التخليق الانتقائي للإنانتومير

📅 آخر تحديث: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 13 صور
الموسوعة الحرة

في تفاعل شاربلس للدي هيدروكسيل، يمكن التحكم في كيرالية الناتج باستخدام مزيج "AD ". هذا مثال على التخليق الانتقائي للإنانتوميرات باستخدام الحث غير المتماثل . المفتاح: R L = أكبر بديل؛ R M = بديل متوسط ​​الحجم؛ R S = أصغر بديل.
متماثلان ضوئيان لحمض أميني ألفا عام
  مجموعة R

التخليق الانتقائي للإنانتيومرات ، والذي يُسمى أيضًا التخليق غير المتماثل ، [ 1 ] هو شكل من أشكال التخليق الكيميائي . ويُعرّفه الاتحاد الدولي للكيمياء البحتة والتطبيقية (IUPAC) بأنه " تفاعل كيميائي (أو سلسلة تفاعلات) يتم فيه تكوين عنصر أو أكثر من عناصر الكيرالية الجديدة في جزيء الركيزة، وينتج عنه نواتج متماثلة فراغيًا ( إنانتيومرات أو ديستيريومرات ) بكميات غير متساوية ." [ 2 ]

ببساطة، هي عملية تصنيع مركب بطريقة تُفضّل تكوين متماثل ضوئي أو متماثل فراغي محدد. المتماثلات الضوئية هي متماثلات فراغية لها تكوينات متضادة عند كل مركز كيرالي. أما المتماثلات الفراغية فهي متماثلات فراغية تختلف عند مركز كيرالي واحد أو أكثر.

يُعد التخليق الانتقائي للإنانتيومرات عملية أساسية في الكيمياء الحديثة، وهو ذو أهمية خاصة في مجال المستحضرات الصيدلانية ، حيث أن الإنانتيومرات أو الديستيريومرات المختلفة للجزيء غالبًا ما يكون لها نشاط بيولوجي مختلف .

ملخص

مخطط الطاقة لتفاعل إضافة انتقائي فراغي.

تُنتَج العديد من اللبنات الأساسية للأنظمة البيولوجية، مثل السكريات والأحماض الأمينية، حصريًا على شكل متماثل ضوئي واحد . ونتيجةً لذلك، تتمتع الأنظمة الحية بدرجة عالية من التناظر الكيميائي ، وغالبًا ما تتفاعل بشكل مختلف مع مختلف المتماثلات الضوئية لمركب معين. ومن أمثلة هذه الانتقائية:

لذا، يُعدّ التخليق الانتقائي للضدّين المرآويين ذا أهمية بالغة، ولكنه قد يكون صعب التحقيق. يمتلك الضدّان المرآويان نفس المحتوى الحراري والإنتروبيا ، وبالتالي ينبغي إنتاجهما بكميات متساوية من خلال عملية غير موجهة، مما يؤدي إلى خليط راسيمي . يمكن تحقيق التخليق الانتقائي للضدّين المرآويين باستخدام خاصية كيرالية تُفضّل تكوين أحد الضدّين المرآويين على الآخر من خلال التفاعلات في حالة الانتقال . يُعرف هذا التحيز بالحثّ غير المتماثل ، ويمكن أن يشمل خصائص كيرالية في الركيزة أو الكاشف أو المحفز أو البيئة [ 9 ] ، ويعمل عن طريق جعل طاقة التنشيط اللازمة لتكوين أحد الضدّين المرآويين أقل من طاقة التنشيط اللازمة لتكوين الضدّين المرآويين المقابل. [ 10 ]

تُحدد الانتقائية الفراغية عادةً من خلال المعدلات النسبية لخطوة التمييز الفراغي، وهي النقطة التي يمكن عندها أن يتحول أحد المتفاعلات إلى أحد ناتجين فراغيين. ثابت معدل التفاعل ، k ، هو دالة لطاقة التنشيط للتفاعل، والتي تُسمى أحيانًا حاجز الطاقة ، وهو يعتمد على درجة الحرارة. باستخدام طاقة غيبس الحرة لحاجز الطاقة، ΔG * ، فإن المعدلات النسبية للنتائج الفراغية المتعاكسة عند درجة حرارة معينة، T ، هي:

ك1ك2=10ΔΔجي*تي×1.98×2.3{\displaystyle {\frac {k_{1}}{k_{2}}}=10^{\frac {\Delta \Delta G^{*}}{T\times 1.98\times 2.3}}}

هذا الاعتماد على درجة الحرارة يعني أن فرق المعدل، وبالتالي الانتقائية الفراغية، يكون أكبر عند درجات الحرارة المنخفضة. ونتيجة لذلك، حتى الفروق الطفيفة في حاجز الطاقة يمكن أن تؤدي إلى تأثير ملحوظ.

ΔΔ G * (كيلو كالوري)k 1 / k 2 عند 273  كلفن​k 1 / k 2 عند 298  كلفن​k 1 / k 2 عند 323 كلفن )
1.060.3750.4640.78
2.0400.6290.8229
3.0259162109
4.01650886524
5.01050048302510

الأساليب

التحفيز الانتقائي للإنانتيومرات

تُجرى عملية التحفيز الانتقائي للإنانتوميرات (المعروفة تقليديًا باسم "التحفيز غير المتماثل") باستخدام محفزات كيرالية ، وهي عادةً عبارة عن معقدات تنسيقية كيرالية . يُعدّ التحفيز فعالًا في نطاق أوسع من التحولات مقارنةً بأي طريقة أخرى للتخليق الانتقائي للإنانتوميرات. تُصبح المحفزات المعدنية الكيرالية كيرالية دائمًا تقريبًا باستخدام روابط كيرالية ، ولكن من الممكن أيضًا توليد معقدات كيرالية على المعدن تتكون بالكامل من روابط غير كيرالية . [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] معظم المحفزات الانتقائية للإنانتوميرات فعالة عند نسب منخفضة من الركيزة إلى المحفز. [ 14 ] [ 15 ] نظرًا لكفاءتها العالية، فهي غالبًا ما تكون مناسبة للتخليق على نطاق صناعي، حتى مع المحفزات باهظة الثمن. [ 16 ] من الأمثلة المتعددة الاستخدامات على التخليق الانتقائي للإنانتوميرات الهدرجة غير المتماثلة ، والتي تُستخدم لاختزال مجموعة واسعة من المجموعات الوظيفية .

