أكسدة الحمض النووي

📅 آخر تحديث: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 4 صور
الموسوعة الحرة

للاطلاع على الجوانب الفيزيائية والكيميائية لعملية الأكسدة، انظر المقال الرئيسي حول كاتيونات جذور الجوانين .

أكسدة الحمض النووي هي عملية تلف تأكسدي يصيب الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين . وكما وصفها بوروز وآخرون بالتفصيل [ 1 ] ، يُعدّ 8-أوكسو-2'-ديوكسي غوانوزين (8-أوكسو-دي جي) أكثر أنواع التلف التأكسدي شيوعًا في الحمض النووي المزدوج، وذلك لأن جهد اختزال الإلكترون الواحد للغوانوزين أقل من جهد اختزال النيوكليوسيدات الأخرى في الحمض النووي. جهود اختزال الإلكترون الواحد للنيوكليوسيدات (بالفولت مقابل قطب الهيدروجين القياسي ) هي: 1.29 للغوانين ، و 1.42 للأدينين ، و1.6 للسيتوزين، و 1.7 للثايمين . يوجد حوالي 1 من كل 40,000 غوانين في الجينوم على شكل 8-أوكسو-دي جي في الظروف الطبيعية. هذا يعني أنه قد يوجد أكثر من 30,000 جزيء من 8-أوكسو-دي جي في أي وقت في جينوم الخلية البشرية. ومن نواتج أكسدة الحمض النووي الأخرى 8-أوكسو-دي أيه. يحدث 8-oxo-dA بتردد يعادل 1/10 تقريبًا من تردد 8-oxo-dG. [ 2 ] قد ينخفض ​​جهد اختزال الجوانين بنسبة تصل إلى 50%، اعتمادًا على النيوكليوسيدات المجاورة له داخل الحمض النووي.

يرتبط فرط أكسدة الحمض النووي ببعض الأمراض والسرطانات، [ 3 ] بينما قد تكون المستويات الطبيعية من النيوكليوتيدات المؤكسدة، نتيجةً للمستويات الطبيعية من أنواع الأكسجين التفاعلية ، ضرورية للذاكرة والتعلم. [ 4 ] [ 5 ]

القواعد المؤكسدة في الحمض النووي

عندما يتعرض الحمض النووي للتلف التأكسدي، فإن اثنين من أكثر أنواع التلف شيوعًا يغيران الجوانين إلى 8-هيدروكسي جوانين أو إلى 2,6-ديامينو-4-هيدروكسي-5-فورماميدوبيريميدين.

تم تحديد أكثر من 20 آفة في قواعد الحمض النووي (DNA) المتضررة بالأكسدة في عام 2003 بواسطة كوك وآخرون [ 6 ] ، وتتداخل هذه الآفات مع 12 قاعدة مؤكسدة تم الإبلاغ عنها في عام 1992 بواسطة ديزداروغلو [ 7 ] . وكانت اثنتان من أكثر القواعد المؤكسدة شيوعًا التي وجدها ديزداروغلو بعد التعرض للإشعاع المؤين (المسبب للإجهاد التأكسدي) هما ناتجا أكسدة الجوانين الموضحان في الشكل. أحد هذين الناتجين هو 8-OH-Gua (8-هيدروكسي جوانين). (تشير المقالة 8-أوكسو-2'-ديوكسي جوانوزين إلى القاعدة المتضررة نفسها، حيث أن الشكل الكيتوني 8-أوكسو-Gua الموصوف هناك قد يخضع لتحول تماكبي إلى الشكل الإينولي 8-OH-Gua الموضح هنا). أما الناتج الآخر فهو FapyGua (2,6-ثنائي أمينو-4-هيدروكسي-5-فورماميدوبيريميدين). ومن نواتج الأكسدة المتكررة الأخرى 5-OH-Hyd (5-هيدروكسي هيدانتوين) المشتق من السيتوزين.

إزالة القواعد المؤكسدة

تُزال معظم القواعد المؤكسدة من الحمض النووي بواسطة إنزيمات تعمل ضمن مسار إصلاح استئصال القاعدة. [ 6 ] وتتم إزالة القواعد المؤكسدة من الحمض النووي بسرعة نسبية. فعلى سبيل المثال، ازداد تركيز 8-أوكسو-دي جي عشرة أضعاف في أكباد الفئران المعرضة للإشعاع المؤين، ولكن تمت إزالة الفائض من 8-أوكسو-دي جي خلال نصف عمر يبلغ 11 دقيقة. [ 8 ]

مستويات ثابتة من تلف الحمض النووي

تمثل مستويات التلف الداخلي للحمض النووي في حالة الاستقرار التوازن بين تكوينه وإصلاحه. قام سوينبرغ وآخرون [ 9 ] بقياس متوسط ​​كميات التلف الداخلي للحمض النووي في حالة الاستقرار في خلايا الثدييات. يوضح الجدول 1 أكثر سبعة أنواع من التلف شيوعًا التي وجدوها. وكان من بين أكثر أنواع تلف الحمض النووي شيوعًا في حالة الاستقرار قاعدة واحدة فقط مؤكسدة مباشرة، وهي 8-هيدروكسي غوانين ، بمعدل 2400 جزيء 8-OH-G تقريبًا لكل خلية.

