الماكروليد

الماكروليدات هي فئة من المنتجات الطبيعية في الغالب ، تتميز بحلقة لاكتون كبيرة الحجم، قد ترتبط بها سكريات منزوعة الأكسجين، عادةً ما تكون كلادينوز وديسوزامين . تنتمي الماكروليدات إلى فئة البوليكيتيدات من المنتجات الطبيعية . تتمتع بعض الماكروليدات بنشاط مضاد حيوي أو مضاد للفطريات ، وتُستخدم كأدوية . الراباميسين هو أيضًا من الماكروليدات، وقد طُوِّر في الأصل كمضاد للفطريات، ولكنه يُستخدم الآن كدواء مثبط للمناعة ، ويجري البحث فيه كعلاج محتمل لإطالة العمر . ^{[ 1 ]}

الماكروليدات هي مجموعة متنوعة تضم العديد من الأعضاء ذوي خصائص مختلفة للغاية:

• الماكروليدات، وهي مضادات حيوية تتكون من حلقات مكونة من 14 أو 15 أو 16 ذرة، وجزيئتي سكر مرتبطتين بها، ترتبط بالريبوسومات البكتيرية، ويُعد الإريثروميسين أبرزها . ويُستخدم مصطلح "المضادات الحيوية الماكروليدية" عادةً للإشارة إلى هذه الفئة تحديدًا.
• بعض الماكروليدات ذات الحلقات الكبيرة جدًا (20+ عضوًا) هي مثبطات للمناعة، والنموذج الأولي منها هو الراباميسين .
• بعض الماكروليدات المكونة من 23 عضوًا هي أيضًا مضادات حيوية ترتبط بالجزء 50S من الريبوسوم البكتيري، انظر ستريبتوجرامين أ .
• تُعتبر مضادات الفطريات متعددة الإين أيضاً من الناحية الفنية من فئة الماكروليدات.

بشكل عام، تُعتبر أي لاكتون حلقي كبير يحتوي على حلقات يزيد عدد أعضائها عن ثمانية مرشحة لهذه الفئة. قد تحتوي الحلقة الكبيرة على نيتروجين أميني ، أو نيتروجين أميدي (مع ضرورة التمييز بينها وبين الببتيدات الحلقية )، أو حلقة أوكسازول ، أو حلقة ثيازول . تُستبعد حلقات البنزين للتمييز بينها وبين التانينات . كما تُستبعد اللاكتامات بدلاً من اللاكتونات (كما في عائلة أنساميسين ). لا تقتصر هذه الفئة على الحلقات الكبيرة التي يتراوح عدد أعضائها بين 12 و16 عضوًا فحسب، بل تشمل أيضًا الحلقات الأكبر حجمًا كما في تاكروليموس . ^{[ 2 ]}

كان الإريثروميسين أول مضاد حيوي من فئة الماكروليدات تم اكتشافه ، وقد استُخدم لأول مرة عام ١٩٥٢. شاع استخدام الإريثروميسين كبديل للبنسلين في حالات المرضى الذين يعانون من حساسية تجاه البنسلين أو أمراض مقاومة له. لاحقًا، طُوّرت مضادات حيوية من فئة الماكروليدات، بما في ذلك أزيثروميسين وكلاريثروميسين ، نتيجةً لتعديل الإريثروميسين كيميائيًا؛ صُممت هذه المركبات لتكون أسهل امتصاصًا وأقل آثارًا جانبية (إذ تسبب الإريثروميسين في آثار جانبية هضمية لدى نسبة كبيرة من المستخدمين). ^{[ ٣ ]}

تُستخدم المضادات الحيوية من فئة الماكروليدات لعلاج العدوى التي تسببها البكتيريا موجبة الغرام (مثل المكورات الرئوية ) وبعض أنواع البكتيريا سالبة الغرام (مثل البورديتيلا الشاهوقية والمستدمية النزلية )، بالإضافة إلى بعض التهابات الجهاز التنفسي والأنسجة الرخوة. ^{[ 4 ]} يتميز طيف الماكروليدات المضاد للميكروبات بأنه أوسع قليلاً من طيف البنسلين ، ولذلك تُعد الماكروليدات بديلاً شائعاً للمرضى الذين يعانون من حساسية البنسلين. عادةً ما تكون المكورات العقدية الحالة للدم من النوع بيتا ، والمكورات الرئوية ، والمكورات العنقودية ، والمعوية حساسة للماكروليدات. وعلى عكس البنسلين، فقد ثبتت فعالية الماكروليدات ضد الليجيونيلا الرئوية ، والمفطورة ، والمتفطرة ، وبعض أنواع الريكتسيا ، والمتدثرة .