يهيمن على تصميم المحفزات الجديدة تطوير فئات جديدة من الروابط . تتميز بعض الروابط، التي يُشار إليها غالبًا باسم " الروابط المميزة "، بفعاليتها في نطاق واسع من التفاعلات؛ ومن أمثلتها BINOL و Salen و BOX . معظم المحفزات فعالة لنوع واحد فقط من التفاعلات غير المتماثلة. على سبيل المثال، يتطلب تفاعل نويوري للهدرجة غير المتماثلة باستخدام BINAP/Ru وجود β-كيتون، بينما يُوسع محفز آخر، BINAP/diamine-Ru، نطاق التفاعل ليشمل α،β- ألكينات والمواد الكيميائية العطرية .

المواد المساعدة الكيرالية

المساعد الكيرالي هو مركب عضوي يرتبط بالمادة الأولية لتكوين مركب جديد، والذي بدوره يخضع لتفاعلات انتقائية فراغية عبر الحث غير المتماثل داخل الجزيء. [ 17 ] [ 18 ] في نهاية التفاعل، يُزال المساعد في ظروف لا تُسبب تحول الناتج إلى مزيج راسيمي . [ 19 ] وعادةً ما يُستعاد لاستخدامه لاحقًا.

Chiral auxiliaries must be used in stoichiometric amounts to be effective and require additional synthetic steps to append and remove the auxiliary. However, in some cases the only available stereoselective methodology relies on chiral auxiliaries and these reactions tend to be versatile and very well-studied, allowing the most time-efficient access to enantiomerically pure products.[18] Additionally, the products of auxiliary-directed reactions are diastereomers, which enables their facile separation by methods such as column chromatography or crystallization.

Biocatalysis

Biocatalysis makes use of biological compounds, ranging from isolated enzymes to living cells, to perform chemical transformations.[20][21] The advantages of these reagents include very high e.e.s and reagent specificity, as well as mild operating conditions and low environmental impact. Biocatalysts are more commonly used in industry than in academic research;[22] for example in the production of statins.[23] The high reagent specificity can be a problem, however, as it often requires that a wide range of biocatalysts be screened before an effective reagent is found.

Enantioselective organocatalysis

Organocatalysis refers to a form of catalysis, where the rate of a chemical reaction is increased by an organic compound consisting of carbon, hydrogen, sulfur and other non-metal elements.[24][25] When the organocatalyst is chiral, then enantioselective synthesis can be achieved;[26][27] for example a number of carbon–carbon bond forming reactions become enantioselective in the presence of proline with the aldol reaction being a prime example.[28] Organocatalysis often employs natural compounds and secondary amines as chiral catalysts;[29] these are inexpensive and environmentally friendly, as no metals are involved.

Chiral pool synthesis

يُعدّ التخليق باستخدام مجموعة من المواد الكيرالية أحد أبسط وأقدم الطرق للتخليق الانتقائي للإنانتوميرات. يتمّ فيه معالجة مادة أولية كيرالية متوفرة بسهولة من خلال تفاعلات متتالية، غالباً باستخدام كواشف غير كيرالية، للحصول على الجزيء المستهدف المطلوب. ويمكن لهذه الطريقة أن تفي بمعايير التخليق الانتقائي للإنانتوميرات عند إنشاء نوع كيرالي جديد، كما هو الحال في تفاعل SN2 .

يُعدّ التخليق باستخدام مزيج من المواد الكيرالية جذابًا بشكل خاص للجزيئات المستهدفة التي تمتلك كيرالية مشابهة لوحدة بناء طبيعية رخيصة نسبيًا، مثل السكر أو الحمض الأميني . مع ذلك، فإن عدد التفاعلات الممكنة التي يمكن أن يخضع لها الجزيء محدود، وقد يتطلب الأمر مسارات تخليقية معقدة (مثل التخليق الكلي للأوسيلتاميفير ). كما يتطلب هذا النهج كمية مكافئة من المادة الأولية النقية ضوئيًا ، والتي قد تكون باهظة الثمن إذا لم تكن متوفرة طبيعيًا.

فصل وتحليل المتماكبات الضوئية

يمتلك المتماثلان المرآويان لجزيء واحد العديد من الخصائص الفيزيائية المتشابهة (مثل درجة الانصهار ، ودرجة الغليان ، والقطبية، إلخ)، وبالتالي يتصرفان بشكل متطابق. ونتيجة لذلك، يهاجران بنفس قيمة R<sub> f </sub> في كروماتوغرافيا الطبقة الرقيقة ، ولهما نفس زمن الاحتفاظ في كروماتوغرافيا السائل عالي الأداء (HPLC ) وكروماتوغرافيا الغاز (GC) . كما أن أطياف الرنين النووي المغناطيسي (NMR) والأشعة تحت الحمراء (IR) الخاصة بهما متطابقة.

قد يُصعّب هذا الأمر تحديد ما إذا كانت العملية قد أنتجت متماثلًا ضوئيًا واحدًا (والأهم من ذلك، تحديد أي متماثل ضوئي هو)، كما يُصعّب فصل المتماثلات الضوئية من تفاعل لم يكن انتقائيًا بنسبة 100%. لحسن الحظ، تتصرف المتماثلات الضوئية بشكل مختلف في وجود مواد كيرالية أخرى، ويمكن استغلال ذلك للسماح بفصلها وتحليلها.

