رد فعل هنري

يُعد تفاعل هنري تفاعلًا كلاسيكيًا لتكوين روابط الكربون-كربون في الكيمياء العضوية . اكتشفه الكيميائي البلجيكي لويس هنري (1834-1913) عام 1895، وهو عبارة عن تفاعل بين نيتروألكان وألدهيد أو كيتون بوجود قاعدة لتكوين كحولات β-نيترو . ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]} يُشار إلى هذا النوع من التفاعلات أيضًا باسم تفاعل نيتروألدول ( نيتروألكان ، ألدهيد، وكحول). وهو يُشابه إلى حد كبير تفاعل الألدول الذي اكتُشف قبل 23 عامًا، والذي يربط مركبين كربونيليين لتكوين مركبات β-هيدروكسي كربونيل تُعرف باسم "الألدولات" (ألدهيد وكحول)، مع اختلاف وحيد هو وجود مجموعة نيترو بدلًا من مجموعة الكربونيل في تفاعلات الألدول. ^{[ 2 ] [ 4 ]} علاوة على ذلك، يمكن أن يخضع ناتج تفاعل هنري لعملية نزع الماء عند التسخين، على غرار تكاثف الألدول.

يُعد تفاعل هنري تقنيةً مفيدةً في مجال الكيمياء العضوية نظرًا لأهمية نواتجها في التخليق العضوي، إذ يُمكن تحويلها بسهولة إلى وسائط تركيبية أخرى مفيدة. تشمل هذه التحويلات نزع الماء اللاحق لإنتاج نيتروألكينات ، وأكسدة الكحول الثانوي لإنتاج α-نيترو كيتونات، أو اختزال مجموعة النيترو لإنتاج β-أمينو كحولات. ^{[ 5 ]}

وقد تجلى العديد من هذه الاستخدامات في تركيب العديد من المستحضرات الصيدلانية، بما في ذلك حاصرات بيتا ( S )-بروبرانولول ، ^{[ 6 ] [ 7 ]} ومثبط بروتياز فيروس نقص المناعة البشرية أمبرينافير (فيرتكس 478)، وبناء الوحدة الفرعية الكربوهيدراتية لمضادات الأنثراسيكلين الحيوية، إل-أكوسامين . ^{[ 7 ]} يمكن الاطلاع على مخطط تركيب إل-أكوسامين في قسم الأمثلة من هذه المقالة.

يبدأ تفاعل هنري بنزع بروتون من النيتروألكان عند ذرة الكربون ألفا، مُكَوِّنًا نيترونات . تبلغ قيمة pKa لمعظم النيتروألكانات في ثنائي ميثيل سلفوكسيد (DMSO) حوالي 17. ^{[ 8 ] [ 9 ]} على الرغم من أن هذا التركيب نيوكليوفيلي عند كلٍّ من ذرة الكربون المنزوعة البروتون والأنيونات الأكسجينية لمجموعة النيترو، ^{[ 10 ]} فإن النتيجة المُلاحظة هي مهاجمة ذرة الكربون لمركب الكربونيل. يُبرتَن ألكوكسيد بيتا الناتج بواسطة الحمض المرافق للقاعدة التي نزعت البروتون من تركيب النيتروألكيل في الأصل، مُعطيًا كحول بيتا نيترو المُناسب كناتج.

جميع خطوات تفاعل هنري قابلة للانعكاس. ويُعدّ غياب خطوة حاسمة في التفاعل مشكلة عملية، حيث يشيع انخفاض المردود لأن التفاعل لا يكتمل. وقد تمّ الإبلاغ عن تعديلات مختلفة لتحسين هذه الحالة. ^{[ 2 ] [ 3 ]}

