فيروس الورم الحليمي لخلايا ميركل

فيروس ميركل الخلوي ( MCV أو MCPyV ) هو أحد الفيروسات الورمية البشرية السبعة المعروفة حاليًا . ويُشتبه في أنه يُسبب غالبية حالات سرطان خلايا ميركل ، وهو نوع نادر ولكنه عدواني من سرطان الجلد . ^{[ 2 ]} وكان أول مثال على مسبب مرض فيروسي بشري تم اكتشافه باستخدام تقنية التسلسل الجيني الميتاجينومي غير المتحيز من الجيل التالي، وهي تقنية تُسمى طرح النسخ الرقمي، وذلك بواسطة فريق في معهد السرطان بجامعة بيتسبرغ عام 2008. ^{[ 3 ] [ 4 ]}

تبين أن حوالي 80% من أورام سرطان خلايا ميركل (MCC) مصابة بفيروس MCV. ويبدو أن MCV عدوى شائعة، إن لم تكن شاملة، لدى الأطفال الأكبر سنًا والبالغين. ^{[ 5 ] [ 6 ]} وقد وُجد في إفرازات الجهاز التنفسي، مما يشير إلى إمكانية انتقاله عبر الجهاز التنفسي. ومع ذلك، فقد وُجد أيضًا في أماكن أخرى، مثل الجلد السليم المتساقط وأنسجة الجهاز الهضمي، وبالتالي فإن طريقة انتقاله الدقيقة لا تزال غير معروفة. ^{[ 7 ] [ 8 ]} بالإضافة إلى ذلك، تشير دراسات حديثة إلى أن هذا الفيروس قد يصيب مصل الدم البشري ^{[ 9 ]} وخلايا الدم أحادية النواة الطرفية بشكل كامن . ^{[ 10 ]}

معظم فيروسات MCV الموجودة في أورام MCC، مع ذلك، تحتوي على طفرتين على الأقل تجعلان الفيروس غير قابل للانتقال: 1) يندمج الفيروس في جينوم المضيف و2) يحتوي مستضد T الفيروسي على طفرات حذف تجعل مستضد T غير قادر على بدء تضاعف الحمض النووي اللازم لتكاثر الفيروس. ^{[ 11 ]}

تشير الأدلة إلى أن فيروس ميركل (MCV) هو السبب الرئيسي لمعظم أورام سرطان الخلايا الميركلية (MCC) من خلال دراسات تم فيها تثبيط البروتينات الورمية لمستضد T الخاص بالفيروس. يؤدي تثبيط هذه البروتينات الفيروسية إلى موت خلايا أورام سرطان الخلايا الميركلية المصابة بفيروس ميركل، بينما لا يُلاحظ أي تأثير على خلايا الأورام غير المصابة بالفيروس. ^{[ 12 ]} وهذا يدل على أن فيروس ميركل ضروري للحفاظ على خلايا الورم المصابة بالفيروس. علاوة على ذلك، يشير النمط النسيلي لإدخالات فيروس ميركل في جينومات خلايا سرطان الخلايا الميركلية إلى أن الفيروس كان موجودًا في خلية ميركل قبل تحولها إلى خلية سرطانية. وقد صنفت الوكالة الدولية لأبحاث السرطان (IARC) مؤخرًا فيروس ميركل ضمن المجموعة الأولى من المواد المسرطنة.

فيروسات البوليوما هي فيروسات صغيرة (حوالي 5400 زوج قاعدي)، غير مغلفة ، ذات حمض نووي مزدوج السلسلة . يُعدّ فيروس MCV خامس فيروس بوليوما يُصيب البشر ويتم اكتشافه. وهو ينتمي إلى مجموعة فيروسات البوليوما الفأرية، إحدى المجموعات الرئيسية الثلاث لفيروسات البوليوما. ^{[ 4 ]} (سُمّيت المجموعة نسبةً إلى فيروس البوليوما الفأري ، وهو أقدم فيروس تم اكتشافه من هذه المجموعة، ولا يعني ذلك أن فيروس MCV ينتقل إلى البشر من القوارض). على الرغم من الخلط بينه وبين فيروس SV40 المثير للجدل في بعض منشورات المدونات، إلا أنه فيروس مختلف.

يرتبط فيروس MCV وراثيًا بشكل وثيق بفيروس الورم الحليمي اللمفاوي للقرود الخضراء الأفريقية ^{[ 4 ]} (المعروف سابقًا باسم فيروس بابوفا اللمفاوي للقرود الخضراء الأفريقية)، ^{[ 14 ]} وهو ما يتوافق مع تطور فيروس MCV بالتزامن مع الرئيسيات البشرية.