لا تهاجر المتماكبات الضوئية بنفس الطريقة على أوساط الاستشراب الكيرالية، مثل الكوارتز أو الأوساط القياسية المُعدّلة كيراليًا. يُشكّل هذا أساس استشراب الأعمدة الكيرالي ، الذي يُمكن استخدامه على نطاق صغير لإجراء التحليلات باستخدام تقنيات الاستشراب الغازي والاستشراب السائل عالي الأداء، أو على نطاق واسع لفصل المواد غير النقية كيراليًا. مع ذلك، قد تتطلب هذه العملية كميات كبيرة من مواد التعبئة الكيرالية، ما قد يكون مكلفًا. يتمثل البديل الشائع في استخدام عامل اشتقاق كيرالي لتحويل المتماكبات الضوئية إلى متماكبات فراغية، على غرار المساعدات الكيرالية. تتميز هذه المتماكبات بخصائص فيزيائية مختلفة، وبالتالي يُمكن فصلها وتحليلها باستخدام الطرق التقليدية. تُستخدم عوامل اشتقاق كيرالية خاصة، تُعرف باسم "عوامل الفصل الكيرالي"، في مطيافية الرنين النووي المغناطيسي للمتماكبات الفراغية ، وتتضمن هذه العوامل عادةً التنسيق مع معقدات اليوروبيوم الكيرالية مثل Eu(fod) 3 و Eu(hfc) 3 .

يُشار إلى فصل وتحليل المتماثلات الضوئية للمكونات في الأدوية أو المواد الصيدلانية الراسيمية بالتحليل الكيرالي [ 30 ] أو التحليل الانتقائي للمتماثلات الضوئية . وتشمل أكثر التقنيات استخدامًا لإجراء التحليل الكيرالي إجراءات علم الفصل، وتحديدًا طرق الكروماتوغرافيا الكيرالية [ 31 ] .

يمكن تحديد الفائض المتماثل لمادة ما باستخدام بعض الطرق البصرية. أقدم هذه الطرق هي استخدام جهاز قياس الاستقطاب لمقارنة مستوى الدوران البصري للمنتج مع "معيار" ذي تركيب معروف. كما يمكن إجراء التحليل الطيفي للأشعة فوق البنفسجية والمرئية للمتماثلات الفراغية بالاستفادة من تأثير كوتون .

تُعدّ دراسة التكوين المطلق للمركب باستخدام تقنية حيود الأشعة السينية إحدى أدق الطرق لتحديد كيرالية المركب . إلا أن هذه العملية تتطلب جهداً كبيراً، إذ تستلزم تنمية بلورة مفردة مناسبة.

تاريخ

البداية (1815-1905)

في عام 1815، أثبت الفيزيائي الفرنسي جان باتيست بيو أن بعض المواد الكيميائية قادرة على تدوير مستوى شعاع الضوء المستقطب، وهي خاصية تُعرف بالنشاط البصري . [ 32 ] وظلت طبيعة هذه الخاصية لغزًا حتى عام 1848، عندما اقترح لويس باستور أن لها أساسًا جزيئيًا ناتجًا عن شكل من أشكال عدم التناظر ، [ 33 ] [ 34 ] وصاغ اللورد كلفن مصطلح "الكيرالية" بعد عام. [ 35 ] وتم وصف أصل الكيرالية نفسها أخيرًا في عام 1874، عندما اقترح كل من جاكوبوس هنريكوس فان هوف وجوزيف لو بيل، بشكل مستقل، الشكل الهندسي رباعي الأوجه للكربون. [ 36 ] [ 37 ] كانت النماذج الهيكلية قبل هذا العمل ثنائية الأبعاد، وقد افترض فان هوف ولي بيل أن ترتيب المجموعات حول هذا رباعي الأوجه يمكن أن يحدد النشاط البصري للمركب الناتج من خلال ما أصبح يُعرف باسم قاعدة لي بيل-فان هوف .  

[ 38 ] تفاعل ماركوالد لإزالة الكربوكسيل الانتقائية للضد الضوئي لحمض 2-إيثيل-2-ميثيل مالونيك المحفز بالبروسين ، مما ينتج عنه فائض طفيف من الشكل اليساري الدوران لناتج حمض 2-ميثيل بيوتيريك.

في عام 1894، وضع هيرمان إميل فيشر مفهوم الحث غير المتماثل ؛ [ 39 ] حيث عزا بشكل صحيح التكوين الانتقائي للجلوكوز- D بواسطة النباتات إلى تأثير المواد النشطة ضوئيًا داخل الكلوروفيل. كما نجح فيشر في تنفيذ ما يُعتبر الآن أول مثال على التخليق الانتقائي للإنانتوميرات، وذلك عن طريق إطالة السكريات بشكل انتقائي عبر عملية أصبحت فيما بعد تخليق كيلياني-فيشر . [ 40 ]

البروسين، وهو منتج طبيعي قلوي مرتبط بالستريكنين ، استخدم بنجاح كمحفز عضوي من قبل ماركوالد في عام 1904. [ 38 ]

يُنسب أول تخليق كيميائي انتقائي فراغي في أغلب الأحيان إلى ويلي ماركوالد ، من جامعة برلين ، وذلك لتفاعل إزالة الكربوكسيل الانتقائي الفراغي لحمض 2-إيثيل-2-ميثيل مالونيك المحفز بالبروسين والذي تم الإبلاغ عنه في عام 1904. [ 38 ] [ 41 ] تم إنتاج فائض طفيف من الشكل اليساري الدوران لناتج التفاعل، وهو حمض 2-ميثيل بيوتيريك؛ ولأن هذا الناتج هو أيضًا منتج طبيعي - على سبيل المثال، كسلسلة جانبية من لوفاستاتين تتكون بواسطة سينثاز ثنائي الكيتيد (LovF) أثناء تخليقه الحيوي [ 42 ] - فإن هذه النتيجة تشكل أول تخليق كلي مسجل مع انتقائية فراغية، بالإضافة إلى إنجازات أخرى (كما يشير كوسكينين، أول "مثال على التحفيز غير المتماثل ، والاختيار الفراغي ، والتحفيز العضوي "). [ 38 ] لهذه الملاحظة أهمية تاريخية أيضًا، إذ لم يكن بالإمكان فهم التخليق الانتقائي للإنانتوميرات في ذلك الوقت إلا من منظور الحيوية . في ذلك الوقت، جادل العديد من الكيميائيين البارزين، مثل يونس جاكوب بيرزيليوس، بأن المركبات الطبيعية والاصطناعية تختلف اختلافًا جوهريًا، وأن الكيرالية ما هي إلا مظهر من مظاهر "القوة الحيوية" التي لا يمكن أن توجد إلا في المركبات الطبيعية. [ 43 ] على عكس فيشر، أجرى ماركوالد تفاعلًا انتقائيًا للإنانتوميرات على مادة أولية غير كيرالية وغير طبيعية ، وإن كان ذلك باستخدام محفز عضوي كيرالي (كما نفهم هذا النوع من الكيمياء اليوم). [ 38 ] [ 44 ] [ 45 ]