لا يُنصح باستخدام الماكروليدات على الحيوانات العاشبة غير المجترة ، مثل الخيول والأرانب، لأنها تُسبب رد فعل سريعًا يؤدي إلى اضطرابات هضمية قاتلة. ^{[ 5 ]} يُمكن استخدامها للخيول التي يقل عمرها عن سنة واحدة، ولكن يجب الحرص على عدم تعرض الخيول الأخرى (مثل فرس المهر) للعلاج بالماكروليدات.

يمكن إعطاء الماكروليدات بطرق متنوعة، بما في ذلك الأقراص والكبسولات والمعلقات والحقن والاستخدام الموضعي. ^{[ 6 ]}

تتمثل الوسيلة الأساسية لمقاومة البكتيريا للمضادات الحيوية من فئة الماكروليدات في مثيلة الحمض النووي الريبوزي البكتيري 23S بعد النسخ . ويمكن أن تكون هذه المقاومة المكتسبة إما بوساطة البلازميد أو كروموسومية، أي من خلال الطفرة، وتؤدي إلى مقاومة متقاطعة للماكروليدات واللينكوزاميدات والستربتوغرامينات (نمط ظاهري مقاوم لمضادات الماكروليدات واللينكوزاميدات والستربتوغرامينات ). ^{[ 19 ]}

هناك شكلان آخران من أشكال المقاومة المكتسبة، وهما إنتاج إنزيمات معطلة للدواء (الإسترازات ^{[ 20 ] [ 21 ]} أو الكينازات ^{[ 22 ]} )، بالإضافة إلى إنتاج بروتينات التدفق الخارجي النشطة المعتمدة على ATP والتي تنقل الدواء خارج الخلية. ^{[ 23 ]}

يُستخدم أزيثروميسين لعلاج التهاب الحلق العقدي ( عدوى المكورات العقدية من المجموعة أ (GAS) التي تسببها بكتيريا المكورات العقدية المقيحة ) لدى المرضى الذين لديهم حساسية للبنسلين؛ ومع ذلك، فإن سلالات المكورات العقدية من المجموعة أ المقاومة للمضادات الحيوية من فئة الماكروليدات تظهر بتردد متوسط. يُعد السيفالوسبورين خيارًا آخر لهؤلاء المرضى. ^{[ 24 ]}

أشارت مقالة نُشرت عام ٢٠٠٨ في المجلة الطبية البريطانية إلى أن الجمع بين بعض الماكروليدات والستاتينات (المستخدمة لخفض الكوليسترول) غير مستحسن، وقد يؤدي إلى اعتلال عضلي مُنهك . ^{[ ٢٥ ]} ويعود ذلك إلى أن بعض الماكروليدات (كلاريثروميسين وإريثروميسين، وليس أزيثروميسين) تُعد مثبطات قوية لنظام السيتوكروم P450 ، وخاصةً CYP3A4 . كما أن للماكروليدات، وخاصةً إريثروميسين وكلاريثروميسين، تأثيرًا عامًا يتمثل في إطالة فترة QT ، مما قد يؤدي إلى تورساد دي بوانت . وتُظهر الماكروليدات إعادة تدوير معوية كبدية ؛ أي أن الدواء يُمتص في الأمعاء ويُرسل إلى الكبد، ليُطرح في الاثني عشر مع الصفراء من الكبد. وقد يؤدي ذلك إلى تراكم الدواء في الجسم، مما يُسبب الغثيان. وقد ارتبط استخدام الإريثروميسين لدى الرضع بتضيق البواب. ^{[ 26 ] [ 27 ]}

من المعروف أن بعض المضادات الحيوية من فئة الماكروليدات تسبب ركود الصفراء ، وهي حالة لا تستطيع فيها الصفراء التدفق من الكبد إلى الاثني عشر. ^{[ 28 ]} وجدت دراسة نُشرت عام 2019 ارتباطًا بين استخدام الإريثروميسين خلال مرحلة الرضاعة وإصابة الرضع بتضيق البواب الضخامي عند الرضع. ^{[ 29 ]} مع ذلك، لم يُلاحظ أي ارتباط ذي دلالة إحصائية بين استخدام الماكروليدات أثناء الحمل أو الرضاعة الطبيعية. ^{[ 29 ]}

أظهرت مراجعة كوكرين أن أعراض الجهاز الهضمي هي أكثر الأعراض الجانبية شيوعًا التي تم الإبلاغ عنها في الأدبيات. ^{[ 30 ]}

