سرطان خلايا ميركل

📅 آخر تحديث: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 5 صور
الموسوعة الحرة

سرطان خلايا ميركل ( MCC ) هو سرطان جلدي عدواني يصيب حوالي ثلاثة آلاف شخص سنويًا في الولايات المتحدة. [ 1 ] يُعرف أيضًا باسم ورم APUD الجلدي، وسرطان الغدد الصماء العصبية الأولي للجلد، وسرطان الخلايا الصغيرة الأولي للجلد، وسرطان الجلد التربيقي. [ 2 ] تشمل العوامل المساهمة في تطور سرطان خلايا ميركل فيروس الورم الحليمي لخلايا ميركل (MCPyV أو MCV)، وضعف جهاز المناعة، أو التعرض للأشعة فوق البنفسجية . [ 3 ] عادةً ما يظهر سرطان خلايا ميركل في الرأس والرقبة والأطراف، وكذلك في منطقة الشرج وعلى الجفن. [ 4 ] وهو "يُصيب في الغالب كبار السن من ذوي البشرة البيضاء، مع غلبة للذكور"؛ "يقع متوسط ​​عمر التشخيص في أواخر العقد السابع من العمر، على الرغم من اتساع النطاق العمري (من العقد الرابع إلى العاشر)". [ 5 ] سرطان خلايا ميركل أقل شيوعًا عند الأطفال. [ 1 ] [ 4 ]

العلامات والأعراض

البقعة الصغيرة على الذراع اليسرى هي سرطان خلايا ميركل.
سرطان خلايا ميركل. عينة من الفحص النسيجي الإجمالي.

يظهر سرطان خلايا ميركل (MCC) عادةً على شكل عقدة صلبة (يصل قطرها إلى 2  سم) أو كتلة (قطرها أكبر من 2 سم). تتراوح أحجام هذه الأورام  ، ذات اللون الجلدي أو الأحمر أو الأزرق، عادةً من 0.5 سم (أقل من ربع بوصة) إلى أكثر من 5 سم (بوصتين) في القطر، وقد تنمو بسرعة. يمكن أن تظهر الأورام بدون ألم، أو مؤلمة عند اللمس، أو مثيرة للحكة، كما تم الإبلاغ عن مظاهر أخرى لسرطان خلايا ميركل مثل الحطاطات أو اللويحات . [ 6 ] على الرغم من أن سرطان خلايا ميركل قد يظهر في أي مكان تقريبًا في الجسم، إلا أنه يوجد بشكل أكثر شيوعًا في المناطق المعرضة للشمس مثل الرأس أو الرقبة أو الأطراف. [ 7 ] تم تلخيص خمس سمات رئيسية لسرطان خلايا ميركل في عام 2008 في الاختصار AEIOU (بدون أعراض/عدم وجود ألم عند اللمس، نمو سريع، كبت المناعة، أكبر من 50 عامًا، وموقع معرض للأشعة فوق البنفسجية لدى شخص ذي بشرة فاتحة). [ ٨ ] تسعون بالمئة من حالات سرطان خلايا ميركل (MCC) تظهر فيها ثلاث سمات أو أكثر من هذه السمات. [ ٩ ] يُشخَّص سرطان خلايا ميركل أحيانًا خطأً على أنه أنواع أخرى من السرطان من الناحية النسيجية ، بما في ذلك سرطان الخلايا القاعدية ، وسرطان الخلايا الحرشفية ، والورم الميلانيني، والليمفوما ، وسرطان الخلايا الصغيرة ، أو على أنه كيس حميد . [ ١٠ ] وُصِفَت حالات سرطان خلايا ميركل لدى الأطفال، لكن حالات الأطفال نادرة جدًا. [ ١١ ]  

تميل سرطانات خلايا ميركل إلى الانتشار الموضعي، متغلغلةً في الدهون تحت الجلد واللفافة والعضلات، وعادةً ما تنتشر في مراحل مبكرة من تطورها الطبيعي، وغالبًا إلى العقد اللمفاوية الإقليمية. كما تنتشر هذه السرطانات بقوة عبر الأوعية الدموية إلى العديد من الأعضاء، وخاصةً الكبد والرئة والدماغ والعظام. [ 12 ]

الفيزيولوجيا المرضية

سرطان خلايا ميركل (السهم) يتسلل إلى أنسجة الجلد، مصبوغ باللون البني لبروتين T الكبير لفيروس الورم الحليمي لخلايا ميركل [ 13 ]

الخلية الأصلية

على الرغم من أن سرطان الخلايا الميركلية (MCC) سُمّي في البداية نسبةً إلى خلايا ميركل نظرًا للتشابه النسيجي والفسيولوجي بينهما، إلا أن الخلية السلفية لسرطان الخلايا الميركلية لا تزال موضع نقاش واسع. خلايا ميركل هي خلايا متخصصة للغاية تعمل كمستقبلات للضغط في البشرة. أما أصل خلايا ميركل نفسها فهو محل جدل، ويُقترح أنها مشتقة من خلايا العرف العصبي أو الخلايا السلفية للبشرة. [ 14 ] يشبه سرطان الخلايا الميركلية خلايا ميركل في مظهره النسيجي (انظر أدناه: التشخيص)، ويشترك معها في العديد من المؤشرات المناعية النسيجية، بما في ذلك مؤشر البشرة سيتوكيراتين 20، ومؤشرات الغدد الصماء العصبية سينابتوفيزين وكروموجرانين أ . علاوة على ذلك، فإن قناة الأيونات Piezo2 وعامل النسخ Atoh1 ، وكلاهما خاص بخلايا ميركل، يُعبَّر عنهما أيضًا في سرطان الخلايا الميركلية. [ 3 ] مع ذلك، فإن خلايا ميركل هي خلايا غير قابلة للانقسام، وبالتالي فإن احتمال تحولها إلى خلايا سرطانية منخفض. [ 14 ] بالإضافة إلى ذلك، لم يثبت أنها تدعم عدوى فيروس الورم الحليمي لخلايا ميركل، والذي يُعتقد أنه يحفز التسرطن في حوالي 80% من سرطان خلايا ميركل. [ 15 ]

بدلاً من ذلك، يُقترح أن سرطان الخلايا الميركلية قد ينشأ من خلية سلفية من خلايا ميركل، حيث يكتسب عندئذٍ خصائص مشابهة لتلك الموجودة في خلايا ميركل. إحدى هذه الخلايا السلفية هي الخلايا الليفية البشرية. تشمل الأدلة على وجود خلية سلفية ليفية موقعها في الأدمة ، والتي يُعتقد أنها الموقع الأساسي لنشأة سرطان الخلايا الميركلية. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت التجارب المخبرية أن الخلايا الليفية لا تدعم فقط عدوى فيروس الورم الحليمي لخلايا ميركل (MCV)، بل يمكن تحفيزها أيضًا لتكتسب نمطًا ظاهريًا لسرطان الخلايا الميركلية عن طريق التعبير عن البروتينات الفيروسية. [ 15 ] [ 16 ]

مع ذلك، يرى آخرون أن سرطان الخلايا الحرشفية (MCC) ينشأ على الأرجح من خلية سلفية ظهارية، نظرًا لوجوده المتكرر في الأورام المختلطة، بما في ذلك الأورام الظهارية مثل سرطان الخلايا الحرشفية. وبينما لا توجد الخلايا الظهارية عادةً في الأدمة، فإن بصيلات الشعر تحتوي على خلايا ظهارية ثبت امتلاكها قدرة على التسرطن، ولذلك اقتُرحت كموقع محتمل لسلف سرطان الخلايا الحرشفية. [ 3 ] [ 17 ]