الأعمال المبكرة (1905-1965)

كان تطور التخليق الانتقائي للإنانتوميرات بطيئًا في البداية، ويعود ذلك أساسًا إلى محدودية التقنيات المتاحة لفصلها وتحليلها. تمتلك الديستيريومرات خصائص فيزيائية مختلفة، مما يسمح بفصلها بالطرق التقليدية، إلا أنه في ذلك الوقت لم يكن بالإمكان فصل الإنانتيومرات إلا عن طريق الفصل التلقائي (حيث تنفصل الإنانتيومرات عند التبلور) أو الفصل الحركي (حيث يتم تدمير أحد الإنانتيومرات بشكل انتقائي). وكانت الأداة الوحيدة لتحليل الإنانتيومرات هي النشاط البصري باستخدام مقياس الاستقطاب ، وهي طريقة لا توفر أي بيانات هيكلية.

It was not until the 1950s that major progress really began. Driven in part by chemists such as R. B. Woodward and Vladimir Prelog but also by the development of new techniques. The first of these was X-ray crystallography, which was used to determine the absolute configuration of an organic compound by Johannes Bijvoet in 1951.[46] Chiral chromatography was introduced a year later by Dalgliesh, who used paper chromatography to separate chiral amino acids.[47] Although Dalgliesh was not the first to observe such separations, he correctly attributed the separation of enantiomers to differential retention by the chiral cellulose. This was expanded upon in 1960, when Klem and Reed first reported the use of chirally-modified silica gel for chiral HPLC separation.[48]

The two enantiomers of thalidomide:Left: (S)-thalidomideRight: (R)-thalidomide

Thalidomide

While it was known that the different enantiomers of a drug could have different activities, with significant early work being done by Arthur Robertson Cushny,[49][50] this was not accounted for in early drug design and testing. However, following the thalidomide disaster the development and licensing of drugs changed dramatically.

First synthesized in 1953, thalidomide was widely prescribed for morning sickness from 1957 to 1962, but was soon found to be seriously teratogenic,[51] eventually causing birth defects in more than 10,000 babies. The disaster prompted many countries to introduce tougher rules for the testing and licensing of drugs, such as the Kefauver-Harris Amendment (US) and Directive 65/65/EEC1 (EU).

Early research into the teratogenic mechanism, using mice, suggested that one enantiomer of thalidomide was teratogenic while the other possessed all the therapeutic activity. This theory was later shown to be incorrect and has now been superseded by a body of research.[52] However it raised the importance of chirality in drug design, leading to increased research into enantioselective synthesis.

Modern age (since 1965)

نُشرت قواعد كان-إنجولد-بريلوغ للأولوية (والتي تُختصر غالبًا بنظام CIP ) لأول مرة عام 1966، مما سمح بوصف المتماكبات الضوئية بسهولة ودقة أكبر. [ 53 ] [ 54 ] وشهد العام نفسه أول فصل ناجح للمتماكبات الضوئية بواسطة كروماتوغرافيا الغاز [ 55 ]، وهو تطور مهم نظرًا لأن هذه التقنية كانت شائعة الاستخدام في ذلك الوقت.

كان ويليام إس. نولز ، وريوجي نويوري ، وك. باري شاربلس روادًا في مجال التخليق الانتقائي للإنانتوميرات المحفز بالمعادن ، وهو ما نالوا بفضله جائزة نوبل في الكيمياء عام 2001. بدأ نولز ونويوري بتطوير الهدرجة غير المتناظرة ، التي طوراها بشكل مستقل عام 1968. استبدل نولز روابط ثلاثي فينيل فوسفين غير المتناظرة في محفز ويلكنسون بروابط فوسفين متناظرة . استُخدم هذا المحفز التجريبي في هدرجة غير متناظرة بفائض إنانتيوميري متواضع بلغ 15% . كان نولز أيضًا أول من طبق التحفيز المعدني الانتقائي للإنانتوميرات على نطاق صناعي؛ فخلال عمله في شركة مونسانتو، طور خطوة هدرجة انتقائية للإنانتوميرات لإنتاج ليفودوبا ، باستخدام رابطة ثنائي إيزوبروبيل أمينوفوسفات الأمونيوم (DIPAMP) . [ 56 ] [ 57 ] [ 58 ]

نولز: الهدرجة غير المتماثلة (1968)نويوري: تفاعل السيكلوبروبان الانتقائي للإنانتيومرات (1968)

ابتكر نويوري مركبًا نحاسيًا باستخدام ربيطة قاعدة شيف كيرالية ، استخدمها في تفاعل إضافة حلقية بين الفلز والكاربينويد إلى الستايرين . [ 59 ] وكما هو الحال مع نتائج نولز، كانت نتائج نويوري للفائض المتماثل لهذا الربيطة من الجيل الأول منخفضة بشكل مخيب للآمال: 6%. ومع ذلك، أدى استمرار البحث في النهاية إلى تطوير تفاعل نويوري للهدرجة غير المتماثلة .

أكسدة شاربلس

أكمل شاربلس تفاعلات الاختزال هذه بتطوير مجموعة من عمليات الأكسدة غير المتماثلة ( أكسدة شاربلس ، [ 60 ] ثنائي هيدروكسيل شاربلس غير المتماثل ، [ 61 ] أكسدة شاربلس [ 62 ] ) خلال سبعينيات وثمانينيات القرن العشرين. وكان تفاعل الأكسدة غير المتماثل، باستخدام رباعي أكسيد الأوزميوم ، هو الأقدم.