الجدول 1. كميات التلف الداخلي للحمض النووي في حالة الاستقرار
الآفات الداخليةعدد الخلايا
مواقع أساسية30,000
N7-(2-هيدروكسي إيثيل) جوانين (7HEG)3000
8-هيدروكسي جوانين2400
7-(2-أوكسوإيثيل)جوانين1500
نواتج إضافة الفورمالديهايد960
أكرولين-ديوكسي جوانين120
مالونديالدهيد-ديوكسي جوانين60

زيادة 8-أوكسو-دي جي في التسرطن والمرض

ظهارة القولون من فأر غير مصاب بتكوّن أورام القولون (أ)، وفأر مصاب بتكوّن أورام القولون (ب). صُبغت أنوية الخلايا باللون الأزرق الداكن باستخدام الهيماتوكسيلين (للكشف عن الأحماض النووية) وبصبغة مناعية بنية اللون للكشف عن 8-أوكسو-دي جي. تم تصنيف مستوى 8-أوكسو-دي جي في أنوية خلايا خبايا القولون على مقياس من 0 إلى 4. تراوحت مستويات 8-أوكسو-دي جي في خبايا القولون لدى الفئران غير المصابة بتكوّن الأورام بين 0 و2 (يُظهر الشكل أ المستوى 1)، بينما تراوحت مستويات 8-أوكسو-دي جي في خبايا القولون لدى الفئران المصابة بأورام القولون بين 3 و4 (يُظهر الشكل ب المستوى 4). تم تحفيز تكوّن الأورام بإضافة ديوكسيكولات إلى غذاء الفئران، مما أدى إلى مستوى من الديوكسيكولات في قولون الفأر مماثل لمستواه في قولون الإنسان الذي يتبع نظامًا غذائيًا غنيًا بالدهون. [ 10 ] تم إنشاء الصور من صور مجهرية أصلية.

كما استعرض فالافانيديس وآخرون [ 11 ]، فإن ارتفاع مستويات 8-أوكسو-دي جي في الأنسجة يمكن أن يكون مؤشراً حيوياً للإجهاد التأكسدي. وأشاروا أيضاً إلى أن ارتفاع مستويات 8-أوكسو-دي جي يرتبط غالباً بتكوّن السرطان والأمراض.

في الشكل الموضح في هذا القسم، يظهر مستوى منخفض من 8-أوكسو-دي جي في ظهارة القولون لفأر يتغذى على نظام غذائي طبيعي (اللوحة أ). مع ذلك، يُظهر فأر يُحتمل إصابته بتكوّن أورام القولون (نتيجة إضافة ديوكسيكولات إلى نظامه الغذائي [ 10 ] ) مستوى مرتفعًا من 8-أوكسو-دي جي في ظهارة القولون (اللوحة ب). يزيد الديوكسيكولات من إنتاج الأكسجين التفاعلي داخل الخلايا، مما يؤدي إلى زيادة الإجهاد التأكسدي [ 12 ] [ 13 ] ، وقد يُساهم ذلك في تكوّن الأورام والسرطان. من بين 22 فأرًا تغذت على نظام غذائي مُدعّم بالديوكسيكولات ، أصيب 20 فأرًا (91%) بأورام في القولون بعد 10 أشهر من اتباع هذا النظام، وشملت الأورام لدى 10 من هذه الفئران (45% من الفئران) سرطانًا غديًا (سرطانًا). [ 10 ] كوك وآخرون. [ 6 ] تشير إلى أن عددًا من الأمراض، مثل مرض الزهايمر والذئبة الحمامية الجهازية ، لديها مستويات مرتفعة من 8-oxo-dG ولكن ليس زيادة في التسرطن.

الدور غير المباشر للتلف التأكسدي في التسرطن

أشار فالافانيديس وآخرون [ 11 ] إلى أن تلف الحمض النووي التأكسدي، مثل 8-أوكسو-دي جي، قد يساهم في التسرطن من خلال آليتين. تتضمن الآلية الأولى تعديل التعبير الجيني، بينما تتمثل الثانية في تحفيز الطفرات.