يوضح الشكل أدناه أحد النماذج المقبولة عمومًا للانتقاء الفراغي دون أي تعديل على تفاعل هنري. في هذا النموذج، يتحدد الانتقاء الفراغي بحجم المجموعات R في النموذج (مثل سلسلة الكربون)، بالإضافة إلى حالة انتقالية تُقلل من ثنائي القطب عن طريق توجيه مجموعة النيترو وأكسجين الكربونيل في اتجاهين متعاكسين (على جانبين متقابلين من الجزيء). تلعب المجموعات R دورًا في الحالة الانتقالية لتفاعل هنري: فكلما كبرت المجموعات R على كل من الركائز، زاد ميلها إلى التباعد عن بعضها (وهو ما يُعرف عادةً بالتأثيرات الفراغية ). ^{[ 3 ] [ 11 ]}

نظراً لانعكاسية التفاعل وميل ذرة الكربون المُستبدلة بمجموعة النيترو إلى التحوّل الفراغي بسهولة (إلى جانب عدة عوامل أخرى)، فإن تفاعل هنري ينتج عادةً خليطاً من المتصاوغات المرآتية أو المتصاوغات الفراغية . ولهذا السبب، تبقى تفسيرات الانتقائية الفراغية نادرة دون تعديل التفاعل. ^{[ 3 ]} في السنوات الأخيرة، تحوّل تركيز البحث نحو تعديلات تفاعل هنري للتغلب على هذا التحدي التركيبي.

أُبلغ عن أول مثال لتفاعل نيتروألدول انتقائي فراغيًا في عام 1992 باستخدام محفزات شيباساكي . ^{[ 12 ]} من أكثر الطرق شيوعًا لتحفيز الانتقائية الفراغية أو الانتقائية المتماثلة في تفاعل هنري استخدام محفزات معدنية كيرالية، حيث ترتبط مجموعة النيترو وأكسجين الكربونيل بمعدن مرتبط بجزيء عضوي كيرالي. تشمل بعض المعادن المستخدمة الزنك والكوبالت والنحاس والمغنيسيوم والكروم. ^{[ 13 ]} يوضح الشكل أعلاه هذا التنسيق.

من بين الميزات العديدة لتفاعل هنري التي تجعله جذابًا من الناحية التركيبية، أنه لا يستخدم سوى كمية حفزية من القاعدة لتحفيز التفاعل. إضافةً إلى ذلك، يمكن استخدام مجموعة متنوعة من القواعد، بما في ذلك القواعد الأيونية مثل هيدروكسيدات الفلزات القلوية ، والألكوكسيدات، والكربونات، ومصادر أيون الفلوريد (مثل رباعي بوتيل فلوريد الأمونيوم)، أو قواعد الأمينات العضوية غير الأيونية مثل ثلاثي ميثيل جليكول، وثنائي بوتيل بيريدين، وثنائي بوتيل نيتريد، وبولي أمينو بروبيل. لا تؤثر القاعدة والمذيب المستخدمان بشكل كبير على النتيجة النهائية للتفاعل. ^{[ 2 ]}

من أبرز عيوب تفاعل هنري احتمالية حدوث تفاعلات جانبية أثناء التفاعل. فإلى جانب قابلية التفاعل للانعكاس (أو "تفاعل هنري العكسي") التي قد تمنع استمراره، فإن كحول بيتا-نيترو معرض أيضًا لخطر نزع الماء. وفي حالة الركائز ذات الإعاقة الفراغية، من الممكن أيضًا حدوث تكثيف ذاتي محفز قاعديًا ( تفاعل كانيزارو ). يوضح الشكل أدناه مخططًا عامًا لتفاعل كانيزارو. ^{[ 2 ]}

أُدخلت سلسلة من التعديلات على تفاعل هنري. من أهم هذه التعديلات استخدام ظروف الضغط العالي، وأحيانًا ظروف خالية من المذيبات، لتحسين الانتقائية الكيميائية والموضعية ^{[ 2 ]} ، واستخدام محفزات معدنية كيرالية لتحفيز الانتقائية الفراغية أو الانتقائية المتماثلة [ ^{13 ]} . يُستخدم تفاعل أزا-هنري أيضًا لإنتاج النيتروأمينات، ويمكن أن يكون مسارًا تركيبيًا موثوقًا لتخليق ثنائيات الأمين المتجاورة ^{[ 14 ] .}

لعلّ أحد أكثر التعديلات المفيدة من الناحية التركيبية لتفاعل هنري هو استخدام المحفز العضوي . ^{[ 2 ] [ 13 ] [ 15 ]} يُوضح الشكل أدناه دورة التحفيز.