أخيرًا، أدى وجود علامات سطحية للخلايا البائية على سرطان الخلايا الميركلية، بالإضافة إلى الارتباط الوثيق بين هذا النوع من السرطان وسرطانات الغدد الليمفاوية للخلايا البائية، إلى اقتراحات بأن سرطان الخلايا الميركلية قد يشترك مع الخلايا البائية في أصل خلوي واحد. [ 3 ] [ 18 ] ومع ذلك، ونظرًا للاختلافات في وظائف الأعضاء والتشخيص بين سرطان الخلايا الميركلية الإيجابي لفيروس الورم الحليمي البشري (MCV+) وسرطان الخلايا الميركلية السلبي لفيروس الورم الحليمي البشري (MCV-) (انظر أدناه)، فقد اقترح البعض أن هذين النوعين الفرعيين من سرطان الخلايا الميركلية قد ينشآن من خلايا سلفية مختلفة. [ 19 ]

تتداخل عدة عوامل في الفيزيولوجيا المرضية لمرض سرطان الخلايا الكلوية، بما في ذلك حجم الكريات الحمراء، والتعرض للأشعة فوق البنفسجية، وضعف وظائف المناعة. [ 20 ]

فيروس الورم الحليمي لخلايا ميركل

فيروس MCV هو فيروس صغير ذو حمض نووي مزدوج السلسلة، يُعتقد أنه يُساهم في تطور غالبية سرطان الخلايا الكلوية (MCC). [ 21 ] حوالي 80% من أورام MCC مصابة بفيروس MCV، حيث يندمج الفيروس في جينوم الخلية المضيفة بنمط أحادي النسيلة . [ 21 ] مع ذلك، فإن غالبية المصابين بفيروس MCV لا يُصابون بسرطان الخلايا الكلوية: ففيروس MCV فيروس واسع الانتشار، وتحدث العدوى به عادةً خلال مرحلة الطفولة، لكنها تبقى بدون أعراض طوال حياة الفرد. [ 16 ]

كان يُعتقد في البداية أن سرطان الخلايا الكلوية (MCC) مرتبط بفيروس الورم الحليمي الكلوي (MCV) عندما لوحظ حدوثه بمعدل أعلى بكثير لدى مرضى فيروس نقص المناعة البشرية خلال ثمانينيات القرن الماضي. [ 22 ] ومنذ ذلك الحين، أثبتت الدراسات اندماج جينوم فيروس الورم الحليمي الكلوي في جينوم خلايا ورم سرطان الخلايا الكلوية. ويُعدّ بروتينان فيروسيان يُعبَّر عنهما في الخلايا المصابة، وهما مستضد الورم الكبير (LT) ومستضد الورم الصغير (sT)، عنصرين أساسيين لفهم إمراضية فيروس الورم الحليمي الكلوي. [ 23 ] في الوضع الطبيعي، يُظهر المرضى المصابون بفيروس الورم الحليمي الكلوي مستويات منخفضة من الأجسام المضادة لبروتين مستضد الورم الكبير، ربما بسبب وجود نطاق توطين نووي في طرفه الكربوكسيلي يحد من انتشاره الخلوي. ومع ذلك، يمكن أن يؤدي اندماج الجينوم الفيروسي في جينوم الخلية المضيفة إلى بتر بروتين مستضد الورم الكبير بالقرب من هذا النطاق. ويخدم هذا غرضين مُسرطنين: أولًا، يمنع التكاثر الفيروسي الناجح الذي من شأنه أن يؤدي إلى تحلل الخلية المصابة. ثانيًا، يُعيد توزيع بروتين مستضد الورم الكبير إلى السيتوبلازم، حيث يمكنه التفاعل مع الإشارات السيتوبلازمية. [ 24 ] ثبت أن النمط الطرفي N لبروتين LT، LXCXE، يتفاعل مع الجين الورمي المعروف Rb ، وهو محفوظ في فيروسات أخرى مسببة للسرطان. [ 24 ] تشير الدراسات إلى أن LT قد يحافظ أيضًا على إشارات تكاثر الخلايا مثل c-Myc وسيكلين E، ويسبب تلفًا في الحمض النووي لجين كابت الورم p53 . [ 15 ] [ 16 ]

في الوقت نفسه، ثبت أن sT يحفز تكاثر الخلايا من خلال فرط فسفرة مُبادر الترجمة 4EBP1 ، بالإضافة إلى تثبيط مُركب إنزيم يوبيكويتين ليغاز المسؤول عن تحلل إشارات تكاثر الخلايا. يحتوي sT أيضًا على منطقة تُعرف باسم نطاق تثبيت LT (LSD)، والتي تُعزز وظيفة بروتين LT المُسرطنة. على عكس LT، تم تحديد عينات من سرطان الخلايا الكلوية (MCC) تُعبر عن sT فقط، وقد ثبت أن التعبير عن sT في الخلايا الليفية يُسبب تطور النمط الظاهري لسرطان الخلايا الكلوية. [ 15 ] [ 16 ]

ضوء الأشعة فوق البنفسجية

حوالي 20% من أورام سرطان الخلايا الميركلية سلبية لفيروس MCV. [ 7 ] وعلى عكس سرطان الخلايا الميركلية الناجم عن فيروس MCV، تميل هذه الأورام إلى امتلاك حمولة طفرية أعلى بكثير مع بصمات طفرية مميزة لتلف الأشعة فوق البنفسجية. [ 15 ] تشمل الجينات التي تطرأ عليها طفرات بشكل متكرر في سرطان الخلايا الميركلية السلبي لفيروس MCV، من بين جينات أخرى، p53 وRb. [ 23 ] وقد تم إثبات العلاقة بين سرطان الخلايا الميركلية والتعرض للأشعة فوق البنفسجية من خلال العديد من الدراسات الوبائية التي تشير إلى ارتفاع معدل الإصابة بسرطان الخلايا الميركلية لدى ذوي البشرة الفاتحة في المناطق ذات التعرض العالي للأشعة فوق البنفسجية، وكذلك بين أولئك الذين يتلقون العلاج الضوئي بالأشعة فوق البنفسجية. [ 6 ] كما يشير التوزيع النموذجي لسرطان الخلايا الميركلية في المناطق المعرضة للشمس وتزامنه مع أنواع أخرى من سرطانات الجلد إلى أن التعرض للأشعة فوق البنفسجية عامل مساهم في تطور سرطان الخلايا الميركلية. ومن غير الواضح ما إذا كان ذلك من خلال تأثير طفري مباشر، أو تثبيط المناعة، أو مزيج من الاثنين. [ 6 ] [ 10 ]

تثبيط المناعة

يزداد معدل الإصابة بسرطان الخلايا الكلوية في حالات ضعف وظائف الجهاز المناعي، مثل الأورام الخبيثة، وعدوى فيروس نقص المناعة البشرية ، ومرضى زراعة الأعضاء، وغيرهم. [ 6 ] في المقابل، أظهرت الدراسات أن المرضى ذوي الاستجابة المناعية القوية يتمتعون بتوقعات أفضل للشفاء. [ 25 ] ويُعتقد أن هذا يعود إلى عجز الجسم عن الدفاع عن نفسه ضد العدوى بفيروس التهاب الدماغ النخاعي أو إعادة تنشيطه. [ 26 ] وقد استُغلت البيانات التي تُشير إلى أهمية وظائف الجهاز المناعي في نشأة سرطان الخلايا الكلوية لتطوير العلاجات المناعية التي سيتم تناولها لاحقًا.

