ميدكين

الميدكين (MK أو MDK)، المعروف أيضًا باسم عامل تعزيز نمو النتوءات العصبية 2 (NEGF2)، هو بروتين يتم ترميزه في البشر بواسطة جين MDK . ^{[ 5 ]}

الميدكين هو عامل نمو قاعدي يرتبط بالهيبارين، ذو وزن جزيئي منخفض، وينتمي إلى عائلة البليوتروفين (NEGF1، الذي يُظهر تشابهًا بنسبة 46% مع MK). وهو بروتين غير مُغلْيكوزيلي، يتكون من نطاقين مرتبطين بروابط ثنائية الكبريتيد . يُعد الميدكين منتجًا جينيًا مهمًا في النمو ، يستجيب لحمض الريتينويك، ويُحفز إنتاجه بقوة خلال منتصف فترة الحمل، ومن هنا جاءت تسميته . يقتصر وجوده بشكل رئيسي على أنسجة معينة لدى البالغين الأصحاء، ويُحفز إنتاجه بقوة خلال التسرطن والالتهاب وإصلاح الأنسجة.

يُعدّ MK متعدد الوظائف ، إذ يُمكنه القيام بأنشطة مثل تكاثر الخلايا ، وهجرة الخلايا ، وتكوين الأوعية الدموية ، وتحلل الفيبرين . ويُعتبر مُركّب جزيئي يحتوي على فوسفاتاز التيروزين زيتا من نوع المستقبل ( PTPζ )، والبروتين المرتبط بمستقبل البروتين الدهني منخفض الكثافة ( LRP1 )، وكينيز سرطان الدم الكشمي ( ALK )، والسنديكانات ، مستقبلًا له. ^{[ 6 ]}

يبدو أن MK يعزز النشاط الوعائي والتكاثري للخلايا السرطانية. ^{[ 7 ]} وقد وُجد أن مستوى تعبير MK (على مستوى الحمض النووي الريبوزي المرسال والبروتين) مرتفع في أنواع متعددة من السرطانات، مثل الورم الأرومي العصبي ، والورم الأرومي الدبقي ، وأورام ويلمز ، وسرطان الغدة الدرقية الحليمي ، ^{[ 7 ]} وسرطانات القولون والمستقيم، والكبد، والمبيض، والمثانة، والثدي، والرئة، والمريء، والمعدة ، والبروستاتا . ^{[ 8 ]} عادةً ما يكون مستوى MK في مصل الدم لدى الأفراد الأصحاء أقل من 0.5-0.6  نانوغرام/مل، بينما يكون لدى المرضى المصابين بهذه الأورام الخبيثة مستويات أعلى بكثير من ذلك. في بعض الحالات، تشير هذه المستويات المرتفعة من MK أيضًا إلى سوء مآل المرض، كما هو الحال في الورم الأرومي العصبي، والورم الأرومي الدبقي، وسرطان المثانة. ^{[ 9 ]} في الورم الأرومي العصبي، على سبيل المثال، ترتفع مستويات MK حوالي ثلاثة أضعاف المستوى في المرحلة 4 من السرطان (إحدى المراحل النهائية) مقارنة بالمرحلة 1. ^{[ 9 ]}

في الورم الأرومي العصبي، وُجد أن بروتين MK يُفرط في التعبير في الخلايا السرطانية المقاومة للعلاج الكيميائي. ^{[ 10 ] [ 11 ]} ويبدو أن مقاومة العلاج الكيميائي قابلة للعكس عن طريق إعطاء أدوية مُحسِّسة للعلاج الكيميائي، مثل فيراباميل، ^{[ 12 ]} الذي لا يعمل عن طريق تغيير بروتين MK، بل عن طريق تثبيط مضخة بروتين P-glycoprotein التي تُصدِّر السموم الخلوية خارج الخلايا. ^{[ 13 ]} ولأن الأدوية الكيميائية سامة للخلايا، فإن الأدوية المُعطاة تُصدَّر أيضًا بواسطة هذه المضخة، مما يجعل العلاج الكيميائي غير فعال. ^{[ 13 ]} وُجد أنه عند زراعة خلايا الورم العصبي الأرومي المقاومة للعلاج الكيميائي مع الخلايا الطبيعية (WT) أو الخلايا الحساسة للعلاج الكيميائي، تنتقل مقاومة العلاج الكيميائي إلى الخلايا الطبيعية، وبالتالي لا يحدث موت أو شيخوخة خلوية في أي من النوعين، ^{[ 10 ]} على الرغم من العلاج الكيميائي. وقد تم تحديد MK كأحد العوامل التي "تنقل" هذه المقاومة الكيميائية من الخلايا المقاومة إلى الخلايا الطبيعية. ^{[ 11 ]}