أوضح بنجامين ليست أنه على الرغم من أن هذا تفسير عام، إلا أن مراجعته الموجزة تُبين أنه تفسير آلي معقول لجميع التفاعلات تقريبًا التي تتضمن عاملًا مساعدًا عضويًا. ويُوضح قسم الأمثلة في هذه المقالة مثالًا على هذا النوع من التفاعلات.

تشمل التعديلات الأخرى تحويل مركبات ألكيل نيترو غير النشطة إلى أنيوناتها الثنائية المقابلة التي تتفاعل بشكل أسرع مع ركائز الكربونيل، ويمكن تسريع التفاعلات باستخدام PAP كقاعدة، والاستفادة من تفاعل الألدهيدات مع نيتروألكانات منزوعة البروتون مرتين α،α لإنتاج نيترونات ألكوكسيدات تُنتج كحولات syn-nitro، وتوليد أنيونات النيترونات التي تكون فيها ذرة أكسجين واحدة على مجموعة النيترو محمية بمجموعة سيليلي لإنتاج كحولات anti-β-nitro في وجود مصدر أنيون فلوريد عند تفاعلها مع الألدهيد. ^{[ 2 ] [ 3 ]}

التطبيقات الصناعية

في عام 1999، طور مينزل وزملاؤه طريقة تركيبية للحصول على L- أكوسامين ، وهي الوحدة الفرعية الكربوهيدراتية لفئة الأنثراسيكلين من المضادات الحيوية: ^{[ 7 ] [ 16 ]}

التطبيقات الصناعية

يمكن الحصول على ناتج إضافة ألدول انتقائي فراغيًا في التخليق غير المتماثل عن طريق تفاعل البنزالدهيد مع النيتروميثان باستخدام نظام حفاز يتكون من تريفلات الزنك كحمض لويس ، وثنائي إيزوبروبيل إيثيل أمين (DIPEA)، و N- ميثيل إيفيدرين (NME) كربيطة كيرالية . ^{[ 17 ]} يوضح الشكل أدناه نسخة انتقائية فراغيًا من هذا التفاعل . ^{[ 18 ]}

التخليق الكلي

في عام 2005، أكمل باروا وزملاؤه التخليق الكلي لمثبط الأمينوببتيداز القوي، (–)-بيستاتين، بنسبة إنتاج إجمالية بلغت 26% باستخدام تفاعل هنري غير المتماثل لشيباساكي كخطوة رئيسية. (موضح أدناه) ^{[ 7 ] [ 19 ]}

التحفيز العضوي

في عام 2006، استكشف هيمسترا وزملاؤه استخدام مشتقات الكينين كعوامل حفازة غير متماثلة للتفاعل بين الألدهيدات العطرية والنيتروميثان. ومن خلال استخدام مشتقات معينة، تمكنوا من إحداث انتقائية فراغية مباشرة باستخدام العامل الحفاز المناسب. ^{[ 20 ]}

التحفيز الحيوي

في عام 2006، وجد بوركارثوفر وآخرون أن إنزيم ( S )-هيدروكسي نيتريل لياز من نبات المطاط البرازيلي (Hevea brasiliensis) يحفز تكوين كحولات ( S )-β-نيترو. ^{[ 21 ]} وفي عام 2011، أظهر فوهشوكو وأسانو أن إنزيم ( R )-هيدروكسي نيتريل لياز الانتقائي من نبات الرشاد (Arabidopsis thaliana) يمكنه تحفيز تخليق كحولات ( R )-β-نيترو من نيتروميثان والألدهيدات العطرية. ^{[ 22 ]}

• الوسائط المتعلقة برد فعل هنري على ويكيميديا ​​كومنز