تشخبص

صور مجهرية لسرطان خلايا ميركل النموذجي بتكبيرات: أ) 4×، ب) 40×، ج-د 100×. يُظهر التلوين بالهيماتوكسيلين والإيوسين خلايا صغيرة غير متمايزة ذات نسبة نواة إلى سيتوبلازم عالية وسيتوبلازم قليل. تُظهر لوحة المناعة النموذجية تلوينًا إيجابيًا مع: هـ- سيتوكيراتين AE1/AE3 (تكبير 100× باستخدام عدسة زيتية)، و- CK 20 (تكبير 100× باستخدام عدسة زيتية)، وعلامات الغدد الصماء العصبية مثل: ز- كروموجرانين (تكبير 100× باستخدام عدسة زيتية). [ 27 ]

يبدأ تشخيص سرطان الخلايا الحرشفية (MCC) بفحص سريري للجلد والعقد اللمفاوية لتحديد المناطق المشتبه بها لإجراء المزيد من الفحوصات. [ 28 ] يتطلب التشخيص النهائي فحص عينة خزعة لتحديد خصائصها النسيجية المرضية . [ 6 ] [ 28 ] تُعد عينة الخزعة المثالية إما خزعة بالثقب أو خزعة جراحية كاملة السماكة للجلد تشمل كامل سماكة الأدمة والدهون تحت الجلد . عند الفحص المجهري الضوئي ، يُظهر سرطان الخلايا الحرشفية (MCC) بؤرًا ورمية قاعدية الشكل ذات خصائص عصبية صماء (كروماتين مُرَقَّط، وسيتوبلازم قليل، ونشاط انقسامي سريع). [ 6 ] [ 28 ] بالإضافة إلى الفحص المجهري الضوئي القياسي، يُعدّ الفحص المناعي النسيجي (IHC) ضروريًا بشكل عام للتمييز بين سرطان الخلايا الصغيرة (MCC) والأورام الأخرى المشابهة له شكليًا، مثل النقائل الجلدية لسرطان الرئة ذي الخلايا الصغيرة ، والنوع ذي الخلايا الصغيرة من الورم الميلانيني ، والعديد من الأورام اللمفاوية/اللوكيمية الجلدية ، وساركوما إيوينغ . تُعدّ المؤشرات الجزيئية العصبية الصماء، مثل سينابتوفيزين أو كروموجرانين أ، من السمات المميزة لسرطان الخلايا الصغيرة والأورام العصبية الصماء الأخرى، بينما يمكن لمؤشرات أخرى، مثل PAX5 أو سيتوكيراتين 20، التمييز بين سرطان الخلايا الصغيرة وهذه الأورام. [ 3 ] [ 7 ] قد يساعد التصوير الطولي أيضًا في استبعاد تشخيص سرطان الرئة ذي الخلايا الصغيرة النقيلي. بمجرد تشخيص سرطان الخلايا الصغيرة، يُوصى بأخذ خزعة من العقدة اللمفاوية الحارسة ، بالإضافة إلى التصوير، كجزء من عملية تحديد مرحلة المرض، والتي تحدد بدورها التنبؤات وخيارات العلاج اللاحقة. [ 6 ] [ 28 ] قد تشمل تقنيات التصوير التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني أو التصوير المقطعي المحوسب. [ 29 ]

وقاية

يُعتقد أن التعرض لأشعة الشمس أحد أسباب سرطان خلايا ميركل. وتوصي منظمة الصحة العالمية والأكاديمية الأمريكية للأمراض الجلدية ومؤسسة سرطان الجلد باتخاذ التدابير التالية للوقاية من التعرض المفرط للأشعة فوق البنفسجية وسرطان الجلد: [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]

  • الحد من التعرض لأشعة الشمس بين الساعة العاشرة صباحاً والرابعة مساءً، عندما تكون الأشعة فوق البنفسجية في أقوى حالاتها
  • البحث عن الظل عندما تكون أشعة الشمس فوق البنفسجية في أشدها.
  • ارتداء ملابس واقية من الشمس تشمل قبعة واسعة الحواف، ونظارات شمسية، وملابس فضفاضة محكمة الحياكة
  • استخدام واقي الشمس
  • تجنب أجهزة التسمير والتعرض للأشعة فوق البنفسجية الاصطناعية

علاج

يُعالج سرطان خلايا ميركل عادةً بالجراحة والإشعاع؛ ويُستخدم العلاج المناعي في المراحل المتقدمة من المرض. وإذا كان المريض يتلقى علاجًا بأدوية مثبطة للمناعة ، فيتم تقليل جرعتها قدر الإمكان. [ 29 ]

جراحة

يُجرى الاستئصال الجراحي عادةً قبل العلاجات الأخرى، إن أمكن. وقد يكون نوع الجراحة المستخدمة استئصالًا واسعًا بسيطًا أو تقنية أكثر تخصصًا مثل جراحة موس ، وذلك حسب حالة المريض. وغالبًا ما تُجرى خزعة العقدة الليمفاوية الحارسة ، كجزء من عملية تحديد مرحلة المرض، في الوقت نفسه. [ 29 ]

إشعاع

يُعد العلاج الإشعاعي العلاج الأساسي لسرطان خلايا ميركل. وقد أظهرت أكبر الدراسات التي أُجريت حتى الآن، والتي أُجريت في أستراليا، أن العلاج الإشعاعي وحده يُحقق نتائج مماثلة للجراحة المُباشرة أو المُساعدة قبل الجراحة، متبوعةً بالعلاج الإشعاعي. [ 33 ] [ 34 ] ويقتصر دور الجراحة في الغالب على الخزعة. لم تُجرَ أي تجارب مُقارنة مُباشرة بين استراتيجيتي العلاج، وفي غيابها، يميل الجراحون في أغلب الأحيان إلى إجراء خزعة استئصالية قبل إحالة المريض للعلاج الإشعاعي للقضاء على سرطان خلايا ميركل. يتميز سرطان خلايا ميركل بحساسيته الشديدة للإشعاع. [ 35 ] ويُجمع الباحثون في مجال علاج الأورام بالإشعاع على أن العلاج الإشعاعي وحده هو الخيار الأمثل لعلاج سرطان خلايا ميركل. [ 34 ]

العلاج الكيميائي

نظراً لآثارها الجانبية الخطيرة، يُقتصر استخدام العلاج الكيميائي التقليدي على حالات سرطان الخلايا الكلوية المتقدمة والمنتشرة بشدة. ورغم أن بعض بروتوكولات العلاج الكيميائي أظهرت تأثيرات مؤقتة، إلا أن الدراسات لم تجد أي تأثير طويل الأمد يُذكر على معدل النكس أو متوسط ​​العمر المتوقع. [ 15 ] وحتى عام 2015، لم تكن هناك بروتوكولات علاج كيميائي قياسية معتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج سرطان الخلايا الكلوية. [ 25 ] ولا توصي أحدث الإرشادات الأمريكية بالعلاج الكيميائي المساعد، مشيرةً إلى عدم وجود أدلة كافية تُشير إلى تحسن النتائج. وبدلاً من ذلك، يُوصى بتقييم الحاجة إلى العلاج الكيميائي لكل حالة على حدة. [ 36 ]

العلاج الدوائي

تُعدّ العلاجات المناعية ، وتحديدًا مثبطات مسار إشارات نقطة التفتيش PD1-PDL1 ، عوامل حديثة مضادة للسرطان أظهرت فائدة في حالات سرطان الخلايا الكلوية المتقدمة أو المقاومة للعلاج الكيميائي. [ 37 ] يُعدّ مسار PD -1 مسؤولًا عن تنظيم التوازن بين تنشيط الخلايا التائية وفرط تنشيطها، مما يؤدي إلى استنفادها أو الإصابة بأمراض المناعة الذاتية. [ 38 ] مع ذلك، لوحظ فرط التعبير عن روابط PD-1 ( PDL1 ) في الأورام كوسيلة للتهرب من الهجوم المناعي. [ 39 ] لذا، يُعزز تثبيط PD-1 استجابة الجسم المناعية، مما يُمكّنه من استهداف الخلايا السرطانية لتدميرها. [ 40 ] ولكن نظرًا لآثارها الجانبية، توصي إرشادات الشبكة الوطنية الشاملة للسرطان باستخدام مثبطات PD-1 للأشخاص المصابين بسرطان الخلايا الكلوية المنتشر بدلًا من سرطان الخلايا الكلوية في مراحله المبكرة. [ 9 ]