يُعدّ MK بروتينًا مُفرزًا، ولذلك يوجد في البيئة الدقيقة (الوسط) لخلايا الورم العصبي المقاوم. ^{[ 11 ]} بعد تجارب الزراعة المشتركة وتحديد أن MK كان أحد العوامل التي تُكسب الخلايا البرية غير المقاومة مقاومةً للعلاج الكيميائي، ^{[ 11 ]} تم نقل جين MK إلى خلايا من النوع البري لتحديد ما إذا كان الإفراط في التعبير عن MK في خلايا النوع البري نفسها سيؤدي إلى مقاومة هذه الخلايا للعلاج الكيميائي بشكل مستقل عن تأثير الخلايا المقاومة. أكدت الاختبارات كذلك أن MK زاد تحديدًا من مقاومة العلاج الكيميائي في خلايا النوع البري المُعدّلة وراثيًا بـ MK مقارنةً بخلايا النوع البري العادية، مما يؤكد خصائص MK المقاومة للعلاج الكيميائي. ^{[ 10 ]}

بالإضافة إلى ذلك، دُرست آلية هذا النشاط المضاد للاستماتة (المضاد لموت الخلايا)، وتحديدًا باستخدام العلاج الكيميائي دوكسوروبيسين (أدرياميسين) على خلايا ساركوما العظام (Saos2). ^{[ 10 ]} يعمل دوكسوروبيسين عن طريق إدخال الخلايا السرطانية المتكاثرة في حالة شيخوخة. بدا أن MK، في الخلايا المحولة بـ WT-MK مقارنةً بالخلايا البرية، يُنشط بروتين PKB (Akt) و mTOR و Bad، بينما يُعطل كاسبيز-3. ^{[ 10 ]} يُعد كل من PKB و mTOR و Bad عناصر مرتبطة بمسار بقاء دورة الخلية، في حين أن كاسبيز-3 مهم في مسار الاستماتة (موت الخلايا). ^{[ 10 ]} يشير هذا إلى أن MK حثّ الخلايا على بدء مسار البقاء (عبر تنشيط PKB وmTOR وBad) وتثبيط مسار الشيخوخة أو الاستماتة (عبر تثبيط كاسبيز-3) ^{[ 10 ]،} مما عزز مقاومة العلاج الكيميائي التي لوحظت في الخلايا المقاومة وفي تجارب الزراعة المشتركة. من الواضح أن تنشيط وتثبيط هذه العوامل يحافظ على خاصية الخلود المتأصلة في الخلايا السرطانية، وتحديدًا في أنواع الخلايا المقاومة. مع ذلك، لا يبدو أن Stat-3، وهو عامل آخر في مسار البقاء، يُظهر أي تغيير في التنشيط بين الخلايا الطبيعية والخلايا الطبيعية المُعدّلة وراثيًا بـ MK، ^{[ 10 ]} كما كان يُعتقد في البداية من دراسة سابقة. ^{[ 11 ]}

قد يُستهدف بروتين MK بشكل غير مباشر كعلاج للسرطان نظرًا لخصائصه المُحفزة لتكاثر الخلايا السرطانية. ^{[ 14 ]} وقد طُوّرت أدوية تُعرف باسم الأبتاميرات المضادة للسرطان لتثبيط البروتينات المُشاركة في "تنشيط" MK للخلايا السرطانية. وعلى وجه التحديد، استُهدف بروتين النوكليولين، وهو بروتين موجود في المصفوفة خارج الخلوية، باستخدام أبتامير يرتبط بالنوكليولين ويمنع انتقال MK إلى نواة الخلية السرطانية، وبالتالي يمنع البروتين من تعزيز الخصائص السرطانية للخلية. ^{[ 14 ]} وقد نجح مياكاوا وزملاؤه في تطوير طريقة لتحضير أبتاميرات RNA الخاصة بـ MDK ^{[ 15 ] باستخدام} الميدكين المُعاد تركيبه ^{[ 16 ]} والبليوتروفين . ^{[ 17} ]

يُعد Mdk أيضًا مستضدًا ورميًا قادرًا على تحفيز استجابات الخلايا التائية CD8 وCD4 (Kerzerho et al . 2010 Journal of Immunology). ^{[ 18 ]}

يرتبط الميدكين بالنوكليولين الموجود على سطح الخلية كمستقبل ذي ألفة منخفضة. يمكن لهذا الارتباط أن يثبط عدوى فيروس نقص المناعة البشرية. ^{[ 19 ]}

• في الفيلم الياباني " L: Change the World "، تم استخدام مادة الميدكين كعنصر رئيسي في الحبكة، حيث تم استخدامها في لقاح لعلاج فيروس إيبولا المصاحب للإنفلونزا ، لمنع انتشاره.

• نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في قاعدة بيانات البروتينات (PDB) لـ UniProt : P21741 (Midkine) في PDBe-KB .