خلال الفترة نفسها، تم تطوير طرق تسمح بتحليل المركبات الكيرالية بواسطة الرنين المغناطيسي النووي ؛ إما باستخدام عوامل الاشتقاق الكيرالية، مثل حمض موشر ، [ 63 ] أو كواشف الإزاحة القائمة على اليوروبيوم ، والتي كان Eu(DPM) 3 أولها. [ 64 ]

تم تقديم المساعدات الكيرالية بواسطة إي جيه كوري عام 1978 [ 65 ] ، وبرزت بشكل لافت في أعمال ديتر إندرز . وفي نفس الفترة تقريبًا، طُوّرت الحفزية العضوية الانتقائية للإنانتوميرات، وشملت الأعمال الرائدة تفاعل هاجوس-باريش-إيدر-ساور-فيشرت . وأصبحت التفاعلات الانتقائية للإنانتوميرات المحفزة بالإنزيمات أكثر شيوعًا خلال ثمانينيات القرن العشرين [ 66 ] ، لا سيما في الصناعة [ 67 ] ، وشملت تطبيقاتها التحلل المائي غير المتماثل للإسترات باستخدام إستراز كبد الخنزير . وقد سمحت تقنية الهندسة الوراثية الناشئة بتخصيص الإنزيمات لعمليات محددة، مما أتاح نطاقًا أوسع من التحولات الانتقائية. على سبيل المثال، في الهدرجة غير المتماثلة لسلائف الستاتين [ 23 ] .