تشمل مثبطات مسار PD1/PDL1 المعتمدة أو التي تخضع للتجارب السريرية لاستخدامها في علاج سرطان الخلايا الحرشفية ما يلي:

أظهرت الدراسات حتى الآن معدل استجابة سريرية يتراوح بين 50 و65% لسرطان الخلايا الحرشفية المعالج بمثبطات مسار PD-1. وتشمل المقترحات لمزيد من أبحاث العلاج المناعي اللقاحات العلاجية أو التعديل اللاجيني لمستقبلات HLA . [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 37 ]

التكهن

وفقًا للجنة الأمريكية المشتركة لمكافحة السرطان (AJCC)، فإن المسار الطبيعي لسرطان الخلايا الكلوية (MCC) "متغير ويعتمد بشكل كبير على مرحلة التشخيص". [ 45 ] يُصنف سرطان الخلايا الكلوية وفقًا لنظام TNM ، وهو نظام تصنيف يصف مرحلة السرطان بناءً على حجم الورم الأولي (T)، ودرجة انتشاره إلى العقد اللمفاوية المجاورة (N)، ووجود نقائل بعيدة (M). [ 45 ] يحدد مزيج من مراحل T وN وM المجموعة السريرية النهائية (0، I، IIA، IIB، IIIA، IIIB، IV). [ 46 ] ترتبط المرحلة المتقدمة (أي زيادة حجم الورم، وانتشاره إلى الأنسجة المحيطة و/أو البعيدة ، وإصابة العقد اللمفاوية) بانخفاض معدلات البقاء على قيد الحياة. [ 7 ]

تحتوي قاعدة بيانات السرطان الوطنية على معدلات البقاء على قيد الحياة التي جُمعت من حوالي 3000 مريض بسرطان الخلايا الحرشفية في الفترة من 1996 إلى 2000، مع معدلات البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات كما يلي: [ 47 ] المرحلة الأولى أ: 80 %. المرحلة الأولى ب: 60%. المرحلة الثانية أ: 60%. المرحلة الثانية ب: 50%. المرحلة الثانية ج: 50%. المرحلة الثالثة أ: 45%. المرحلة الثالثة ب: 25 %. المرحلة الرابعة: 20%. قد تصل نسبة البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات إلى 51% بين المصابين بالمرض الموضعي، و35% للمصابين بانتشار المرض إلى العقد اللمفاوية، و14% للمصابين بانتشار المرض إلى مواقع بعيدة. [ 9 ]

قد تؤثر عدة عوامل أخرى على مآل المرض، بغض النظر عن مرحلة الورم. تشمل هذه العوامل الحالة الفيروسية لفيروس MCV، والخصائص النسيجية ، والحالة المناعية. ففيما يتعلق بالحالة الفيروسية، يرتبط التعبير عن مستضد الورم الكبير لفيروس MCV (مستضد LT) وبروتين الورم الشبكي (بروتين RB) بمآل أفضل، بينما يرتبط التعبير عن البروتين p63 بمآل أسوأ. [ 48 ] [ 49 ] قد ترتبط الخصائص النسيجية، مثل ارتشاح الخلايا اللمفاوية التائية CD8 + داخل الورم ، بمآل أفضل، بينما قد يرتبط نمط الارتشاح اللمفاوي الوعائي بمآل أسوأ. [ 50 ] [ 51 ] تتنبأ حالة كبت المناعة، وخاصة كبت مناعة الخلايا التائية (مثل زراعة الأعضاء، أو عدوى فيروس نقص المناعة البشرية، أو بعض الأورام الخبيثة)، بمآل أسوأ وارتفاع معدل الوفيات. [ 52 ] كما يزيد كبت المناعة من خطر عودة المرض. [ 29 ]

يمكن استخدام مستوى الأجسام المضادة في الدم لبروتين الورم الفيروسي لخلايا ميركل كمؤشر حيوي للاستجابة للعلاج لدى الأشخاص الذين لديهم أجسام مضادة قابلة للكشف وقت التشخيص. [ 53 ] [ 54 ]

علم الأوبئة

يُعد سرطان خلايا ميركل أكثر شيوعًا بين الرجال البيض الذين تتراوح أعمارهم بين 60 و80 عامًا. ويبلغ معدل الإصابة به لدى الذكور ضعف معدله لدى الإناث تقريبًا. [ 55 ] وهو نوع نادر من سرطان الجلد، حيث بلغ معدل الإصابة به في عام 2013 حوالي 0.7 حالة لكل 100,000 شخص في الولايات المتحدة. [ 56 ] اعتبارًا من عام 2005، تم تشخيص حوالي 2,500 حالة جديدة من سرطان خلايا ميركل سنويًا في الولايات المتحدة ، [ 56 ] مقارنةً بحوالي 60,000 حالة جديدة من سرطان الجلد الميلانيني وأكثر من مليون حالة جديدة من سرطان الجلد غير الميلانيني . [ 57 ] ومثل سرطان الجلد الميلانيني، يتزايد معدل الإصابة بسرطان خلايا ميركل في الولايات المتحدة بسرعة. [ 10 ] وعلى الصعيد العالمي، ينتشر سرطان خلايا ميركل بشكل أكبر في المناطق ذات التعرض العالي لأشعة الشمس. وتُعد أستراليا الدولة التي لديها أعلى معدل إصابة بسرطان خلايا ميركل [ 55 ]، ولكن معدل الإصابة بسرطان خلايا ميركل الإيجابي لفيروس MCV فيها أقل من المعدل المسجل في بلدان أخرى. [ 58 ]

منذ عام 2006، بات معروفاً أن أنواعاً أخرى من السرطانات الأولية تزيد بشكل ملحوظ من خطر الإصابة بسرطان الخلايا الكلوية، لا سيما لدى المصابين سابقاً بالورم النخاعي المتعدد، وسرطان الدم الليمفاوي المزمن ، والورم الميلانيني. [ 59 ] كما أن تثبيط المناعة، بما في ذلك الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية أو العلاج المثبط للمناعة بعد زراعة الأعضاء أو لعلاج أمراض المناعة الذاتية، قد يزيد أيضاً من احتمالية الإصابة بسرطان الخلايا الكلوية. [ 20 ]

تاريخ

كان فريدريش سيغموند ميركل (1845-1919) عالم تشريح وأخصائي علم الأنسجة المرضية ألمانيًا وصف لأول مرة خلايا اللمس ( Tastzellen ) في الجلد عام 1875. [ 60 ] وفي عام 1878 صاغ عالم التشريح روبرت بونيه (1851-1921) مصطلح خلية ميركل .

تم وصف سرطان خلايا ميركل لأول مرة في عام 1972 من قبل سيريل توكر. [ 61 ] وقد أبلغ عن خمس حالات من "سرطان الجلد الترابيقي".