يحتوي التسلسل الأولي لفيروس MCV على جينوم من الحمض النووي المزدوج (dsDNA) بطول 5387 زوجًا قاعديًا ، ويُشفّر جينات فيروسات البوليوما المميزة من سلسلتين متقابلتين، بما في ذلك مستضد T كبير ، ومستضد T صغير (LT وsT، على التوالي، من السلسلة المبكرة)، وجينات بروتينات الغلاف الفيروسي VP1 وVP2/3 (من السلسلة المتأخرة) ^{[ 15 ]} . فيروساتنا - MCV . يتميز مستضد T الخاص بفيروس MCV بخصائص مشابهة لمستضدات T الخاصة بفيروسات البوليوما الأخرى، وهي بروتينات ورمية معروفة ، ويتم التعبير عنها في الأورام البشرية. ^{[ 4 ] [ 11 ]} مستضد T هو جين مُعالَج يُشكّل بروتينات متعددة مختلفة اعتمادًا على نمط التضفير. من المحتمل أن يكون كل من بروتين T الكبير وبروتين T الصغير ضروريين لتحويل الخلايا السليمة إلى خلايا سرطانية، ويعملان عن طريق استهداف بروتينات كابتة للأورام ، مثل بروتين الورم الأرومي الشبكي . يحتوي مستضد LT على وحدة إنزيمية حلزونية ضرورية لتكاثر الفيروس، وهي محذوفة في أورام سرطان الخلايا الكلوية. وعلى عكس فيروسات البوليوما الأخرى، يُحوّل مستضد sT الخاص بفيروس سرطان الخلايا الكلوية الخلايا في المختبر ^{[ 16 ]} عن طريق تنشيط الترجمة المعتمدة على الغطاء .

يُعبّر فيروس MCV أيضًا عن جزيء microRNA (miRNA) يُعرف باسم MCV-miR-M1 من سلسلته المتأخرة، والذي يُكمّل تمامًا جزيء LT، وقد ثبت أنه يُنظّم تعبير LT سلبًا. ^{[ 17 ]} بالإضافة إلى دوره في تنظيم تعبير MCV LT وتضاعف الحمض النووي، فقد ثبت أن MCV-miR-M1 يستهدف مباشرةً ويُثبّط تعبير النسخة المناعية SP100 في الخلية المضيفة ^{. [ 18 ]} كما تم إثبات دوره في إرساء عدوى مستمرة طويلة الأمد في المختبر. ^{[ 15 ]}

سرطان خلايا ميركل هو نوع شديد العدوانية من سرطان الجلد ، وقد وصفه سيريل توكر لأول مرة عام 1972 باسم "ورم ترابيقي في الجلد". ^{[ 19 ]} وبناءً على منشئه، يُطلق على نوع الخلايا السرطانية اسم ورم الأديم العصبي الظاهر . على الرغم من ندرته مقارنةً بأنواع سرطان الجلد الأخرى، فقد تضاعفت نسبة الإصابة بسرطان خلايا ميركل في الولايات المتحدة ثلاث مرات بين عامي 1986 و2001، لتصل إلى حوالي 1400 حالة سنويًا. ^{[ 20 ]}

يُلاحظ سرطان خلايا ميركل بشكل رئيسي لدى كبار السن. ^{[ 20 ]} ومن المعروف أنه يزداد انتشاره لدى الأشخاص الذين يعانون من نقص المناعة ، بمن فيهم متلقو زراعة الأعضاء ومرضى الإيدز ، ^{[ 21 ] [ 22 ]} ويشير هذا الارتباط إلى احتمال تورط فيروس أو عامل مُعدٍ آخر في التسبب بهذا السرطان. يُعد ساركوما كابوزي وليمفوما بيركيت مثالين على أورام معروفة بأصل فيروسي ، وتزداد احتمالية حدوثها لدى الأشخاص الذين يعانون من نقص المناعة. تشمل العوامل الأخرى المرتبطة بتطور هذا السرطان التعرض للأشعة فوق البنفسجية . ^{[ 20 ]}

تبين أن ثمانية من أصل عشرة أورام سرطان خلايا ميركل التي خضعت للاختبار الأولي مصابة بفيروس MCV. ^{[ 4 ]} في هذه الأورام، اندمج الفيروس في جينوم الخلية السرطانية ولم يعد قادرًا على التكاثر بحرية. وقد أكدت دراسات حديثة من مختبرات أخرى هذه النتائج: ففي إحدى الدراسات، كانت 30 من أصل 39 ورمًا من أورام خلايا ميركل (77%) إيجابية لفيروس MCV؛ ^{[ 23 ]} وفي دراسة أخرى، كانت 45 من أصل 53 ورمًا من أورام خلايا ميركل (85%) إيجابية.