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ الاتحاد الدولي للكيمياء البحتة والتطبيقية (IUPAC )، موسوعة المصطلحات الكيميائية ، الطبعة الخامسة (الكتاب الذهبي) (2025). النسخة الإلكترونية: (2006 – ) " التخليق غير المتماثل ". doi : 10.1351/goldbook.A00484
  2. ↑ الاتحاد الدولي للكيمياء البحتة والتطبيقية (IUPAC )، موسوعة المصطلحات الكيميائية ، الطبعة الخامسة (الكتاب الذهبي) (2025). النسخة الإلكترونية: (2006 – ) " التخليق الانتقائي الفراغي ". doi : 10.1351/goldbook.S05990
  3. ↑ غال، جوزيف (2012). "اكتشاف الانتقائية الفراغية في المستقبلات البيولوجية: أرنالدو بيوتي ومذاق متماثلات الأسباراجين - التاريخ والتحليل في الذكرى السنوية 125". الكيرالية . 24 (12): 959-976 . doi : 10.1002/chir.22071 . PMID 23034823 . 
  4. ↑ ثيودور ج. ليتيريج؛ دانتي ج. غواداني؛ جان هاريس؛ توماس ر. مون؛ روي تيرانيشي (1971). "بيانات كيميائية وحسية تدعم الفرق بين روائح الكارفونات المتماثلة ضوئياً". مجلة الكيمياء الزراعية والغذائية 19 (4): 785-787 . Bibcode : 1971JAFC...19..785L . doi : 10.1021/jf60176a035 .
  5. ↑ ليبولا يو، ويد إيه، أندرسن إتش إف (مايو 2004). "هل للجرعات المكافئة من إسيتالوبرام وسيتالوبرام فعالية مماثلة؟ تحليل مجمع لدراستين إيجابيتين مضبوطتين بالغفل في اضطراب الاكتئاب الشديد". المجلة الدولية لعلم الأدوية النفسية السريرية . 19 (3): 149-155 . doi : 10.1097/00004850-200405000-00005 . PMID 15107657. S2CID 36768144 .  
  6. ↑ هيتل، ج.؛ بوجيسو، ك.ب.؛ بيرغارد، ج.؛ سانشيز، س. (1992). "يكمن التأثير الدوائي للسيتالوبرام في المتصاوغ المرآتي ( S )-(+) " . مجلة النقل العصبي . 88 (2): 157-160 . doi : 10.1007/BF01244820 . PMID 1632943. S2CID 20110906 .  
  7. ↑ جافي، آي إيه؛ ألتمان، ك؛ ميريمان، ب (أكتوبر 1964). "تأثير البنسيلامين المضاد للبيريدوكسين لدى الإنسان" . مجلة التحقيقات السريرية . 43 (10): 1869-1873 . doi : 10.1172/JCI105060 . PMC 289631. PMID 14236210 .  
  8. ↑ سميث، سيلاس و. (يوليو 2009). "علم السموم الكيرالي: إنه الشيء نفسه... ولكنه مختلف" . العلوم السمية . 110 (1): 4-30 . doi : 10.1093/toxsci/kfp097 . PMID 19414517 . 
  9. ↑ الاتحاد الدولي للكيمياء البحتة والتطبيقية (IUPAC )، موسوعة المصطلحات الكيميائية ، الطبعة الخامسة (الكتاب الذهبي) (2025). النسخة الإلكترونية: (2006 – ) " الحث غير المتماثل ". doi : 10.1351/goldbook.A00483
  10. ↑ كلايدن، جوناثان ؛ غريفز، نيك؛ وارين، ستيوارت ؛ ووترز، بيتر (2001). الكيمياء العضوية ( الطبعة الأولى). مطبعة جامعة أكسفورد. ISBN  978-0-19-850346-0.الصفحة 1226
  11. ↑ باور، إيك ب. (2012). "المركبات الكيرالية عند المعدن وتطبيقاتها التحفيزية في التخليق العضوي". مجلة الجمعية الكيميائية . 41 (8): 3153-3167 . doi : 10.1039/C2CS15234G . PMID 22306968 . 
  12. ↑ تشانغ، ليلو؛ ميغرز، إريك (21 فبراير 2017). "توجيه التحفيز غير المتماثل لحمض لويس حصريًا باستخدام الكيرالية ثمانية السطوح ذات المركز المعدني" . حسابات البحوث الكيميائية . 50 (2): 320-330 . doi : 10.1021/acs.accounts.6b00586 . ISSN 0001-4842 . PMID 28128920 .  
  13. ↑ هوانغ، شياوتشيانغ؛ ميغرز، إريك (19 مارس 2019). "التحفيز الضوئي غير المتماثل باستخدام معقدات الروديوم ثنائية التمعدن الحلقي" . مجلة أبحاث الكيمياء . 52 (3): 833-847 . doi : 10.1021/acs.accounts.9b00028 . ISSN 0001-4842 . PMID 30840435. S2CID 73503362 .   
  14. ↑ ن. جاكوبسن، إريك؛ بفالتز، أندرياس؛ ياماموتو، هيساشي (1999). التحفيز غير المتماثل الشامل 1-3 . برلين: سبرينغر. ISBN 978-3-540-64337-1.
  15. ^ م. هيتباوم. واو جلريوس؛ آي إيشر (2006). “الحفز غير المتجانس غير المتماثل”. Angewandte Chemie الطبعة الدولية . 45 (29): 4732-4762 . دوى : 10.1002/anie.200504212 . بميد 16802397 . 
  16. ↑ التحفيز غير المتماثل على نطاق صناعي، (بلاسر، شميدت)، وايلي-في سي إتش، 2004.
  17. ↑ روس، غريغوري (2002). موسوعة تطبيقات المساعدات الكيرالية . سان دييغو، كاليفورنيا: دار النشر الأكاديمية. ISBN 978-0-12-595344-3.
  18. 1 2 غلوريوس، ف.؛ غناس، ي. (2006). "المساعدات الكيرالية - المبادئ والتطبيقات الحديثة". التخليق . 2006 (12): 1899-1930 . doi : 10.1055/s-2006-942399 .
  19. ↑ إيفانز، د.أ.؛ هيلمشن، ج.؛ روبينغ، م. (2007). "المساعدات الكيرالية في التخليق غير المتماثل". في كريستمان، م. (محرر). التخليق غير المتماثل - الأساسيات . وايلي-في سي إتش فيرلاغ جي إم بي إتش وشركاه. ص 3-9 . ISBN  978-3-527-31399-0.
  20. ↑ الاتحاد الدولي للكيمياء البحتة والتطبيقية (IUPAC )، موسوعة المصطلحات الكيميائية ، الطبعة الخامسة (الكتاب الذهبي) (2025). النسخة الإلكترونية: (2006 – ) " التحفيز الحيوي ". doi : 10.1351/goldbook.B00652
  21. ↑ فابر، كورت (2011). التحولات الحيوية في الكيمياء العضوية: كتاب مدرسي (الطبعة السادسة المنقحة والمصححة ). برلين: سبرينغر-فيرلاغ. ISBN  978-3-642-17393-6.
  22. ↑ شميد، أ.؛ دورديك، ج.س.؛ هاور، ب.؛ كينر، أ.؛ ووبولتس، م.؛ ويذولت، ب. (2001). "الحفز الحيوي الصناعي اليوم وغدًا". مجلة نيتشر . 409 (6817): 258-268 . Bibcode : 2001Natur.409..258S . doi : 10.1038/35051736 . PMID: 11196655. S2CID : 4340563 .  
  23. 1 2 مولر، مايكل (7 يناير 2005). "التخليق الكيميائي الإنزيمي لوحدات بناء السلاسل الجانبية للستاتين" . Angewandte Chemie International Edition . 44 (3): 362–365 . doi : 10.1002/anie.200460852 . PMID 15593081 . 