مرضى بارزون

مراجع

  1. 1 2 "سرطان خلايا ميركل: معدل الإصابة الحالي في الولايات المتحدة والزيادات المتوقعة بناءً على التغيرات الديموغرافية" . doi : 10.1016/j.jaad.2017.10.028 . PMID 29102486 . 
  2. ^ بولونيا، جان ل. جوريزو، جوزيف ل. شافير، جولي ف. (2012). الأمراض الجلدية ( الطبعة الثالثة). سوندرز. ص. 1954. ردمك   978-0-7234-3571-6.
  3. 1 2 3 4 5 كيرفاريك، تيبولت؛ سامي، مهتاب؛ جويتان، سيرج؛ سارما، بافيشيا؛ شيريت، جيريمي. بلانشارد، إيمانويل. بيرثون، باتريشيا. شراما، ديفيد؛ هوبين، رولاند. توزي، أنطوان (2019/06/10). "نشوء سرطان خلايا ميركل: مراجعة شاملة" . الحدود في علم الأورام . 9 : 451. دوى : 10.3389/fonc.2019.00451 . بمك 6579919 . بميد 31245285 .  
  4. 1 2 باترسون، جيمس دبليو (2014-12-07). علم أمراض الجلد لويدون . هوسلر، غريغوري أ. ( الطبعة الرابعة). ISBN  978-0-7020-6200-1. OCLC 900724639 . 
  5. ↑ بوليتزر، ميليسا (يونيو 2017). "سرطان خلايا ميركل" . عيادات علم الأمراض الجراحية . 10 (2): 399-408 . doi : 10.1016/j.path.2017.01.013 . PMC 5443625. PMID 28477888 .  
  6. 1 2 3 4 5 6 7 كوغشال، كاثلين؛ تيلو، تيفاني ل.؛ نورث، جيفري ب.؛ يو، سيغريد س. (مارس 2018). "سرطان خلايا ميركل: تحديث ومراجعة" . مجلة الأكاديمية الأمريكية للأمراض الجلدية . 78 (3): 433-442 . doi : 10.1016/j.jaad.2017.12.001 . PMID 29229574 . 
  7. 1 2 3 4 إمجي، درو أ.؛ كاردونيس ، أديلا ر. (أكتوبر 2019). "آخر المستجدات حول سرطان خلايا ميركل". العيادات الجلدية . 37 (4): 489-503 . doi : 10.1016/j.det.2019.06.002 . PMID 31466589. S2CID 201673379 .  
  8. ^ هيث، ميشيل. جايمس، ناتاليا؛ ليموس، بيانكا؛ مستغيمي، أراش؛ وانغ، ليندا سي. بينياس، بابلو ف. نغيم ، بول (مارس 2008). "الخصائص السريرية لسرطان خلايا ميركل عند التشخيص لدى 195 مريضًا: ميزات AEIOU" . مجلة الأكاديمية الأمريكية للأمراض الجلدية . 58 (3): 375-381 . دوى : 10.1016/j.jaad.2007.11.020 . بمك 2335370 . بميد 18280333 .  
  9. فولكر ، ريبيكا ( 3 يوليو 2018). "لماذا يحظى سرطان خلايا ميركل باهتمام متزايد؟". مجلة الجمعية الطبية الأمريكية . 320 (1): 18-20 . doi : 10.1001/jama.2018.7042 . PMID 29898204. S2CID 49191126 .  
  10. 1 2 3 شراما، ديفيد؛ أوغوريل، سلمى؛ بيكر، يورغن سي . (مارس 2012). "سرطان خلايا ميركل". الرأي الحالي في علم الأورام . 24 (2): 141-149 . doi : 10.1097/CCO.0b013e32834fc9fe . PMID 22234254. S2CID 31864646 .  
  11. ↑ بولسون، كيلي جي؛ نغيم، بول (يونيو 2019). "واحد من كل مئة مليون: سرطان خلايا ميركل لدى الأطفال والشباب نادر الحدوث، ولكنه أكثر عرضة للظهور في مراحل متقدمة استنادًا إلى بيانات السجل الأمريكي" . مجلة الأكاديمية الأمريكية للأمراض الجلدية . 80 (6): 1758-1760 . doi : 10.1016/j.jaad.2018.08.021 . PMC 6487227. PMID 30165170 .  
  12. ↑ "علاج سرطان خلايا ميركل" . المعهد الوطني للسرطان . 21-02-2006 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 04-03-2018 .
  13. ^ شودا، ماساهيرو. أرورا، ريتي؛ كوون، هيون جين؛ فنغ، هويتشن؛ ساريد، رونيت؛ فرنانديز فيغيراس، ماريا تيريزا؛ تولستوف، يانيس؛ جويروب، أولي؛ مانسوخاني، ماهيش م.؛ سويردلو، ستيفن هـ؛ تشودري، بريت م.؛ كيركوود، جون م. ناليسنيك، مايكل أ. كانط، جيفري أ. فايس، لورانس م. مور، باتريك س. تشانغ يوان (15 سبتمبر 2009). "عدوى فيروس الورم الحليمي البشري لخلايا ميركل I. تعبير مستضد MCV T في سرطان خلايا ميركل والأنسجة اللمفاوية والأورام اللمفاوية" . المجلة الدولية للسرطان . 125 (6): 1243-1249 . دوى : 10.1002/ijc.24510 . PMC 6388400 . PMID 19499546 .  
  14. 1 2 كوك، ديبورا ل.؛ فريلينغ، غريتشن و. (أبريل 2016). "سرطان خلايا ميركل: مراجعة وتحديث للمفاهيم الحالية". علم الأنسجة التشخيصي . 22 (4): 127-133 . doi : 10.1016/j.mpdhp.2016.04.002 .
  15. 1 2 3 4 5 6 ماكدونالد، مارغو؛ يو، جيانشين (2017). "فيروس ميركل الخلوي متعدد الأورام: فيروس حمض نووي جديد مرتبط بسرطان الإنسان". العوامل المعدية المرتبطة بالسرطانات: علم الأوبئة والبيولوجيا الجزيئية . التقدم في الطب التجريبي وعلم الأحياء. المجلد 1018. الصفحات 35-56 . doi : 10.1007/978-981-10-5765-6_4 . ISBN   978-981-10-5764-9PMID 29052131​​ 
  16. 1 2 3 4 ديكابريو، جيمس أ. (11 سبتمبر 2017). "فيروس ميركل الخلوي وسرطان خلايا ميركل" . المعاملات الفلسفية للجمعية الملكية ب: العلوم البيولوجية . 372 ( 1732) 20160276. doi : 10.1098/rstb.2016.0276 . PMC 5597743. PMID 28893943 .  
  17. ↑ والش، نورين إم جي (يوليو 2001). "سرطان الخلايا العصبية الصماء الأولية (خلايا ميركل) في الجلد: التنوع المورفولوجي وآثاره". علم الأمراض البشرية . 32 (7): 680-689 . doi : 10.1053/hupa.2001.25904 . PMID 11486166 . 
  18. ↑ تادمور، ت.؛ أفيف، أ.؛ بولياك، أ. (فبراير 2011). "سرطان خلايا ميركل، وسرطان الدم الليمفاوي المزمن، واضطرابات التكاثر الليمفاوي الأخرى: رابط قديم مع روابط فيروسية جديدة محتملة" . حوليات علم الأورام . 22 (2): 250-256 . doi : 10.1093/annonc/mdq308 . PMID 20587511 . 
  19. ↑ صن شاين، جيه سي؛ جاهشان، إن إس؛ سيج، جيه؛ تشوي، جيه. (11 يناير 2018). " هل توجد خلايا منشأ متعددة لسرطان خلايا ميركل؟" . أونكوجين . 37 (11): 1409-1416 . doi : 10.1038/s41388-017-0073-3 . PMC 5854515. PMID 29321666 .  
