول بالدم". مجلة ساينس . 244 (4902): 359-362 . Bibcode : 1989Sci...244..359C . doi : 10.1126/science.2523562 . PMID 2523562 . 
  70. ↑ شميدت سي (أبريل 2008). "يوان تشانغ وباتريك مور: التعاون في البحث عن الفيروسات المسببة للسرطان" . مجلة المعهد الوطني للسرطان . 100 (8): 524-525 ، 529. doi : 10.1093/jnci/djn122 . PMID 18398088 . 
  71. ↑ "إيثيل سيزارمان، دكتوراه في الطب، حاصلة على درجة الدكتوراه | كلية طب وايل كورنيل" . Med.cornell.edu . تم الاطلاع عليه بتاريخ 17 مارس 2010 .
  72. ↑ بيرال، ف.، بيترمان، ت. أ.، بيركلمان، ر. ل.، جافي، هـ. و. (يناير 1990). "ساركوما كابوزي لدى المصابين بالإيدز: هل هي عدوى منقولة جنسيًا؟". مجلة لانسيت . 335 (8682): 123-128 . doi : 10.1016/0140-6736(90)90001-L . PMID 1967430 . 
  73. ↑ أنتمان ك، تشانغ ي (أبريل 2000). "ساركوما كابوزي". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 342 (14): 1027-1038 . doi : 10.1056/NEJM200004063421407 . PMID 10749966 . 
  74. ↑ فينغ هـ، تايلور جيه إل، بينوس بي في، نيوتن آر، واديل كيه، لوكاس إس بي، وآخرون . (أكتوبر 2007). "طرح النسخ الجيني البشري باستخدام علامات تسلسل قصيرة للبحث عن فيروسات الأورام في سرطان الملتحمة" . مجلة علم الفيروسات . 81 (20): 11332-11340 . doi : 10.1128/JVI.00875-07 . PMC 2045575. PMID 17686852 .