يُظهر تسلسل الفيروس المُستخلص من سرطانات خلايا ميركل أنه يحمل عمومًا طفرات خاصة بالورم تُؤدي إلى تقصير مستضد MCV T. هذه الطفرات (غير الموجودة في الفيروس الأصلي المُستخلص من مواقع غير ورمية) تُزيل إنزيم الهيليكاز الخاص بمستضد T، مما يمنع الفيروس المُدمج من التكاثر بشكل مستقل عن الخلية السرطانية المُضيفة. ^{[ 11 ]} ولذلك، يُعتبر الورم "مضيفًا نهائيًا" لفيروس MCV. ^{[ 24 ]} في الحالة الطبيعية، يوجد الفيروس على شكل بلازميد دائري (أو إبيسوم) داخل الخلية، ويتم تغليف حمضه النووي في قفيصات فيروسية ونقله إلى خلايا أخرى. في الأورام، ينكسر الحمض النووي الفيروسي ويندمج في الحمض النووي البشري داخل الورم، بحيث يصبح الفيروس غير قابل للانتقال. لا يُمكن استئصال الفيروس المُدمج من الخلية المُضيفة، ويجب أن يتكاثر بالتزامن مع تكاثر الخلية المُضيفة. يُشير فحص الأورام المُصابة إلى أن غالبيتها تُظهر نمطًا أحادي النسيلة واضحًا ، مما يدل على أن الفيروس اندمج في خلية واحدة قبل أن يبدأ انتشاره السرطاني. ^{[ 4 ]} لهذا السبب، توجد أدلة قوية جدًا على أن فيروس ميركل (MCV) يُسبب بعضًا من سرطانات خلايا ميركل، وليس جميعها. كما يمكن العثور على فيروس ميركل في أنسجة سليمة لدى أشخاص غير مصابين بسرطان خلايا ميركل. وقد صُمم جينوم كامل لفيروس ميركل (MCV-HF) من جينومات متعددة لأنواع ورمية من فيروس ميركل، وتم فحصه بنجاح في المختبر، حيث أظهر قدرة على التكاثر. ^{[ 25 ]} وُجدت التسلسلات المتطابقة في جلد الإنسان الطبيعي. ^{[ 26 ]} في حين أن الانتشار الدقيق للعدوى غير معروف لدى البشر، فمن المرجح أن معظم حالات العدوى لا تُسبب السرطان. ^{[ 27 ]}

الأشخاص المصابون بسرطان خلايا ميركل المصاحب لهذا الفيروس لا ينقلون العدوى للآخرين، ولا داعي لفرض أي قيود على انتقال العدوى. ويعود ذلك إلى سببين: أولهما، أن الفيروس الموجود في الأورام يكون قد تحوّر بالفعل، ولم يعد ينتقل منها، وثانيهما، أن معظم الناس يتعرضون لهذا الفيروس بشكل طبيعي في طفولتهم وشبابهم من خلال حاملي الفيروس الذين لا تظهر عليهم أعراض.

استنادًا إلى البيانات الحالية، فإن نصائح الوقاية من سرطان خلايا ميركل مماثلة لنصائح الوقاية من أنواع سرطان الجلد الأخرى، مثل تجنب حروق الشمس والتعرض غير الضروري لأشعة الشمس، بالإضافة إلى استخدام واقي الشمس. قد يمنع ذلك حدوث طفرات في الفيروس تزيد من خطر الإصابة بسرطان خلايا ميركل لدى المصابين بالفعل بفيروس ميركل. يُعدّ الأشخاص الذين يعانون من نقص المناعة (مثل مرضى الإيدز أو مرضى زراعة الأعضاء) أكثر عرضة للإصابة بهذا السرطان، وقد يستفيدون من فحوصات جلدية دورية. يستدعي ظهور كتلة غير مؤلمة تتوسع بسرعة، خاصةً لدى الأشخاص الذين تزيد أعمارهم عن 50 عامًا أو الأشخاص الذين يعانون من نقص المناعة، فحصًا طبيًا. تُتيح خزعة ورم خلايا ميركل تشخيصًا سريعًا، وعند اكتشافه مبكرًا، يكون مآل المرض جيدًا مع العلاج القياسي. لا توجد حاليًا لقاحات أو أدوية يمكنها الوقاية من عدوى فيروس ميركل أو منع ظهور سرطان خلايا ميركل.