  20. 1 2 روتوندو، جون تشارلز؛ بونوني، إيلاريا؛ بوزو، أندريا؛ جوفوني، مارسيلو؛ فوشي، فالنتينا؛ لانزا، جيوفاني؛ غافا، روبرتا؛ غابوريود، بولين؛ توزي، فرانسواز أنطوان؛ سيلفاتيسي، ريتا؛ مارتيني، فرناندا. تونيون، ماورو (15 يوليو 2017). "سرطان خلايا ميركل الذي ينشأ في المرضى المصابين بأمراض المناعة الذاتية الذين يعالجون بأدوية بيولوجية، بما في ذلك مضادات TNF" . أبحاث السرطان السريرية . 23 (14): 3929-3934 . دوى : 10.1158 / 1078-0432.CCR-16-2899 . اتش دي ال : 11392/2378829 . بميد 28174236 . 
  21. 1 2 آمبر، كايل؛ ماكلويد، مايكل ب.؛ نوري، كيفان (فبراير 2013). "فيروس ميركل الخلوي متعدد الأورام ودوره في سرطان خلايا ميركل". جراحة الجلد . 39 (2): 232-238 . doi : 10.1111/dsu.12079 . PMID 23387356. S2CID 41973334 .  
  22. ^ إنجلز ، إريك أ. فريش، مورتن؛ جوديرت ، جيمس ج. بيجار ، روبرت ج. ميلر ، روبرت دبليو (فبراير 2002). "سرطان خلايا ميركل والعدوى بفيروس نقص المناعة البشرية" . لانسيت . 359 (9305): 497-498 . دوى : 10.1016 / S0140-6736 (02)07668-7 . بميد 11853800 . S2CID 11934339 .  
  23. 1 2 3 4 بيكر، يورغن سي؛ ستانغ، أندرياس؛ هاوزن، أكسل زور؛ فيشر، نيكول؛ ديكابريو، جيمس أ؛ توثيل، ريتشارد دبليو؛ لينغا، ريكه؛ هانسن، أولا كرينغ؛ ريتر، كاثرين؛ نغيم، بول؛ بيشاكجيان، كريستوفر ك؛ أوغوريل، سلمى؛ شراما، ديفيد (30 نوفمبر 2017). "علم الأوبئة، وبيولوجيا، وعلاج سرطان خلايا ميركل: استنتاجات من مشروع الاتحاد الأوروبي IMMOMEC" . علم المناعة السرطانية، العلاج المناعي . 67 (3): 341-351 . doi : 10.1007/s00262-017-2099-3 . PMC 6015651. PMID 29188306 .  
  24. 1 2 3 تاباشنيك-تشيرني، شيرا؛ بولام، توماس؛ تشيرش، كانديس؛ كويل، ديفيد م.؛ نغيم، بول (27 مارس 2020). "سرطان خلايا ميركل الناجم عن فيروس الورم الحليمي: آفاق تطوير لقاح علاجي" . التسرطن الجزيئي . 59 (7): 807-821 . doi : 10.1002/mc.23190 . PMC 8238237. PMID 32219902 .  
  25. 1 2 3 هارمز، بول دبليو؛ هارمز، كيلي إل؛ مور، باتريك إس؛ ديكابريو، جيمس إيه؛ نغيم، بول؛ وونغ، مايكل كيه كيه؛ براونيل، إسحاق؛ فريق عمل ورشة العمل الدولية لأبحاث سرطان خلايا ميركل (IWMCC). (4 أكتوبر 2018). "بيولوجيا وعلاج سرطان خلايا ميركل: الفهم الحالي وأولويات البحث" . مجلة Nature Reviews Clinical Oncology . 15 (12): 763-776 . doi : 10.1038/s41571-018-0103-2 . PMC 6319370. PMID 30287935 .  
  26. ↑ دي فيسر، كارين إي؛ إيشتن، ألكسندرا؛ كوسينز، ليزا إم. (يناير 2006). "أدوار متناقضة للجهاز المناعي أثناء تطور السرطان". مجلة نيتشر ريفيوز كانسر . 6 (1): 24-37 . doi : 10.1038/nrc1782 . PMID 16397525. S2CID 29491641 .  
  27. ↑ نغوين، أوستن هوي؛ تحسين، أحمد إ.؛ فودروي، آدم م.؛ كابونيتي، غابرييل س.؛ هيرتر، كريستوفر ج. (25 يناير 2017). " السمات السريرية وعلاج سرطان خلايا ميركل في الفرج: مراجعة منهجية" . مجلة أبحاث وممارسات أورام النساء . 4 (1): 2. doi : 10.1186/s40661-017-0037-x . PMC 5264489. PMID 28138393 .  
  28. 1 2 3 4 أمارال، تيريزا؛ ليتر، أولريك؛ غاربي، كلاوس (16 سبتمبر 2017). "سرطان خلايا ميركل: علم الأوبئة، التسبب في المرض، التشخيص والعلاج". مراجعات في اضطرابات الغدد الصماء والتمثيل الغذائي . 18 (4): 517-532 . doi : 10.1007/s11154-017-9433-0 . PMID 28916903. S2CID 3937505 .  
  29. 1 2 3 4 "إرشادات الشبكة الوطنية الشاملة للسرطان، الإصدار 1.2023، سرطان خلايا ميركل" (ملف PDF) . الشبكة الوطنية الشاملة للسرطان . 10 أبريل 2023.
  30. ↑ "الحماية من الشمس" . منظمة الصحة العالمية . تم الاطلاع عليه بتاريخ 28-03-2018 .
  31. ↑ "إرشادات الوقاية - SkinCancer.org" . www.skincancer.org . تم الاطلاع عليه بتاريخ 28-03-2018 .
  32. ↑ "الوقاية من سرطان الجلد | الأكاديمية الأمريكية للأمراض الجلدية" . www.aad.org . تاريخ الاطلاع: 28 مارس 2018 .
  33. ↑ باب، إيميلين؛ ريزفوي، نيكولا؛ بينيل، نيكولا؛ ساليرون، جوليا؛ مارتينو، فيرونيك؛ غيريسكي، بيير؛ دزيونييل، فيرونيك؛ داراس، صوفي؛ ميرابيل، كزافييه؛ مورتييه، لوران (نوفمبر 2011). "العلاج الإشعاعي وحده لسرطان خلايا ميركل: دراسة مقارنة واسترجاعية لـ 25 مريضًا". مجلة الأكاديمية الأمريكية للأمراض الجلدية . 65 (5): 983-990 . doi : 10.1016/j.jaad.2010.07.043 . PMID 21641081 . 
  34. فينيس ، مايكل؛ فوت، ماثيو؛ جيبسكي، فال؛ بولسن، مايكل (نوفمبر 2010). "دور العلاج الإشعاعي وحده في مرضى سرطان خلايا ميركل: عرض التجربة الأسترالية لـ 43 مريضًا". المجلة الدولية لعلم الأورام الإشعاعي، وعلم الأحياء، والفيزياء . 78 (3): 703-709 . doi : 10.1016/j.ijrobp.2009.08.011 . PMID 19939581 . 
  35. ↑ غورتمان، آرون (2019). "العلاج الإشعاعي النهائي لسرطان خلايا ميركل المتقدم موضعياً في منطقة الرأس والرقبة: تقرير حالة" . كيوريوس . 11 (12) e6270. doi : 10.7759/cureus.6270 . PMC 6937466. PMID 31903306 .  