  24. ^ بيركيسيل، أ. جروجر، هـ. (2005). التحفيز العضوي غير المتماثل . فاينهايم: وايلي-VCH. رقم ISBN 3-527-30517-3.
  25. ↑ عدد خاص: ليست، بنجامين (2007). "التحفيز العضوي" . مراجعة كيميائية 107 (12): 5413-5883 . doi : 10.1021/cr078412e .
  26. ^ جروجر ، ألبريشت بيركيسيل. هارالد (2005). التحفيز العضوي غير المتماثل – من مفاهيم المحاكاة الحيوية إلى التطبيقات في التوليف غير المتماثل (1. الطبعة، 2. طبع. إد.). فاينهايم: وايلي-VCH. رقم ISBN  3-527-30517-3.{{cite book}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( رابط )
  27. ^ دالكو، بيتر الأول. مويسان ، ليونيل (15 أكتوبر 2001). “التحفيز العضوي الانتقائي”. Angewandte Chemie الطبعة الدولية . 40 (20): 3726–3748 . دوى : 10.1002/1521-3773(20011015)40:20 < 3726::AID-ANIE3726 > 3.0.CO ; 2-د . بميد 11668532 . 
  28. ↑ نوتز، وولفغانغ؛ تاناكا، فوجي؛ بارباس، كارلوس ف. (1 أغسطس 2004). "التحفيز العضوي القائم على الإينامين باستخدام البرولين والديامينات: تطوير تفاعلات ألدول، ومانيش، ومايكل، وديلز-ألدر غير المتماثلة التحفيزية المباشرة". مجلة أبحاث الكيمياء . 37 (8): 580-591 . doi : 10.1021/ar0300468 . PMID 15311957 . 
  29. ^ بيرتلسن، سورين؛ يورجنسن، كارل أنكر (2009). “التحفيز العضوي – بعد اندفاع الذهب”. مراجعات المجتمع الكيميائي . 38 (8): 2178– 89. دوى : 10.1039 / b903816g . بميد 19623342 . 
  30. ↑ ألينمارك، ستيج ج. (1988). الفصل الكروماتوغرافي للمتماثلات الضوئية : الطرق والتطبيقات . تشيتشستر، غرب ساسكس، إنجلترا: إي. هوروود. الصفحات 64-66 . ISBN   0-85312-988-6.
  31. ↑ سنايدر، لويد ر.؛ كيركلاند، جوزيف ج.؛ جلايتش، جوزيف ل. (28 فبراير 1997). تطوير طرق عملية للفصل الكروماتوغرافي السائل عالي الأداء (HPLC ). doi : 10.1002/9781118592014 . ISBN 978-1-118-59201-4.
  32. ↑ لاختاكيا، أ.، محرر. (1990). أوراق مختارة حول النشاط البصري الطبيعي (مجلد SPIE Milestone 15) . SPIE.
  33. ↑ غال، جوزيف (يناير 2011). "لويس باستور، اللغة، والكيرالية الجزيئية. الجزء الأول: الخلفية وعدم التناظر". الكيرالية . 23 (1): 1-16 . doi : 10.1002/chir.20866 . PMID 20589938 . 
  34. ↑ باستور، ل. (1848). أبحاث حول عدم التماثل الجزيئي للمنتجات العضوية الطبيعية، ترجمة إنجليزية للأصل الفرنسي، نشرتها Alembic Club Reprints (المجلد 14، الصفحات 1-46) في عام 1905، نسخة طبق الأصل من SPIE في كتاب عام 1990 .
  35. ↑ بيدرو سينتاس (2007). "تتبع أصول وتطور الكيرالية واليدوية في اللغة الكيميائية". Angewandte Chemie International Edition . 46 (22): 4016–4024 . doi : 10.1002/anie.200603714 . PMID 17328087 . 
  36. ^ لو بيل، جوزيف (1874). "حول العلاقات الموجودة بين الصيغ الذرية للمركبات العضوية والقوة الدورانية لمحاليلها" [ حول العلاقات الموجودة بين الصيغ الذرية للمركبات العضوية والقوة الدورانية لمحاليلها ] . ثور. شركة نفط الجنوب. شيم. الاب . 22 : 337 – 347.
  37. ^ van 't Hoff، JH (1874) “Sur les formules de Structure dans l’espace” (حول الصيغ الهيكلية في الفضاء)، Archives Néerlandaises des Sciences Exactes et Naturelles ، 9  : 445–454.
  38. 1 2 3 4 5 كوسكينين، آري إم بي (2013). التخليق غير المتماثل للمنتجات الطبيعية ( الطبعة الثانية). هوبوكين، نيوجيرسي: وايلي. الصفحات 17، 28-29 . ISBN   978-1-118-34733-1.
  39. ^ فيشر، إميل (١ أكتوبر ١٨٩٤). "Synthesen in der Zuckergruppe II" . Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft . 27 (3): 3189-3232 . دوى : 10.1002/cber.189402703109 .
  40. ^ فيشر، إميل. هيرشبيرجر، جوزيف (١ يناير ١٨٨٩). "أوبر مانوز. II" . Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft . 22 (1): 365-376 . دوى : 10.1002/cber.18890220183 .
  41. ^ ماركوالد، دبليو (1904). "توليف Ueber غير المتماثل" . Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft . 37 : 349-354 . دوى : 10.1002/cber.19040370165 .
  42. ↑ كامبل، شانتيل د.؛ فيدراس، جون س. (23 يونيو 2010). "التخليق الحيوي للوفاستاتين والمستقلبات ذات الصلة التي تُنتجها إنزيمات PKS الفطرية المتكررة" . البوليمرات الحيوية . 93 (9): 755-763 . doi : 10.1002/bip.21428 . PMID 20577995 . 
  43. ^ كورنيش باودن، أثيل، أد. (1997)، بيرة جديدة في زجاجة قديمة. إدوارد بوشنر ونمو المعرفة البيوكيميائية ، Universitat de València، pp. 72– 73، ISBN  978-84-370-3328-0
  44. ↑ تم نشر الكثير من هذا العمل المبكر باللغة الألمانية، ومع ذلك يمكن العثور على روايات إنجليزية معاصرة في أوراق ألكسندر ماكنزي ، مع استمرار التحليل والتعليق في المراجعات الحديثة مثل كوسكينين (2012).
  45. ↑ ماكنزي، ألكسندر (1 يناير 1904). "CXXVII. دراسات في التخليق غير المتماثل. I. اختزال بنزويل فورمات المنثيل. II. تأثير هاليدات ألكيل المغنيسيوم على بنزويل فورمات المنثيل" . مجلة الجمعية الكيميائية، المجلد 85 : 1249-1262 . doi : 10.1039 /CT9048501249 .
  46. ↑ بيجفويت، جيه إم؛ بيردمان، إيه إف؛ فان بوميل، إيه جيه (1951). "تحديد التكوين المطلق للمركبات النشطة بصريًا بواسطة الأشعة السينية". مجلة نيتشر . 168 (4268): 271-272 . Bibcode : 1951Natur.168..271B . doi : 10.1038/168271a0 . S2CID 4264310 . 