لا يزال الكشف عن الفيروس في مرحلة البحث، ولا يتوفر عادةً كاختبار سريري. يتم الكشف عن الحمض النووي الفيروسي باستخدام تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR) أو تقنية ساوثرن بلوت . يجب توخي الحذر عند تفسير نتائج تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR) نظرًا لاحتمالية ظهور نتائج إيجابية خاطئة، واحتمالية احتواء نسبة كبيرة من عينات الجلد السليمة على عدوى منخفضة المستوى. ^{[ 26 ]} قد يُحدد تسلسل الجينوم الفيروسي وجود طفرات خاصة بالأورام من عدمها.

تم تطوير أجسام مضادة لتلوين مستضد T في أنسجة الورم ^{[ 28 ]} ، ويبدو أنها متخصصة في خلايا الورم المصابة بفيروس MCV. ^{[ 29 ] [ 30 ]} كما تم تطوير فحوصات دم ^{[ 5 ] [ 6 ]} تُظهر أن غالبية البالغين قد تعرضوا سابقًا لفيروس MCV، وقد يستمرون في حمله كعدوى بدون أعراض.

لا تختلف إرشادات العلاج لسرطان خلايا ميركل المصاب بفيروس MCV أو غير المصاب به. تشير دراسة حديثة أجريت على مستوى فنلندا إلى أن الأورام المصابة بفيروس MCV تتمتع بتوقعات أفضل من الأورام غير المصابة ^{[ 31 ]} (على الرغم من أن هذا لم يُلاحظ في دراسات أخرى ^{[ 24 ]} ). إذا تأكدت هذه النتائج، فقد يُسهم الكشف الروتيني عن الفيروس في تحسين التوجيه الطبي مستقبلاً. ومن المعروف أن الفيروس نفسه غير حساس للأدوية المضادة للفيروسات الحالية.

كشفت دراسات حديثة أن بروتين السرفيفين الورمي يُفعَّل بواسطة البروتين T الكبير لفيروس MCV الذي يستهدف بروتين الورم الشبكي الخلوي ^{[ 32 ]} ، وأن مثبطات السرفيفين قادرة على تأخير تطور الورم في النماذج الحيوانية. ويجري حاليًا تنظيم تجارب سريرية لتحديد ما إذا كان لهذا أي فائدة على البشر. تكمن أهمية هذا الاكتشاف في أنه تم الكشف عن هدف دوائي واعد في غضون أربع سنوات من الاكتشاف الأولي للفيروس، وأنه يمكن تطوير علاجات جديدة أخرى بسرعة الآن بعد معرفة سبب السرطان. يُعد فيروس MCV هدفًا للاستجابات المناعية الخلوية، ولذلك تُركز جهود بحثية هامة على العلاجات المناعية التي قد تفيد مرضى سرطان الخلايا الكلوية.

اكتشف يوان تشانغ وباتريك إس. مور فيروس الهربس المرتبط بساركوما كابوزي باستخدام طريقة الطرح الفيزيائي عام 1994. ^{[ 33 ]} وطوّر هويتشن فنغ في المختبر طريقة طرح افتراضية كتقنية تسلسل عالية الإنتاجية جديدة تُعرف باسم طرح النسخ الرقمي (DTS) لاكتشاف مسببات الأمراض الجديدة ^{[ 3 ]} للبحث عن وجود فيروس في أورام خلايا ميركل . ^{[ 4 ]} في هذه الطريقة، تُحوّل جميع جزيئات mRNA من الورم إلى cDNA وتُسلسل بعمق كافٍ لتسلسل cDNA فيروسي إن وُجد. ثم تُقارن التسلسلات بالجينوم البشري، وتُطرح جميع التسلسلات البشرية للحصول على مجموعة من التسلسلات التي يُرجّح أنها غير بشرية. عند تطبيق هذه الطريقة على أربع حالات من سرطان خلايا ميركل، وُجد cDNA واحد مشابه لتسلسلات فيروسات البوليوما المعروفة، ولكنه متميز بوضوح كافٍ لإثبات أنه فيروس جديد. ^{[ 4 ]} تم تحليل التسلسلات الجينية لما يقرب من 400,000 جزيء mRNA في هذه الدراسة. وبمجرد اكتشاف الفيروس، توصل فينغ وزملاؤه سريعًا إلى أن سرطانات خلايا ميركل المصابة تحتوي على الفيروس بنمط أحادي النسيلة متكامل، وأن 80% من الأنسجة المأخوذة من مرضى سرطان خلايا ميركل كانت إيجابية للفيروس. وقد تأكد ذلك سريعًا من خلال دراسات أجريت على مرضى سرطان خلايا ميركل من جميع أنحاء العالم، بما في ذلك أدلة على التكامل أحادي النسيلة للفيروس في هذه الأورام. ^{[ 23 ] [ 24 ] [ 34 ] [ 35 ]}

