2-هيدروكسي-dATP ثنائي الفوسفاتاز

تمت دراسة نموذج فأر مُعدّل وراثيًا يُفرط في التعبير عن جين hMTH1-Tg (NUDT1). ^{[ 8 ]} تُظهر فئران hMTH1-Tg مستويات عالية من إنزيم hMTH1 المُحلل الذي يُحلل 8-oxodGTP و8-oxoGTP، وبالتالي يمنع 8-oxoguanine من دخول الحمض النووي DNA والحمض النووي الريبوزي RNA . تنخفض مستويات 8-oxoguanine في الحمض النووي DNA للعديد من الأعضاء، بما في ذلك الدماغ، بشكل ملحوظ في فئران hMTH1-Tg المُفرطة في التعبير عن هذا الجين. في المقابل، تُظهر فئران MTH1-null مستوى أعلى بكثير من تراكم 8-oxo-dGTP مقارنةً بالفئران البرية. ^{[ 9 ]} يمنع الإفراط في التعبير عن جين hMTH1 تراكم 8-oxoguanine في الحمض النووي DNA المرتبط بالعمر والذي يحدث في الفئران البرية. ترتبط المستويات المنخفضة من الغوانين المؤكسد بزيادة طول العمر . تتمتع فئران hMTH1-Tg بعمر أطول بكثير من أقرانها البرية. توفر هذه النتائج صلة بين الشيخوخة وتلف الحمض النووي التأكسدي ^{[ 8 ]} (انظر نظرية تلف الحمض النووي للشيخوخة ).

أشارت الدراسات إلى أن هذا الإنزيم يلعب دورًا في كلٍ من منع تكوّن الخلايا السرطانية وانتشارها. وهذا ما يجعله موضوعًا ذا أهمية في أبحاث السرطان ، سواءً كطريقة محتملة للخلايا السليمة للوقاية من السرطان، أو كنقطة ضعف يمكن استهدافها داخل الخلايا السرطانية الموجودة.

يؤدي استئصال جين MTH1 في الفئران إلى زيادة عدد الفئران المصابة بالأورام بأكثر من ثلاثة أضعاف مقارنةً بمجموعة الضبط . ^{[ 10 ]} تمنع قدرة هذا الإنزيم، التي دُرست على نطاق واسع، على تنقية مخزون النيوكليوتيدات في الخلية، حدوث الطفرات، بما في ذلك الطفرات السرطانية. وعلى وجه التحديد، وجدت دراسة أخرى أن تثبيط MTH1 في الخلايا السرطانية يؤدي إلى دمج 8-oxo-dGTP ونيوكليوتيدات أخرى متضررة بالأكسدة في الحمض النووي للخلية، مما يُلحق الضرر به ويؤدي إلى موت الخلية. ^{[ 11 ]} ومع ذلك، فقد ثبت أيضًا أن الخلايا السرطانية تستفيد من استخدام MTH1. إذ تُظهر خلايا أورام الثدي الخبيثة تعبيرًا مفرطًا عن MTH1 مقارنةً بالخلايا البشرية الأخرى. ^{[ 12 ]} ولأن الخلية السرطانية تنقسم بسرعة أكبر بكثير من الخلية البشرية الطبيعية، فإنها في أمس الحاجة إلى إنزيم مثل MTH1 الذي يمنع الطفرات المميتة أثناء التضاعف. قد تسمح هذه الخاصية للخلايا السرطانية بمراقبة فعالية علاج السرطان عن طريق قياس تعبير MTH1. يجري حالياً تطوير مجسات مناسبة لهذا الغرض. ^{[ 13 ] [ 14 ]}

يوجد خلاف حول وظيفة إنزيم MTH1 فيما يتعلق بمنع تلف الحمض النووي والسرطان. وقد واجهت الدراسات اللاحقة صعوبة في إعادة إنتاج التأثيرات السامة للخلايا أو المضادة لتكاثرها التي تم الإبلاغ عنها سابقًا لتثبيط MTH1 على الخلايا السرطانية، بل إنها شككت في ما إذا كان MTH1 يعمل بالفعل على إزالة النيوكليوتيدات المتضررة بالأكسدة من مخزون النيوكليوتيدات في الخلية. ^{[ 15 ] [ 16 ]} تشير إحدى الدراسات التي أجريت على مثبطات MTH1 المكتشفة حديثًا إلى أن هذه الخصائص المضادة للسرطان التي أظهرتها مثبطات MTH1 القديمة قد تكون ناتجة عن تأثيرات سامة خارج الهدف. ^{[ 17 ]} بعد إعادة النظر في التجربة، وجد الباحثون الأصليون لهذا الادعاء أنه في حين أن مثبطات MTH1 الأصلية المذكورة تؤدي إلى دمج النيوكليوتيدات التالفة في الحمض النووي، فقد أثبتوا أن المثبطات الأخرى التي لا تُسبب سمية تفشل في إحداث تلف في الحمض النووي. ^{[ 18 ]} ولا يزال البحث في هذا الموضوع مستمرًا.

يُعدّ MTH1 هدفًا دوائيًا محتملاً لعلاج السرطان، إلا أن هناك نتائج متضاربة فيما يتعلق بسمية مثبطات MTH1 تجاه الخلايا السرطانية. ^{[ 19 ]}

يخضع دواء كارونوديب، وهو مثبط لإنزيم MTH1، حاليًا لتقييم المرحلة الأولى من التجارب السريرية من حيث السلامة والتحمل. ^{[ 18 ] [ 20 ] [ 21 ]}

طورت شركة أسترازينيكا مثبطًا قويًا وانتقائيًا لإنزيم MTH1 يُدعى AZ13792138، وأتاحته كأداة بحثية كيميائية للباحثين الأكاديميين. ^{[ 22 ]} ومع ذلك، فقد وجدت أسترازينيكا أن AZ13792138، وكذلك التثبيط الجيني لإنزيم MTH1، لا يُظهران أي سمية خلوية ملحوظة للخلايا السرطانية. ^{[ 23 ] [ 24 ]}