لينكومايسين

اللينكومايسين مضاد حيوي من فئة اللينكوزاميدات ، يُستخلص من بكتيريا الأكتينوميسيت Streptomyces lincolnensis . ^{[ 2 ]} ويُشتق مركب كليندامايسين ، وهو مركب ذو صلة، من اللينكومايسين باستخدام كلوريد الثيونيل لاستبدال مجموعة الهيدروكسيل في الموضع 7 بذرة كلور مع انعكاس الكيرالية . ^{[ 3 ]} وقد طُرح للاستخدام الطبي في سبتمبر 1964. ^{[ 4 ]}

على الرغم من تشابهها في الطيف المضاد للبكتيريا وآلية العمل مع الماكروليدات ، إلا أن اللينكومايسين فعال أيضًا ضد الكائنات الحية الأخرى بما في ذلك الأكتينوميسيتات وبعض أنواع الميكوبلازما والبلازموديوم .

ومع ذلك، ونظرًا لآثاره الضارة وسميته، فإنه نادرًا ما يستخدم اليوم ويقتصر استخدامه على المرضى الذين يعانون من حساسية تجاه البنسلين أو في الحالات التي طورت فيها البكتيريا مقاومة له .

يؤدي إعطاء جرعة واحدة  من اللينكومايسين مقدارها 600 ملغ عن طريق الحقن العضلي إلى بلوغ متوسط ​​ذروة تركيز الدواء في الدم 11.6  ميكروغرام/مل بعد 60  دقيقة، ويحافظ على مستويات علاجية لمدة تتراوح بين 17  و20  ساعة، وذلك بالنسبة لمعظم الكائنات الحية موجبة الغرام الحساسة. ويتراوح إفراز الدواء في البول بعد هذه الجرعة بين 1.8% و24.8% (المتوسط: 17.3%).

يُحقق التسريب الوريدي لمدة ساعتين لجرعة 600  ملغ من اللينكومايسين متوسط ​​ذروة تركيز في مصل الدم يبلغ 15.9  ميكروغرام/مل، ويُوفر مستويات علاجية لمدة 14  ساعة لمعظم الكائنات الحية موجبة الغرام الحساسة. ويتراوح الإخراج البولي من 4.9% إلى 30.3% (المتوسط: 13.8%).

يبلغ نصف العمر البيولوجي للدواء بعد الحقن العضلي أو الوريدي 5.4 ± 1.0  ساعة. قد يطول نصف عمر اللينكومايسين في مصل الدم لدى المرضى الذين يعانون من قصور كلوي حاد، مقارنةً بالمرضى ذوي وظائف الكلى الطبيعية. أما لدى المرضى الذين يعانون من خلل في وظائف الكبد، فقد يكون نصف عمر اللينكومايسين في مصل الدم أطول بمرتين منه لدى المرضى ذوي وظائف الكبد الطبيعية. ولا يُعدّ كلٌّ من غسيل الكلى الدموي وغسيل الكلى البريتوني فعالين في إزالة اللينكومايسين من مصل الدم.

تشير الدراسات التي أُجريت على مستوى الأنسجة إلى أن الصفراء تُعدّ مسارًا مهمًا للإخراج. وقد وُجدت مستويات كبيرة من اللينكومايسين في معظم أنسجة الجسم. ورغم أن اللينكومايسين ينتشر في السائل النخاعي ، إلا أن مستوياته فيه تبدو غير كافية لعلاج التهاب السحايا.

اللينكومايسين مضاد حيوي يُصنف ضمن فئة اللينكوزاميدات، والتي تتميز عادةً بمشتق من حمض أميني L-برولين مرتبط بمجموعة أميد مع سكر أمينوثيو ثماني الكربون. ^{[ 5 ]} يتم تصنيع وحدتي 4-بروبيل-L-برولين والأمينو-أوكتوز بشكل منفصل، ثم يتم تكثيفهما بواسطة بروتين LmbD، وبعد ذلك تُجرى تفاعلات لاحقة للتكثيف تتضمن فصل الميكوثيول ، وإزالة الأسيتيل، والمثيلة S، مما ينتج عنه في النهاية اللينكومايسين.

تبدأ عملية التخليق الحيوي لجزء الأحماض الأمينية في اللينكومايسين بالتيروسين، الذي يتحول إلى 4-بروبيل-ل-برولين بفعل البروتينات LmbB1 وLmbB2 وLmbW وLmbA وLmbX على التوالي. يُفعَّل 4-بروبيل-ل-برولين بواسطة LmbC ويُحمَّل في LmbN، وهو بروتين ناقل ببتيدي ثنائي الوظيفة ، ليصبح جاهزًا للتكثيف بواسطة LmbD.

تم توضيح المسار الحيوي لإنتاج جزيء الأمينو-أوكتوز بشكل شبه كامل، على الرغم من أن ترتيب الخطوات لا يزال بحاجة إلى مزيد من البحث. يتم تكوين الأوكتوز (C8) عن طريق تكثيف ريبوز 5-فوسفات (C5) مع فركتوز 6-فوسفات أو سيدوهيبتولوز-7-فوسفات (مما يوفر وحدة C3) بواسطة إنزيم ترانس ألدولاز (LmbR). ثم تُجرى تحولات أخرى تشمل التماثل (LmbN)، والفسفرة في الموضع 1 (LmbP)، وإزالة الفسفرة في الموضع 8 (LmbK)، وربط ثنائي فوسفات الغوانوزين في الموضع 1 (LmbO)، والتماثل الفراغي في الموضع 4 (LmbM)، والأكسدة في الموضع 6 (LmbL)، والأمينة (LmbS)، واختزال الإيمين (LmbZ)، والاختزال في الموضع 8، وذلك لبناء وحدة الأمينو-أوكتوز. يمكن أن يحدث تبادل GDP بواسطة بروتين LmbT مع الإرغوثيونين ، وتكثيفه مع 4-بروبيل-L-برولين، ويحفز ذلك إنزيم LmbD. يصبح الناتج المرتبط برابطة أميدية بين الحمض الأميني والأمينو-أوكتوز المرتبط بالإرغوثيونين ركيزةً لإنزيم LmbV، الذي يستبدل الإرغوثيونين بالميكوثيول . ثم يُفصل جزء الميكوثيول بواسطة إنزيم LmbE، ويُعالج الناتج لاحقًا بواسطة إنزيمات LmbIH وLmbQ وLmbJ وLmbF، ويُضاف إليه مجموعة ميثيل الكبريت بواسطة إنزيم LmbG، لينتج اللينكومايسين.

لينكومايسين مضاد حيوي ضيق الطيف ، فعال ضد البكتيريا موجبة الغرام والبكتيريا عديمة الجدار الخلوي، بما في ذلك الأنواع الممرضة من المكورات العقدية ، والمكورات العنقودية، والمفطورة . ^{[ 6 ]} يُستخدم لينكومايسين لعلاج العدوى البكتيرية الشديدة لدى المرضى الذين لا يستطيعون استخدام مضادات البنسلين. يُظهر لينكومايسين فعالية ضعيفة ضد معظم البكتيريا سالبة الغرام. فيما يلي بيانات حساسية ( التركيز المثبط الأدنى ) لبعض البكتيريا الممرضة:

• المكورات العنقودية الذهبية - 0.2  ميكروغرام/مل - 32  ميكروغرام/مل
• Streptococcus pneumoniae - 0.05  ميكروغرام/مل - 0.4  ميكروغرام/مل ^{[ 7 ]}
• المكورات العقدية المقيحة - 0.04  ميكروغرام/مل - 0.8  ميكروغرام/مل ^{[ 8 ]}