التغيرات اللاجينية

يمكن للتغيرات فوق الجينية، مثل مثيلة جزر CpG في منطقة المحفز الجيني، أن تثبط التعبير الجيني (انظر مثيلة الحمض النووي في السرطان ). وبشكل عام، يمكن للتغيرات فوق الجينية أن تعدل التعبير الجيني. وكما استعرض بيرنشتاين وبيرنشتاين [ 14 ] ، فإن إصلاح أنواع مختلفة من تلف الحمض النووي قد يترك، وإن كان نادرًا، بقايا من عمليات الإصلاح المختلفة، مما يؤدي إلى تغيرات فوق جينية. ويتم إصلاح 8-oxo-dG بشكل أساسي عن طريق إصلاح استئصال القاعدة (BER) [ 15 ] . وقد استعرض لي وآخرون [ 16 ] دراسات تشير إلى أن بروتينًا واحدًا أو أكثر من بروتينات BER يشارك أيضًا في التغيرات فوق الجينية التي تشمل مثيلة الحمض النووي أو إزالة مثيلته أو التفاعلات المرتبطة بتعديل الهيستون. كما فحص نيشيدا وآخرون [ 17 ] مستويات 8-oxo-dG، وقاموا أيضًا بتقييم مثيلة محفز 11 جينًا كابتًا للأورام (TSGs) في 128 عينة خزعة كبد . أُخذت هذه الخزعات من مرضى مصابين بالتهاب الكبد الوبائي المزمن من النوع ج، وهو مرض يُسبب تلفًا تأكسديًا في الكبد. من بين خمسة عوامل تم تقييمها، ارتبط ارتفاع مستوى 8-أوكسو-دي جي ارتباطًا وثيقًا بمثيلة مُحفِّزات جينات كابتة الأورام (p<0.0001). قد تكون مثيلة هذه المُحفِّزات قد قللت من التعبير عن هذه الجينات الكابتة للأورام وساهمت في التسرطن .

الطفرات

قام ياسوي وآخرون [ 18 ] بدراسة مصير 8-أوكسو-دي جي عند إدخال هذا المشتق المؤكسد من ديوكسي غوانوزين في جين ثيميدين كيناز في كروموسوم داخل خلايا لمفاوية بشرية مزروعة. أدخلوا 8-أوكسو-دي جي في حوالي 800 خلية، وتمكنوا من رصد النواتج التي ظهرت بعد إدخال هذه القاعدة المتغيرة، وذلك من خلال تحليل المستنسخات الناتجة بعد نمو الخلايا. استُعيد 8-أوكسو-دي جي إلى غوانين في 86% من المستنسخات، مما يعكس على الأرجح إصلاحًا دقيقًا لاستئصال القاعدة أو تخليقًا عبر الآفة دون حدوث طفرة. حدثت تحولات عرضية من غوانين: سيتوزين إلى ثايمين: أدينين في 5.9% من المستنسخات، وحذف قاعدة واحدة في 2.1%، وتحولات عرضية من غوانين: سيتوزين إلى سيتوزين: غوانين في 1.2%. شكلت هذه الطفرات الأكثر شيوعًا مجتمعةً 9.2% من إجمالي الطفرات التي نشأت في موقع إدخال 8-أوكسو-دي جي، والبالغة 14%. ومن بين الطفرات الأخرى التي تم تحليلها في 800 مستنسخ، وُجدت أيضًا 3 حالات حذف أكبر حجمًا، بأحجام 6 و33 و135 زوجًا قاعديًا. وبالتالي، فإن 8-أوكسو-دي جي، في حال عدم إصلاحه، قد يُسبب بشكل مباشر طفرات متكررة، قد يُساهم بعضها في التسرطن .

دور أكسدة الحمض النووي في تنظيم الجينات

كما استعرض وانغ وآخرون [ 19 ] ، يبدو أن للجوانين المؤكسد أدوارًا تنظيمية متعددة في التعبير الجيني. وكما أشار وانغ وآخرون [ 19 ]، فإن الجينات المعرضة للنسخ النشط تتوزع بكثافة في مناطق الجينوم ذات المحتوى العالي من الجوانين والسيتوزين. ثم وصفوا ثلاثة أنماط لتنظيم الجينات عن طريق أكسدة الحمض النووي عند الجوانين. في أحد هذه الأنماط، يبدو أن الإجهاد التأكسدي قد ينتج 8-أوكسو-دي جي في محفز الجين. وقد يؤدي الإجهاد التأكسدي أيضًا إلى تعطيل إنزيم OGG1. ومع ذلك، فإن إنزيم OGG1 غير النشط، الذي لم يعد يستأصل 8-أوكسو-دي جي، يستهدف 8-أوكسو-دي جي ويرتبط به، مما يتسبب في انحناء حاد (~70 درجة ) في الحمض النووي. وهذا يسمح بتجميع مركب بدء النسخ، مما يؤدي إلى زيادة نسخ الجين المرتبط. وقد استعرض سيفرمان وإيبي [ 20 ] الأساس التجريبي الذي أثبت هذا النمط.

