ميزوثيلين

الميزوثيلين ، المعروف أيضًا باسم MSLN ، هو بروتين يتم ترميزه في البشر بواسطة جين MSLN . ^{[ 5 ] [ 6 ]}

الميزوثيلين بروتينٌ يبلغ وزنه الجزيئي 40 كيلو دالتون ، ويُعبَّر عنه في الخلايا المتوسطة . ^{[ 7 ]} تم التعرف على هذا البروتين لأول مرة من خلال تفاعله مع الجسم المضاد أحادي النسيلة K1. ^{[ 8 ]} أظهرت دراسات الاستنساخ اللاحقة أن جين الميزوثيلين يُشفِّر بروتينًا طليعيًا يُعالَج لإنتاج الميزوثيلين، الذي يرتبط بغشاء الخلية برابطة جليكوفوسفاتيديل إينوزيتول ، بالإضافة إلى جزء مُنفصل وزنه 31 كيلو دالتون يُسمى عامل تعزيز الخلايا النواءية (MPF). على الرغم من اقتراح أن الميزوثيلين قد يُشارك في التصاق الخلايا ، إلا أن وظيفته البيولوجية غير معروفة. ^{[ 9 ] [ 10 ]} يتكاثر وينمو سلالة من الفئران المُعدَّلة وراثيًا (التي تفتقر إلى الميزوثيلين) بشكل طبيعي . ^{[ 11 ]}

يُفرط في التعبير عن بروتين الميزوثيلين في العديد من الأورام البشرية، بما في ذلك ورم المتوسطة ، وسرطان المبيض ، وسرطان البنكرياس الغدي ، ^{[ 7 ]} وسرطان الرئة الغدي، ^{[ 12 ]} وسرطان الأقنية الصفراوية . ^{[ 13 ]} يرتبط الميزوثيلين بـ MUC16 (المعروف أيضًا باسم CA125)، مما يشير إلى أن تفاعل الميزوثيلين مع MUC16 قد يُسهم في انغراس الأورام وانتشارها البريتوني عن طريق التصاق الخلايا . ^{[ 14 ]} تم تحديد المنطقة (بقايا الأحماض الأمينية 296-359) المكونة من 64 حمضًا أمينيًا في الطرف الأميني لبروتين الميزوثيلين الموجود على سطح الخلية على أنها نطاق الارتباط الوظيفي (المسمى IAB) لـ MUC16/CA125 ، مما يُشير إلى آلية عمل الميزوثيلين كشريك وظيفي لـ MUC16/CA125 في تطور السرطان. ^{[ 15 ]}

الميزوثيلين هو مستضد تمايز ورمي يتواجد عادةً على الخلايا المتوسطة المبطنة للغشاء الجنبي ^{[ 17 ]} ، والصفاق ، والتامور . [ ^{7 ] ونظرًا} لفرط التعبير عن الميزوثيلين في العديد من أنواع السرطان وكونه مُحفزًا للمناعة ، يُمكن استغلال هذا البروتين كعلامة ورمية أو كهدف مستضدي للقاح علاجي للسرطان. ^{[ 9 ] [ 18 ]} تشير مراجعة نُشرت عام 2016 إلى أن بعض الاستراتيجيات العلاجية المناعية أظهرت نتائج مُشجعة في التجارب السريرية في مراحلها المبكرة. ^{[ 19 ]} يُمكن قياس ارتفاع مستويات الميزوثيلين في مصل الدم لدى مرضى سرطان المبيض وأنواع السرطان الأخرى باستخدام اختبارات ELISA . ^{[ 20 ]} يُحدد الميزوثيلين الذائب على أنه النطاق خارج الخلوي للميزوثيلين المرتبط بالغشاء والذي ينفصل عن الخلايا السرطانية، وذلك وفقًا لتحليل مطياف الكتلة للميزوثيلين الذائب المُستخلص من سائل مزرعة الخلايا. ^{[ 21 ]}

طُوِّرت فحوصات لقياس الميزوثيلين وعامل تكاثر الميزوثيلين (MPF) في الدم لتشخيص الأورام، وخاصةً ورم المتوسطة المرتبط بالأسبستوس. ^{[ 22 ]} وُجد ارتفاع في مستوى الميزوثيلين في مصل الدم لدى معظم مرضى ورم المتوسطة (71%) وسرطان المبيض (67%). ^{[ 23 ]} وارتبطت مستويات عامل تكاثر الميزوثيلين والميزوثيلين في الدم، بدقة متوسطة في تشخيص ورم المتوسطة الخبيث في غشاء الجنب وسرطان الرئة (حساسية 74% و59%، وخصوصية 90% و86% على التوالي لفحوصات عامل تكاثر الميزوثيلين والميزوثيلين). ^{[ 24 ]} يُذكر وجود الميزوثيلين في الدورة الدموية في جميع سرطانات البنكرياس تقريبًا، ^{[ 25 ]} إلا أن مستوياته لدى الأصحاء غالبًا ما تتجاوز 80  نانوغرام/مل (باستخدام الوزن الجزيئي 40 كيلو دالتون كعامل تحويل) وتتداخل بشكل كبير مع القيم لدى مرضى سرطان البنكرياس. ^{[ 26 ]} لوحظ أن مستويات القطع الطبيعية قد تختلف بما يصل إلى عشرة أضعاف بين الدراسات المنشورة، وذلك تبعًا للاختبار المستخدم ^{[ 26 ] [ 24 ] [ 23 ]} ، وبالتالي يجب تحديد المستويات الطبيعية من جديد عند إدخال اختبارات جديدة. كما تم الكشف عن زيادة في الأجسام المضادة النوعية للميزوثيلين في مصل حوالي 40% من مرضى ورم المتوسطة و42% من مرضى سرطان المبيض، مما يشير إلى أن استجابة الأجسام المضادة للميزوثيلين مرتبطة بارتفاع مستوى تعبير الميزوثيلين على الخلايا السرطانية. ^{[ 27 ]}

تم عزل الأجسام المضادة وحيدة النسيلة البشرية HN1 وSD1 التي تستهدف الميزوثيلين باستخدام تقنية عرض العاثيات. ^{[ 28 ] [ 29 ]} قام ميتشل هو وإيرا باستن في المعاهد الوطنية للصحة بالولايات المتحدة (NIH) بإنتاج أجسام مضادة وحيدة النسيلة من الأرانب تستهدف محددات مستضدية نادرة وضعيفة الاستمناع من الميزوثيلين، بما في ذلك الطرف الكربوكسيلي الذي يتعرف عليه الجسم المضاد YP218. ^{[ 16 ]} قام هو وتشانغ بـ"أنسنة" الأجسام المضادة من الأرانب باستخدام تسلسلات الإطار الجرثومي للغلوبولين المناعي البشري لتطعيم مناطق تحديد المكمل (CDR) بناءً على نمذجة البنية الحاسوبية. ^{[ 30 ]} تعمل خلايا CAR-T المشتقة من الجسم المضاد YP218 المؤنسن (hYP218) على تثبيط نمو أورام الزرع البشري في الفئران بشكل فعال. ^{[ 31 ] [ 32 ]}

• موقع جين MSLN البشري في متصفح جينوم UCSC .
• تفاصيل جين MSLN البشري في متصفح جينوم UCSC .
• نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في قاعدة بيانات البروتينات (PDB) لـ UniProt : Q13421 (Mesothelin) في PDBe-KB .