على الرغم من أن المؤلفين الأصليين أشاروا بتحفظ إلى أنه "من السابق لأوانه الجزم" بأن فيروس MCV هو سبب سرطان خلايا ميركل، إلا أن الرأي العلمي السائد الآن يشير إلى أن الفيروس يسبب معظم أورام خلايا ميركل، وليس جميعها. يندمج الفيروس بشكل أحادي النسيلة في الورم عند وجوده، مما يدل على أن الخلية الأولية للورم كانت مصابة بالفيروس قبل انتشارها السرطاني. تؤدي الطفرات في مستضد T إلى جعل الفيروس غير معدٍ، وبالتالي فهو ليس فيروسًا عابرًا أصاب الورم بعد بدء نموه. أخيرًا، يُعبر عن جين مستضد T المسرطن في جميع خلايا الورم، وعند تثبيطه (عن طريق تقنية RNAi )، تموت الخلايا المصابة بفيروس MCV. لذا، فإن الفيروس ضروري لنمو الأورام المصابة بفيروس MCV. من المرجح أن طفرات إضافية في الخلية المضيفة تعمل بالتنسيق مع الفيروس المندمج لتسبب الورم فعليًا. يرتبط سرطان خلايا ميركل بالتعرض للأشعة فوق البنفسجية والإشعاع المؤين، ومن المحتمل أن تزيد هذه المواد المسببة للطفرات من معدل الطفرات إما في الفيروس أو في جينوم خلايا ميركل، مما يساهم في خطر الإصابة بالسرطان بعد العدوى.

لا تزال أسباب سلبية 20% من حالات سرطان خلايا ميركل لفيروس كورونا مجهولة تمامًا، لكن من بين التكهنات احتمال أن يكون "سرطان خلايا ميركل" في الواقع عبارة عن نوعين أو أكثر من السرطانات وثيقة الصلة، أحدهما فقط مصاب بفيروس كورونا. وقد يُعزى بعض هذه النتائج السلبية أيضًا إلى التشخيص الخاطئ لهذا السرطان المعقد. نسبة ضئيلة جدًا من المصابين بفيروس كورونا تُصاب بالسرطان. ولا يتوفر حاليًا اختبار للكشف عن وجود الفيروس بشكل عام، كما لا يُنصح المرضى بتغيير علاجهم بناءً على معرفة إصابتهم بالفيروس. يمكن إشراك مرضى سرطان خلايا ميركل في الدراسات البحثية، لكن من غير المرجح أن تعود هذه الدراسات بفائدة مباشرة على المشاركين. ^{[ 36 ]} ومن المرجح أن يُقلل استخدام واقيات الشمس من خطر الإصابة بسرطان خلايا ميركل، بالإضافة إلى أنواع أخرى من سرطانات الجلد.

أشار مور إلى أنه في حال تأكيد نتائجه، فإن المعلومات المتعلقة بالفيروس قد تُفضي إلى تطوير فحص دم أو لقاح يُحسّن من إدارة المرض أو يُساعد في الوقاية منه، تمامًا كما يُستخدم لقاح فيروس الورم الحليمي البشري للوقاية من سرطان عنق الرحم . وأوضح تشانغ أن دراسة الفيروس قد تُساعد في فهم أنواع أخرى من السرطانات البشرية. "بمجرد اندماج الفيروس، قد يُنتج بروتينًا ورميًا ، أو قد يُعطّل جينًا يُثبّط نمو الورم . وفي كلتا الحالتين، ستكون النتائج مثيرة للاهتمام بلا شك." ^{[ 37 ] [ 38 ]}

تم الإبلاغ عن وجود ارتباطات محتملة مع سرطان عنق الرحم، وسرطان الخلايا الحرشفية الجلدية، وداء بوين، وسرطان الخلايا القاعدية الجلدية، وسرطان الخلايا الصغيرة خارج الرئة، وسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة الناتج عن طفرة في جين مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR). ^{[ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ]}

• مختبر KSHV: اكتشاف مسببات أمراض جديدة