تحدث آلية تنظيم الجينات الثانية عن طريق أكسدة الحمض النووي عند قاعدة الجوانين، [ 19 ] [ 21 ] عندما يتشكل 8-أوكسو-دي جي في تسلسل غني بالجوانين، قادر على تكوين بنية رباعية الجوانين (PQS)، في السلسلة المشفرة للمحفز. بعد ذلك، يقوم إنزيم OGG1 النشط باستئصال 8-أوكسو-دي جي، مُولِّدًا موقعًا خاليًا من البيورين/البيريميدين (موقع AP). يُتيح موقع AP انصهار الحمض النووي المزدوج لكشف موقع PQS، مُتخذًا طية رباعية الجوانين (بنية/نمط G4) التي لها دور تنظيمي في تنشيط النسخ.

تحدث آلية ثالثة لتنظيم الجينات عن طريق أكسدة الحمض النووي عند قاعدة الجوانين، [ 19 ] عندما يرتبط 8-أوكسو-دي جي مع إنزيم OGG1، ثم يستقطب عوامل إعادة تشكيل الكروماتين لتنظيم التعبير الجيني. يتم استقطاب بروتين ربط الحمض النووي ذي نطاق الكرومودومين هيليكاز 4 (CHD4) ، وهو أحد مكونات مركب (NuRD) ، بواسطة OGG1 إلى مواقع تلف الحمض النووي التأكسدي. بعد ذلك، يجذب CHD4 إنزيمات مثيلة الحمض النووي والهيستون التي تثبط نسخ الجينات المرتبطة بها.

لاحظ سيفرمان وإيبي [ 20 ] أن الحث الانتقائي العالي لـ 8-أوكسو-دي جي في تسلسلات المحفزات، والذي لوحظ أثناء تحفيز النسخ، قد يصعب تفسيره كنتيجة للإجهاد التأكسدي العام. ومع ذلك، يبدو أن هناك آلية لتوليد القواعد المؤكسدة في مواقع محددة ضمن مناطق المحفزات. وقد أظهر بيريلو وآخرون [ 22 ] [ 23 ] أن إنزيم LSD1، وهو نازع مثيل الهيستون الخاص بالليسين، يُولّد دفعة موضعية من أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) التي تحفز أكسدة النيوكليوتيدات المجاورة أثناء قيامه بوظيفته. فعلى سبيل المثال، بعد معالجة الخلايا بالإستروجين، أنتج LSD1 بيروكسيد الهيدروجين (H₂O₂ ) كمنتج ثانوي لنشاطه الإنزيمي. لقد تبين أن أكسدة الحمض النووي بواسطة LSD1 في سياق إزالة مثيلة الهيستون H3 عند الليسين 9 ضرورية لتجنيد OGG1 وكذلك توبويزوميراز IIβ إلى منطقة المحفز لـ bcl-2 ، وهو جين يستجيب لهرمون الاستروجين، وبدء النسخ اللاحق.

لا يتواجد 8-أوكسو-دي جي عشوائيًا في الجينوم. ففي الخلايا الليفية الجنينية للفئران ، وُجد ازدياد في تركيز 8-أوكسو-دي جي بمقدار ضعفين إلى خمسة أضعاف في مناطق التحكم الجيني، بما في ذلك المحفزات والمناطق غير المترجمة 5' والمناطق غير المترجمة 3'، مقارنةً بمستوياته في أجسام الجينات والمناطق بين الجينات . [ 24 ] وفي خلايا بطانة الشريان الرئوي للفئران، عند فحص 22414 جينًا مُشفِّرًا للبروتين بحثًا عن مواقع 8-أوكسو-دي جي، وُجد أن غالبية 8-أوكسو-دي جي (إن وُجد) تقع في مناطق المحفزات وليس داخل أجسام الجينات. [ 25 ] ومن بين مئات الجينات التي تأثرت مستويات تعبيرها بنقص الأكسجين، ارتفعت مستويات التعبير في الجينات التي اكتسبت حديثًا 8-أوكسو-دي جي في محفزاتها ، بينما انخفضت مستويات التعبير في جميع الجينات التي فقدت محفزاتها 8-أوكسو-دي جي تقريبًا . [ 25 ]