إنزيم CYP3A4 هو إنزيم يُستقلب العديد من الأدوية في الكبد. تعمل الماكروليدات على تثبيط إنزيم CYP3A4، مما يعني أنها تُقلل من نشاطه وتزيد من مستويات الأدوية في الدم التي تعتمد عليه في التخلص منها. قد يؤدي ذلك إلى آثار جانبية أو تفاعلات دوائية. ^{[ 31 ]}

تتميز الماكروليدات ببنية حلقية تتكون من حلقة لاكتون وجزيئات سكرية. وهي قادرة على تثبيط إنزيم CYP3A4 عبر آلية تُعرف بالتثبيط القائم على الآلية (MBI)، والتي تتضمن تكوين مستقلبات تفاعلية ترتبط تساهميًا وبشكل غير قابل للانعكاس بالإنزيم، مما يجعله غير نشط. يُعد التثبيط القائم على الآلية أكثر خطورة وأطول أمدًا من التثبيط القابل للانعكاس، إذ يتطلب تخليق جزيئات إنزيمية جديدة لاستعادة نشاطه. ^{[ 14 ]}

تعتمد درجة تثبيط المثيلة الدوائية (MBI) بواسطة الماكروليدات على حجم وبنية حلقة اللاكتون. يحتوي كلاريثروميسين وإريثروميسين على حلقة لاكتون مكونة من 14 ذرة، وهي أكثر عرضة لإزالة مجموعة الميثيل بواسطة إنزيم CYP3A4 وما يتبعها من تكوين النيتروزوألكينات، وهي المستقلبات التفاعلية التي تسبب تثبيط المثيلة الدوائية. أما أزيثروميسين ، فيحتوي على حلقة لاكتون مكونة من 15 ذرة، وهي أقل عرضة لإزالة مجموعة الميثيل وتكوين النيتروزوألكينات. لذلك، يُعد أزيثروميسين مثبطًا ضعيفًا لإنزيم CYP3A4، بينما يُعد كلاريثروميسين وإريثروميسين مثبطين قويين يزيدان من قيمة المساحة تحت المنحنى (AUC) للأدوية المُتناولة معه بأكثر من خمسة أضعاف. ^{[ 14 ]} تُعد المساحة تحت المنحنى (AUC) مقياسًا لتعرض الجسم للدواء مع مرور الوقت. عن طريق تثبيط إنزيم CYP3A4، يمكن للمضادات الحيوية من فئة الماكروليدات، مثل الإريثروميسين والكلاريثروميسين ، وليس الأزيثروميسين ، أن تزيد بشكل ملحوظ من المساحة تحت المنحنى (AUC) للأدوية التي تعتمد عليها في التخلص منها، مما قد يؤدي إلى زيادة خطر الآثار الجانبية أو التفاعلات الدوائية. يتميز الأزيثروميسين عن غيره من مضادات الماكروليدات بأنه مثبط ضعيف لإنزيم CYP3A4، ولا يزيد بشكل ملحوظ من قيمة المساحة تحت المنحنى (AUC) للأدوية التي تُعطى معه. ^{[ 32 ]}

يُعدّ اختلاف تثبيط إنزيم CYP3A4 بواسطة الماكروليدات ذا أهمية سريرية، على سبيل المثال، بالنسبة للمرضى الذين يتناولون الستاتينات ، وهي أدوية خافضة للكوليسترول تُستقلب بشكل رئيسي بواسطة إنزيم CYP3A4. قد يزيد تناول كلاريثروميسين أو إريثروميسين بالتزامن مع الستاتينات من خطر الإصابة باعتلال عضلي ناتج عن الستاتينات، وهي حالة تُسبب ألمًا وتلفًا في العضلات. مع ذلك، لا يؤثر أزيثروميسين بشكل ملحوظ على حركية الستاتينات الدوائية، ويُعتبر بديلاً أكثر أمانًا. خيار آخر هو استخدام فلوفاستاتين، وهو ستاتين يُستقلب بواسطة إنزيم CYP2C9، وهو إنزيم لا يُثبّطه كلاريثروميسين. ^{[ 14 ]}

لا ينبغي تناول الماكروليدات، بما في ذلك أزيثروميسين، مع الكولشيسين ، إذ قد يؤدي ذلك إلى تسمم الكولشيسين. تشمل أعراض تسمم الكولشيسين اضطرابات الجهاز الهضمي، والحمى، وآلام العضلات، ونقص جميع أنواع خلايا الدم، وفشل الأعضاء. ^{[ 33 ] [ 34 ]}