  47. ↑ دالغليش، سي إي (1952). "756. الفصل البصري للأحماض الأمينية العطرية على كروماتوغرامات الورق". مجلة الجمعية الكيميائية (مستأنفة) : 3940. doi : 10.1039/JR9520003940 .
  48. ↑ كليم، إل إتش؛ ريد، ديفيد (1960). "الفصل البصري بواسطة كروماتوغرافيا التكوين الجزيئي". مجلة الكروماتوغرافيا أ . 3 : 364-368 . doi : 10.1016/S0021-9673(01)97011-6 .
  49. ↑ كوشني، أ. ر . (2 نوفمبر 1903). "الأتروبين والهيوسيامينات - دراسة لتأثير المتصاوغات الضوئية" . مجلة علم وظائف الأعضاء . 30 (2): 176-194 . doi : 10.1113/jphysiol.1903.sp000988 . PMC 1540678. PMID 16992694 .  
  50. ↑ كوشني، أ. ر.؛ بيبلز، أ. ر. (13 يوليو 1905). "تأثير المتصاوغات الضوئية: الجزء الثاني. الهيوسينات" . مجلة علم وظائف الأعضاء . 32 ( 5-6 ): 501-510 . doi : 10.1113/jphysiol.1905.sp001097 . PMC 1465734. PMID 16992790 .  
  51. ↑ ماكبرايد، دبليو جي (1961). "الثاليدوميد والتشوهات الخلقية". مجلة لانسيت . 278 (7216): 1358. doi : 10.1016/S0140-6736(61)90927-8 .
  52. ↑ إيتو، تاكومي؛ أندو، هيديكي؛ هاندا، هيروشي (مايو 2011). " التأثيرات المشوهة للأجنة للثاليدوميد: الآليات الجزيئية" . علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 68 (9): 1569-1579 . doi : 10.1007/s00018-010-0619-9 . PMC 11114848. PMID 21207098. S2CID 12391084 .   
  53. ↑ روبرت سيدني كان ؛ كريستوفر كيلك إنجولد ؛ فلاديمير بريلوغ (1966). "تحديد الكيرالية الجزيئية". Angewandte Chemie International Edition . 5 (4): 385– 415. doi : 10.1002/anie.196603851 .
  54. ↑ فلاديمير بريلوغ ؛ غونتر هيلمشن (1982). "المبادئ الأساسية لنظام CIP ومقترحات للمراجعة". Angewandte Chemie International Edition . 21 (8): 567–583 . doi : 10.1002/anie.198205671 .
  55. ↑ جيل-آف، إيمانويل؛ فيبوش، بنيامين؛ تشارلز-سيجلر، روزيتا (1966). "فصل المتماكبات الضوئية بواسطة كروماتوغرافيا الغاز السائل باستخدام طور ثابت نشط بصريًا". رسائل رباعي السطوح . 7 (10): 1009-1015 . doi : 10.1016/S0040-4039(00)70231-0 .
  56. ↑ فينيارد، ب.د.؛ نولز، و.س.؛ ساباكي، م.ج.؛ باخمان، ج.ل.؛ وينكوف، د.ج. (1977). "الهدرجة غير المتناظرة. محفز ثنائي الفوسفين الكيرالي من الروديوم". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 99 (18): 5946-5952 . Bibcode : 1977JAChS..99.5946V . doi : 10.1021/ja00460a018 .
  57. ↑ نولز، ويليام س. (2002). "الهدرجة غير المتماثلة (محاضرة نوبل)". Angewandte Chemie International Edition . 41 (12): 1999–2007 . doi : 10.1002/1521-3773(20020617)41:12 < 1998::AID-ANIE1998 > 3.0.CO ; 2-8 . PMID 19746594 . 
  58. ↑ نولز، دبليو إس (مارس 1986). "تطبيق التحفيز العضوي المعدني في الإنتاج التجاري لـ L-DOPA". مجلة التعليم الكيميائي . 63 (3): 222. Bibcode : 1986JChEd..63..222K . doi : 10.1021/ed063p222 .
  59. ↑ هـ. نوزاكي؛ هـ. تاكايا؛ س. موريوتي؛ ر. نويوري (1968). "الحفز المتجانس في تحلل مركبات الديازو بواسطة مخلبات النحاس: تفاعلات الكاربينويد غير المتماثلة". Tetrahedron . 24 (9): 3655–3669 . doi : 10.1016/S0040-4020(01)91998-2 .
  60. ↑ كاتسوكي، تسوتومو؛ شاربلس، ك. باري (1980). "أول طريقة عملية للأكسدة غير المتماثلة". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 102 (18): 5974-5976 . Bibcode : 1980JAChS.102.5974K . doi : 10.1021/ja00538a077 .
  61. ↑ جاكوبسن، إريك ن.؛ ماركو، إستفان.؛ مونغال، ويليام س.؛ شرودر، جورج.؛ شاربلس، ك. باري. (1988). "الهيدروكسيل غير المتماثل عبر التحفيز المُسرَّع بالرابطة". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 110 (6): 1968-1970 . Bibcode : 1988JAChS.110.1968J . doi : 10.1021/ja00214a053 .
  62. ↑ شاربلس، ك. باري؛ باتريك، دونالد و.؛ تروسديل، لاري ك.؛ بيلر، سكوت أ. (1975). "تفاعل جديد. أكسدة أمينية متجاورة انتقائية فراغيًا للأوليفينات بواسطة مركبات ألكيل إيميدو أوزميوم". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 97 (8): 2305-2307 . Bibcode : 1975JAChS..97.2305S . doi : 10.1021/ja00841a071 .
  63. ↑ جيه إيه ديل، دي إل دول، وإتش إس موشر (1969). "حمض ألفا-ميثوكسي-ألفا-تريفلوروميثيل فينيل أسيتيك، كاشف متعدد الاستخدامات لتحديد التركيب المتماثل للكحولات والأمينات". مجلة الكيمياء العضوية 34 (9): 2543-2549 . doi : 10.1021/jo01261a013 .
  64. ↑ هينكلي، كونراد سي. (1969). "التحولات البارامغناطيسية في محاليل الكوليسترول ومركب ثنائي البيريدين مع ثلاثي ثنائي بيفالوميثاناتو يوروبيوم (III). كاشف تحول". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 91 (18): 5160-5162 . Bibcode : 1969JAChS..91.5160H . doi : 10.1021/ja01046a038 . PMID 5798101 . 
  65. ↑ إنسلي، هاري إي.؛ بارنيل، كارول أ.؛ كوري، إلياس ج. (1978). "تخليق سهل لموجه كيرالي عالي الكفاءة وقابل لإعادة التدوير للحث غير المتماثل". مجلة الكيمياء العضوية . 43 (8): 1610-1612 . doi : 10.1021/jo00402a037 .
  66. ↑ سارياسلاني، ف. سيما؛ روزازا، جون ب. ن. (1984). "التحفيز الحيوي في كيمياء المنتجات الطبيعية". تكنولوجيا الإنزيمات والميكروبات . 6 (6): 242-253 . doi : 10.1016/0141-0229(84)90125-X .
  67. ↑ واندري، كريستيان؛ ليز، أندرياس؛ كيهومبو، ديفيد (2000). "التحفيز الحيوي الصناعي: الماضي والحاضر والمستقبل". بحوث وتطوير العمليات العضوية . 4 (4): 286-290 . doi : 10.1021/op990101l .