الدور الإيجابي لـ 8-أوكسو-دي جي في الذاكرة

قد يكون لأكسدة الجوانين، وخاصةً في مواقع CpG ، أهمية بالغة في التعلم والذاكرة. تحدث مثيلة السيتوزين في 60-90% من مواقع CpG، وذلك تبعًا لنوع النسيج. [ 26 ] في دماغ الثدييات، تكون حوالي 62% من مواقع CpG مثيلة. [ 26 ] تميل مثيلة مواقع CpG إلى إسكات الجينات بشكل مستقر. [ 27 ] يتم إزالة مثيلة أكثر من 500 موقع من مواقع CpG هذه في الحمض النووي للخلايا العصبية أثناء تكوين الذاكرة وتثبيتها في منطقتي الحصين [ 28 ] [ 29 ] والقشرة الحزامية [ 29 ] في الدماغ. وكما هو موضح أدناه، فإن الخطوة الأولى في إزالة مثيلة السيتوزين المثيل في موقع CpG هي أكسدة الجوانين لتكوين 8-أوكسو-دي جي.

دور الغوانين المؤكسد في إزالة مثيلة الحمض النووي

بدء إزالة مثيلة الحمض النووي في موقع CpG . في الخلايا الجسدية البالغة، تحدث مثيلة الحمض النووي عادةً في سياق ثنائيات نيوكليوتيدات CpG ( مواقع CpG )، مُكَوِّنةً 5-ميثيل سيتوزين- pG، أو 5mCpG. قد تهاجم أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) الجوانين في موقع ثنائي النيوكليوتيد، مُكَوِّنةً 8-هيدروكسي-2'-ديوكسي جوانوزين (8-OHdG)، مما ينتج عنه موقع ثنائي النيوكليوتيد 5mCp-8-OHdG. يستهدف إنزيم إصلاح استئصال القاعدة OGG1 جزيء 8-OHdG ويرتبط بالآفة دون استئصال فوري. يقوم OGG1، الموجود في موقع 5mCp-8-OHdG، بتجنيد TET1 الذي يؤكسد 5mC المجاور لـ 8-OHdG. هذا يُحفِّز إزالة مثيلة 5mC. [ 30 ]
إزالة مجموعة الميثيل من 5-ميثيل سيتوزين (5mC) في الحمض النووي للخلايا العصبية. كما ورد في مراجعة عام 2018 [ 31 ] ، في خلايا الدماغ العصبية، يتأكسد 5mC بواسطة عائلة إنزيمات ثنائي الأكسجين من نوع TET ( TET1 ، TET2 ، TET3 ) لإنتاج 5-هيدروكسي ميثيل سيتوزين (5hmC). في خطوات لاحقة، تقوم إنزيمات TET بهدرجة 5hmC لإنتاج 5-فورميل سيتوزين (5fC) و5-كربوكسي سيتوزين (5caC). يتعرف إنزيم ثايمين-دي إن إيه جليكوزيلاز (TDG) على القواعد الوسيطة 5fC و5caC ويقطع الرابطة الجليكوسيدية، مما ينتج عنه موقع غير بيريميديني ( موقع AP ). في مسار بديل لإزالة الأمين التأكسدية، يمكن إزالة الأمين من 5hmC تأكسديًا بواسطة إنزيمات دياميناز سيتيدين دياميناز/مركب تحرير mRNA لأبوليبوبروتين B (AID/APOBEC) المُحفزة بالنشاط لتكوين 5-هيدروكسي ميثيل يوراسيل (5hmU)، أو يمكن تحويل 5mC إلى ثايمين (Thy). يمكن شطر 5hmU بواسطة TDG، أو إنزيم جليكوزيلاز يوراسيل-DNA أحادي الوظيفة أحادي السلسلة الانتقائي 1 ( SMUG1 )، أو إنزيم جليكوزيلاز DNA الشبيه بـ Nei 1 ( NEIL1 )، أو بروتين ربط ميثيل-CpG 4 ( MBD4 ). ثم تُصلح مواقع AP وعدم تطابق T:G بواسطة إنزيمات إصلاح استئصال القاعدة (BER) لإنتاج السيتوزين (Cyt).