  36. ^ بيشاكجيان، كريستوفر ك. أولينكي، توماس. عاصي، سميرة Z .؛ علام، مراد؛ أندرسن، جيمس س.؛ بليتزبلاو، راشيل؛ بوين، جلين م. كونتريراس، كارلو م. دانيلز، جريجوري أ. ديكر، روي. فارما، جيفري م. فيشر، كريس؛ غاستمان، بريان. غوش، كارثيك؛ جريكين، روي C.؛ غروسمان، كينيث. هو، آلان ل. لويس، كارل د.؛ الخسارة، مانيشا؛ ليديات، دانيال د.؛ ميسينا، جين؛ نهال، كشور س.؛ نغيم، بول؛ بوزانوف، ايجور. شمولتس، كريسالين د.؛ شاها، أشوك ر.؛ توماس، فالنسيا؛ شو، ياوهوي G .؛ زيك، جون أ. هوفمان، كارين G.؛ إنج، أنيتا م. (11 يونيو 2018). "سرطان خلايا ميركل، الإصدار 1.2018، إرشادات الممارسة السريرية في علم الأورام الصادرة عن الشبكة الوطنية الشاملة للسرطان" . مجلة الشبكة الوطنية الشاملة للسرطان . 16 (6): 742-774 . doi : 10.6004/jnccn.2018.0055 . PMC 9440150. PMID 29891526 .  
  37. 1 2 بيكر، يورغن سي؛ ستانغ، أندرياس؛ ديكابريو، جيمس أ؛ سيروني، لورينزو؛ ليبيه، سيليست؛ فينيس، مايكل؛ نغيم، بول (26 أكتوبر 2017). "سرطان خلايا ميركل" . مجلة Nature Reviews Disease Primers . 3 (1): 17077. doi : 10.1038/nrdp.2017.77 . PMC 6054450. PMID 29072302 .  
  38. ↑ شارب، أرلين هـ.؛ بوكن، كريستين إي. (13 نوفمبر 2017). "الوظائف المتنوعة لمسار تثبيط PD1". مجلة Nature Reviews Immunology . 18 (3): 153-167 . doi : 10.1038/nri.2017.108 . PMID 28990585. S2CID 3509381 .  
  39. ↑ لافلور، مارتن و.؛ موروياما، يوكي؛ دريك، تشارلز ج.؛ شارب، أرلين هـ. (8 يناير 2018). " مثبطات مسار PD-1 في علاج الأورام" . مجلة علم المناعة . 200 (2): 375-383 . doi : 10.4049/jimmunol.1701044 . PMC 5924692. PMID 29311378 .  
  40. ↑ توباليان، سوزان ل.؛ دريك، تشارلز ج.؛ باردول، درو م. (أبريل 2015). "حصار نقاط التفتيش المناعية: نهج مشترك لعلاج السرطان" . خلية السرطان . 27 (4): 450-461 . doi : 10.1016/j.ccell.2015.03.001 . PMC 4400238. PMID 25858804 .  
  41. ↑ إدارة الغذاء والدواء الأمريكية توافق على أول علاج لنوع نادر من سرطان الجلد - بيان صحفي صادر عن إدارة الغذاء والدواء، 23 مارس 2017
  42. ↑مؤرشف بتاريخ 19 أغسطس 2013 في موقع Wayback Machine ، بيان صحفي صادر عن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية بتاريخ 19 ديسمبر 2018
  43. 1 2 "العلاج المناعي لسرطان خلايا ميركل | سرطان خلايا ميركل" . تم الاطلاع عليه بتاريخ 14-05-2020 .
  44. ↑ رقم التجربة السريرية NCT01913691 لدراسة "دواء إيبيليموماب لعلاج سرطان خلايا ميركل النقيلي" على موقع ClinicalTrials.gov
  45. 1 2 أمين إم بي، إيدج إس بي، غرين إف إل، وآخرون . (30-03-2018). دليل تصنيف مراحل السرطان الصادر عن اللجنة الأمريكية المشتركة لمكافحة السرطان. اللجنة الأمريكية المشتركة لمكافحة السرطان ( الطبعة الثامنة). سويسرا: سبرينغر. الصفحات 550، 552. ISBN    978-3-319-40617-6. OCLC 961218414 . 
  46. ↑ "PDQ (استعلام بيانات الطبيب)" . مجلة المعهد الوطني للسرطان . 105 (21): 1592-1593 . 18 أكتوبر 2013. doi : 10.1093/jnci/djt327 .
  47. ↑ "معدلات البقاء على قيد الحياة لسرطان خلايا ميركل، حسب المرحلة" . www.cancer.org . تم الاطلاع عليه بتاريخ 3 مارس 2018 .
  48. ^ سيهتو، هـ. كوكو، ه.؛ كولجونين، V.؛ سانكيلا، ر. بوهلينج، T.؛ جونسو، هـ. (3 يونيو 2011). "عدوى فيروس الورم الحليمي لخلايا ميركل، مستضد T الكبير، بروتين الورم الأرومي الشبكي والنتائج في سرطان خلايا ميركل" . أبحاث السرطان السريرية . 17 (14): 4806-4813 . دوى : 10.1158 / 1078-0432.CCR-10-3363 . بميد 21642382 . 
  49. ^ ستيتسينكو، جالينا واي. مالكيراد، جاكلين؛ بولسون، كيلي ج. آير، جاياسري ج.؛ ثيبودو، رينيه م.؛ ناجاسي، كوتارو؛ شميدت، ميراندا. مُخزن، باري إي؛ أرجيني، زولت ب. نغيم ، بول (1 ديسمبر 2013). "التعبير p63 في سرطان خلايا ميركل يتنبأ ببقاء أضعف ولكن قد يكون له فائدة سريرية محدودة" . المجلة الأمريكية لعلم الأمراض السريرية . 140 (6): 838-844 . دوى : 10.1309/AJCPE4PK6CTBNQJY . بمك 4074520 . بميد 24225752 .  
  50. ↑ بولسون، كيلي جي؛ آير، جاياسري جي؛ تيغيدر، أندرو آر؛ ثيبودو، رينيه؛ شيلتر، جانيل؛ كوبا، شينيتشي؛ شراما، ديفيد؛ سيمونسون، ويليام تي؛ ليموس، بيانكا دي؛ بيرد، ديفيد آر؛ كويل، ديفيد إم؛ غالواي، دينيس إيه؛ ليونارد، جيه هيلين؛ مادلين، مارغريت إم؛ أرجيني، زولت بي؛ ديسيس، ماري إل؛ بيكر، يورغن سي؛ كليري، ميشيل إيه؛ نغيم، بول (20 أبريل 2011). "دراسات شاملة للنسخ الجيني لسرطان خلايا ميركل والتحقق من صحة غزو الخلايا اللمفاوية CD8+ داخل الورم كمتنبئ مستقل للبقاء على قيد الحياة" . مجلة علم الأورام السريري . 29 (12): 1539– 1546. doi : 10.1200/JCO.2010.30.6308 . PMC 3082974 . PMID 21422430 .  
  51. ↑ أنديا، أليودور أ.؛ كويت، دانيال ج.؛ أمين، بيجال؛ بوسام، كلاوس ج. (1 نوفمبر 2008). "سرطان خلايا ميركل" . مجلة السرطان . 113 (9): 2549-2558 . doi : 10.1002/cncr.23874 . PMID 18798233. S2CID 33020916 .  
  52. ↑ أسغاري، مريم م.؛ سوكيل، مونيكا م.؛ وارتون، إي. مارغريت؛ آير، جاياسري؛ بولسون، كيلي ج.؛ نغيم، بول (1 يوليو 2014). "تأثير متغيرات المضيف والورم والتشخيص والعلاج على النتائج في مجموعة كبيرة من مرضى سرطان خلايا ميركل" . مجلة الجمعية الطبية الأمريكية للأمراض الجلدية . 150 (7): 716-23 . doi : 10.1001/jamadermatol.2013.8116 . PMC 4141075. PMID 24807619 .  