يُظهر الشكل الأول في هذا القسم موقع CpG حيث يتم مثيلة السيتوزين لتكوين 5-ميثيل سيتوزين (5mC)، ويتم أكسدة الجوانين لتكوين 8-أوكسو-2'-ديوكسي جوانوزين (يظهر في الشكل بالشكل التوتوميري 8-OHdG). عند تكوّن هذا التركيب، يستهدف إنزيم إصلاح استئصال القاعدة OGG1 جزيء 8-OHdG ويرتبط بالآفة دون استئصال فوري. يقوم OGG1، الموجود في موقع 5mCpG-8-OHdG، بتجنيد TET1 ، الذي بدوره يؤكسد 5mC المجاور لـ 8-OHdG، مما يبدأ عملية إزالة مثيلة 5mC. [ 30 ] يُعد TET1 إنزيمًا رئيسيًا في إزالة مثيلة 5mCpG. مع ذلك، لا يستطيع إنزيم TET1 التأثير على 5mCpG إلا إذا تأكسد الجوانين أولًا لتكوين 8-هيدروكسي-2'-ديوكسي جوانوزين (8-OHdG أو نظيره التوتوميري 8-oxo-dG)، مما ينتج عنه ثنائي نيوكليوتيد 5mCp-8-OHdG (انظر الشكل الأول في هذا القسم). [ 30 ] يبدأ هذا مسار إزالة الميثيل من السيتوزين المُمَثْيَل، لينتج عنه في النهاية سيتوزين غير مُمَثْيَل، كما هو موضح في الشكل الثاني في هذا القسم.

لقد ثبت أن تغير التعبير البروتيني في الخلايا العصبية، نتيجة لتغيرات في مثيلة الحمض النووي (والتي من المحتمل أن يتم التحكم فيها عن طريق إزالة مثيلة مواقع CpG المعتمدة على 8-oxo-dG في محفزات الجينات داخل الحمض النووي للخلايا العصبية) أمر أساسي لتكوين الذاكرة. [ 32 ]

الحالات العصبية

اضطراب ذو اتجاهين

استعرض رضا وآخرون [ 33 ] الأدلة التي تشير إلى أن تلف الحمض النووي الناتج عن الإجهاد التأكسدي يلعب دورًا في اضطراب ثنائي القطب . ويُلاحظ ارتفاع مستويات تلف قواعد الحمض النووي الناتج عن الإجهاد التأكسدي لدى مرضى ثنائي القطب حتى خلال فترات استقرار حالتهم النفسية [ 34 ] . كما ينخفض ​​مستوى إنزيم إصلاح استئصال القاعدة OGG1 ، المسؤول عن إزالة بعض القواعد المؤكسدة من الحمض النووي، مقارنةً بالأفراد الأصحاء [ 34 ] .

اضطراب الاكتئاب

يرتبط اضطراب الاكتئاب الشديد بزيادة في تلف الحمض النووي التأكسدي. [ 33 ] قد تعود الزيادة في التعديلات التأكسدية للبيورينات والبيريميدينات لدى مرضى الاكتئاب إلى ضعف إصلاح تلف الحمض النووي التأكسدي. [ 35 ]

فُصام

أظهرت دراسات ما بعد الوفاة لمرضى كبار السن المصابين بالفصام المزمن زيادة في تلف الحمض النووي التأكسدي في منطقة الحصين بالدماغ. [ 36 ] وكان متوسط ​​نسبة الخلايا العصبية التي تحتوي على قاعدة الحمض النووي المؤكسدة 8-أوكسو-دي جي أعلى بعشرة أضعاف لدى مرضى الفصام مقارنةً بالأفراد الأصحاء. وقد استعرض كلٌ من رضا وآخرون [ 33 ] وماركانين وآخرون [ 37 ] الأدلة التي تشير إلى دور تلف الحمض النووي التأكسدي في الفصام.

أكسدة الحمض النووي الريبي

تتعرض جزيئات الحمض النووي الريبوزي (RNA) في بيئتها الطبيعية لعوامل ضارة متنوعة. ومن بين هذه العوامل، يُعد الإجهاد التأكسدي أحد الأسباب الرئيسية لتلف الحمض النووي الريبوزي. وينعكس مستوى الإجهاد التأكسدي الذي تتعرض له الخلية في كمية أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS). تتولد أنواع الأكسجين التفاعلية من عملية التمثيل الغذائي الطبيعية للأكسجين في الخلايا، وتُعرف بأنها مجموعة من الجزيئات النشطة، مثل O₂ • ⁻ ، و¹ O₂ ، و H₂O₂ ، و • OH . [ 38 ] يمكن أن يتأكسد الحمض النووي بواسطة أنواع الأكسجين التفاعلية من خلال تفاعل فنتون . [ 39 ] حتى الآن، تم اكتشاف حوالي 20 آفة تأكسدية في الحمض النووي (DNA). [ 40 ] من المرجح أن يكون الحمض النووي الريبوزي أكثر حساسية لأنواع الأكسجين التفاعلية للأسباب التالية: أولًا، يُعرّض تركيبه أحادي السلسلة مواقع أكثر لأنواع الأكسجين التفاعلية؛ ثانيًا، بالمقارنة مع الحمض النووي النووي، فإن الحمض النووي الريبوزي أقل تجزؤًا. ثالثًا، تتوزع جزيئات الحمض النووي الريبوزي (RNA) على نطاق واسع في الخلايا، ليس فقط في النواة كما هو الحال مع الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (DNA)، بل أيضًا في أجزاء كبيرة من السيتوبلازم. [ 41 ] [ 42 ] وقد دعمت هذه النظرية سلسلة من الاكتشافات من أكباد الفئران وخلايا الدم البيضاء البشرية ، وغيرها. في الواقع، يُظهر رصد النظام باستخدام الوسم النظيري [ 18O ]-H2O2 أكسدة أكبر في الحمض النووي الريبوزي الخلوي مقارنةً بالحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين. تُلحق الأكسدة ضررًا عشوائيًا بجزيئات الحمض النووي الريبوزي، ويُسبب كل هجوم مشاكل في عملية الأيض الخلوي الطبيعية. على الرغم من أن تغيير المعلومات الوراثية على الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) نادر نسبيًا، إلا أن الأكسدة على الحمض النووي الريبوزي الرسول في المختبر وفي الجسم الحي تؤدي إلى انخفاض كفاءة الترجمة وإنتاج بروتينات شاذة. [ 43 ] على الرغم من أن الأكسدة تصيب السلاسل النووية بشكل عشوائي، إلا أن بقايا معينة تكون أكثر عرضة لأنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، حيث تتعرض هذه المواقع الحساسة لأنواع الأكسجين التفاعلية بمعدل عالٍ. من بين جميع الآفات المكتشفة حتى الآن، يُعدّ 8-هيدروكسي غوانين من أكثرها وفرةً في الحمض النووي DNA والحمض النووي الريبوزي RNA. [ 44 ] علاوة على ذلك، يُعدّ 8-هيدروكسي غوانين الآفة الوحيدة القابلة للقياس من بين جميع آفات الحمض النووي الريبوزي RNA. إلى جانب وفرته، يُعتبر كلٌّ من 8-هيدروكسي ديوكسي غوانوزين (8-oxodG) و8 -هيدروكسي غوانوزين (8-oxoG) من أكثر آفات الأكسدة ضررًا لتأثيرهما المُطفر، [ 45 ] حيث يمكن لهذا النظير غير التقليدي أن يرتبط بشكل خاطئ مع كلٍّ من الأدينين والسيتوزين بنفس الكفاءة. [ 46 ][ 47 ] يؤدي هذا الاقتران الخاطئ إلى تغيير المعلومات الوراثية من خلال تخليق الحمض النووي DNA والحمض النووي الريبي RNA. في الحمض النووي الريبي RNA، تُقدَّر مستويات الأكسدة بشكل رئيسي من خلال فحوصات تعتمد على 8-أوكسو غوانوزين (8-oxoG). حتى الآن، تشمل الطرق المُطوَّرة لقياس مستوى 8-أوكسو غوانوزين (8-oxoG) مباشرةً التحليل القائم على كروماتوغرافيا السائل عالي الأداء (HPLC) والفحوصات التي تستخدم الأجسام المضادة وحيدة النسيلة لـ 8-أوكسو غوانوزين (8-oxoG). تقيس طريقة HPLC 8-oxoG باستخدام كاشف كهروكيميائي (ECD) وإجمالي الغوانين (G) باستخدامللأشعة فوق البنفسجية. [ 48 ] تُعطي النسبة الناتجة عن مقارنة الرقمين مدى أكسدة إجمالي الغوانين (G). يُستخدم الجسم المضاد وحيد النسيلة لـ 8-أوكسو غوانوزين (8-oxoG) المُستخلص من الفئران على نطاق واسع للكشف المباشر عن هذا البقايا على مقاطع الأنسجة أو الأغشية، مما يوفر طريقة أكثر وضوحًا لدراسة توزيعه في الأنسجة وفي مجموعات فرعية منفصلة من الحمض النووي DNA أو الحمض النووي الريبي RNA. تعتمد التقنيات غير المباشرة المُعتمدة بشكل أساسي على الآثار الطفرية لهذا التلف، مثل فحص lacZ. [ 49 ] طُوِّرت هذه الطريقة ووُصِفت لأول مرة من قِبَل تادي، وكانت أداةً فعّالةً لفهم حالة الأكسدة على مستوى تسلسل الحمض النووي الريبوزي (RNA) وعلى مستوى النوكليوتيدات المفردة. ومن مصادر الحمض النووي الريبوزي المؤكسد الأخرى إدخال النظائر المؤكسدة للنوكليوتيدات المفردة بشكل خاطئ. في الواقع، حجم مخزون سلائف الحمض النووي الريبوزي أكبر بمئات الأحجام من حجم الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (DNA).