  53. ↑ بولسون، كيلي جي؛ بهاتيا، شيليندر (11 يونيو 2018). "التطورات في العلاج المناعي لسرطان خلايا ميركل النقيلي: دليل سريري" . مجلة الشبكة الوطنية الشاملة للسرطان . 16 (6): 782-790 . doi : 10.6004/jnccn.2018.7049 . PMID 29891528 . 
  54. ^ بولسون، كيلي ج. لويس، كريستوفر دبليو؛ ريدمان، ماري دبليو. سيمونسون، وليام T.؛ ليسبيرج، هارون؛ ريتر، ديبورا. موريشيما، شيهيرو؛ هاتشينسون، كاثلين؛ مودجيستراتوفا، لولا؛ بلوم، أستريد؛ آير، جاياسري؛ موشيري، عطا س.؛ تارابادكار، إيريكا س.؛ كارتر، جوزيف J.؛ بهاتيا، شايليندر؛ كاواسومي، ماساوكي؛ جالواي، دينيس أ؛ وينر، مارك ه. نغيم ، بول (15 أبريل 2017). "الأجسام المضادة للبروتين الورمي الفيروسي كعلامة لتكرار سرطان خلايا ميركل: دراسة التحقق من الصحة المستقبلية" . سرطان . 123 (8): 1464–1474 . دوى : 10.1002 / cncr.30475 . PMC 5384867 . PMID 27925665 .  
  55. 1 2 شادندورف، ديرك؛ ليبي، سيليست؛ تسور هاوزن، أكسل؛ أفريل، ماري فرانسواز؛ هاريهاران، سوبرامانيان؛ بهارمال، مرتضى؛ بيكر، يورغن سي. (يناير 2017). "سرطان خلايا ميركل: علم الأوبئة والتشخيص والعلاج والاحتياجات الطبية غير الملباة" . المجلة الأوروبية للسرطان . 71 : 53– 69. دوى : 10.1016/j.ejca.2016.10.022 . بميد 27984768 . 
  56. بولسون ، كيلي جي؛ بارك، سونغ يون؛ فانديفين، ناتالي أ؛ لاشانس، كريستينا؛ توماس، هانا؛ شابوي، أود جي؛ هارمز، كيلي إل؛ طومسون، جون أ؛ بهاتيا، شيليندر؛ ستانغ، أندرياس؛ نغيم، بول (مارس 2018). " سرطان خلايا ميركل: معدل الإصابة الحالي في الولايات المتحدة والزيادات المتوقعة بناءً على التغيرات الديموغرافية" . مجلة الأكاديمية الأمريكية للأمراض الجلدية . 78 (3): 457-463.e2. doi : 10.1016/j.jaad.2017.10.028 . PMC 5815902. PMID 29102486 .  
  57. ↑ هودجسون، نيكول سي . (1 يناير 2005). "سرطان خلايا ميركل: تغير اتجاهات الإصابة". مجلة جراحة الأورام . 89 (1): 1-4 . doi : 10.1002/jso.20167 . PMID 15611998. S2CID 27828135 .  
  58. ↑ غارنيسكي، كيلي م.؛ واركولا، آشلي هـ.؛ فينغ، تشينغوا؛ كيفيات، نانسي؛ ليونارد، ج. هيلين؛ نغيم، بول (2009). " فيروس ميركل الخلوي متعدد الأورام أكثر شيوعًا في أورام سرطان خلايا ميركل في أمريكا الشمالية مقارنةً بأستراليا" . مجلة الأمراض الجلدية الاستقصائية . 129 (1): 246-248 . doi : 10.1038/jid.2008.229 . PMC 2605200. PMID 18650846 .  
  59. ↑ هوارد، آر إيه؛ دوريس، جي إم؛ كورتيس، آر إي؛ أندرسون، دبليو إف؛ ترافيس، إل بي (1 أغسطس 2006). "سرطان خلايا ميركل والأورام السرطانية الأولية المتعددة" . علم الأوبئة السرطانية، المؤشرات الحيوية والوقاية . 15 (8): 1545-1549 . doi : 10.1158/1055-9965.EPI-05-0895 . PMID 16896047 . 
  60. ^ ميركل ، ف (1875). "Tastzellen und Tastkörperchen bei den Hausthieren und beim Menschen" [ خلايا المسبار وأجسام المسبار في الحيوانات الأليفة والبشر ] . Archiv für mikroskopische Anatomie (باللغة الألمانية). 11 (1): 636-652 . دوى : 10.1007 / BF02933819 . S2CID 83793552 . 
  61. ↑ توكر، سيريل (يناير 1972). "سرطان الجلد التربيقي". أرشيف الأمراض الجلدية . 105 (1): 107-110 . doi : 10.1001/archderm.1972.01620040075020 . PMID 5009611 . 
  62. ↑ تقارير الموظفين ووكالات الأنباء (12 ديسمبر 2004). "ديفيد برودنوي، 64 عامًا؛ مذيع برامج حوارية إذاعية، سُمع صوته في 38 ولاية" . صحيفة لوس أنجلوس تايمز . تاريخ الاطلاع: 25 أبريل 2022 .
  63. ↑ قسم النعي، صحيفة التلغراف (10 يونيو 2018). "ماريا بوينو، بطلة ويمبلدون ثلاث مرات في فردي السيدات - نعي" . صحيفة التلغراف .
  64. ↑ نعي جيمي بافيت على موقع JimmyBuffett.com (1 سبتمبر 2023). "جيمي بافيت 1946-2023" . JimmyBuffett.com . تاريخ الاطلاع: 2 سبتمبر 2023 .
  65. ↑ "عائلة كوبلاند تساعد في إنقاذ حياة طبيب العائلة" . www.lsuhsc.edu . تاريخ الاسترجاع: 25 أبريل 2022 .
  66. ↑ فاروق، ساجد (28 أكتوبر 2011). "شهادة وفاة آل ديفيس تكشف سبب الوفاة" . KNTV . تم الاطلاع عليه في 3 سبتمبر 2023 .
  67. ↑ شابيرو، تي. ريس (18 يناير 2012). "وفاة إدوارد ج. ديروينسكي، أول وزير لشؤون المحاربين القدامى" . صحيفة واشنطن بوست . الرقم الدولي الموحد للدوريات 0190-8286 . تاريخ الاسترجاع: 25 أبريل 2022 . 
  68. ↑ مارتن، دوغلاس (1 نوفمبر 2012). "جون فيتش، المتسابق الجذاب ذو النزعة الخطرة، يتوفى عن عمر يناهز 95 عامًا" . صحيفة نيويورك تايمز . الرقم الدولي الموحد للدوريات 0362-4331 . تاريخ الاسترجاع: 25 أبريل 2022 . 
  69. ↑ كولكر، ديفيد (6 فبراير 2014). "ليونارد هيرشان يتوفى عن عمر يناهز 86 عامًا؛ وكيل أعمال كلينت إيستوود لفترة طويلة" . صحيفة لوس أنجلوس تايمز . تم الاطلاع عليه في 3 سبتمبر 2023 .
  70. ↑ ياردلي، ويليام (9 أبريل 2014). "وفاة الجنرال كارل إي. موندي الابن، القائد البارز في سلاح مشاة البحرية، عن عمر يناهز 78 عامًا" . صحيفة نيويورك تايمز . الرقم الدولي الموحد للدوريات 0362-4331 . تاريخ الاسترجاع: 25 أبريل 2022 . 
  71. ↑ كارمودي، جون. "جيفري بينويل بارسونز (1929-1995)" . قاموس السير الأسترالي . تم الاطلاع عليه بتاريخ 15 أغسطس 2025 .
  72. ↑ بيتسكو جي إيه (12 سبتمبر 2007). "ماكس في ثلاثة أبعاد". نيتشر . 449 : 144-145 . doi : 10.1038/449144a .
  73. ↑ كيبنيوز، بيتر (12 سبتمبر 2007). "وفاة جو زاوينول، 75 عامًا، رائد موسيقى الجاز فيوجن" . صحيفة نيويورك تايمز .