العوامل المحتملة لمراقبة جودة الحمض النووي الريبي

دارت نقاشات حادة حول وجود آلية لمراقبة جودة الحمض النووي الريبوزي (RNA). ومع ذلك، ونظرًا لاختلاف أعمار النصف لأنواع الحمض النووي الريبوزي المختلفة، والتي تتراوح من دقائق إلى ساعات، لم يعد من الممكن عزو تحلل الحمض النووي الريبوزي المعيب إلى طبيعته العابرة. في الواقع، لا يستغرق التفاعل مع أنواع الأكسجين التفاعلية سوى بضع دقائق، وهي مدة أقصر من متوسط ​​عمر أكثر أنواع الحمض النووي الريبوزي غير المستقرة. [ 41 ] وبالنظر إلى أن الحمض النووي الريبوزي المستقر يشكل الجزء الأكبر من إجمالي الحمض النووي الريبوزي، يصبح حذف الحمض النووي الريبوزي المعيب أمرًا بالغ الأهمية، ولا ينبغي إهماله. وتدعم هذه النظرية حقيقة أن مستوى الحمض النووي الريبوزي المؤكسد ينخفض ​​بعد زوال عامل الأكسدة. [ 50 ] [ 51 ] ومن بين العوامل المحتملة إنزيمات الريبونيوكلياز ، التي يُشتبه في قدرتها على تحليل الحمض النووي الريبوزي التالف بشكل انتقائي تحت ظروف الإجهاد. كما أن الإنزيمات التي تعمل على مستوى مجموعة سلائف الحمض النووي الريبي معروفة بقدرتها على التحكم في جودة تسلسل الحمض النووي الريبي عن طريق تغيير السلائف الخاطئة إلى الشكل الذي لا يمكن تضمينه مباشرة في السلسلة الوليدة.

مراجع

  1. ↑ بوروز سي جيه، مولر جي جي (مايو 1998). "تعديلات النيوكليوتيدات المؤكسدة المؤدية إلى انشطار السلسلة". مجلة الكيمياء. 98 ( 3): 1109-1152 . doi : 10.1021/cr960421s . PMID 11848927 . 
  2. ↑ كاديت، جان؛ ديفيز، كيلفن جيه إيه؛ ميديروس، ماريسا إتش جي؛ دي ماسكيو، باولو؛ فاغنر، جيه ريتشارد (يونيو 2017). "تكوين وإصلاح الضرر الناتج عن الأكسدة في الحمض النووي الخلوي" . بيولوجيا الطب والجذور الحرة . 107 : 13-34 . doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2016.12.049 . PMC 5457722. PMID 28057600 .  
  3. ↑ رويتر إس، غوبتا إس سي، تشاتورفيدي إم إم، أغاروال بي بي (ديسمبر 2010). "الإجهاد التأكسدي، والالتهاب، والسرطان: ما هي العلاقة بينها؟" . مجلة بيولوجيا الطب والجذور الحرة . 49 (11): 1603-1616 . doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2010.09.006 . PMC 2990475. PMID 20840865 .  
  4. ↑ مسعد، سي. أ.، وكلان ، إي. (مايو 2011). "أنواع الأكسجين التفاعلية في تنظيم اللدونة المشبكية والذاكرة" . مضادات الأكسدة وإشارات الأكسدة والاختزال . 14 (10): 2013-2054 . doi : 10.1089/ars.2010.3208 . PMC 3078504. PMID 20649473 .  
  5. ↑ بيكهاوزر، تي إف، وفرانسيس-أوليفيرا، جيه، ودي باسكوال، آر (2016). "أنواع الأكسجين التفاعلية: التأثيرات الفيزيولوجية والفيزيولوجية المرضية على اللدونة المشبكية" . مجلة علم الأعصاب التجريبي . 10 (ملحق 1): 23-48 . doi : 10.4137/JEN.S39887 . PMC 5012454. PMID 27625575 .  
  6. 1 2 3 كوك إم إس، إيفانز إم دي، ديزداروغلو إم، لونيك جيه (2003). "تلف الحمض النووي التأكسدي: الآليات، والطفرات، والأمراض" . مجلة FASEB . 17 (10): 1195-214 . CiteSeerX 10.1.1.335.5793 . doi : 10.1096/fj.02-0752rev . PMID 12832285. S2CID 1132537 .   
  7. ↑ ديزدار أوغلو م (1992). "التلف التأكسدي للحمض النووي في كروماتين الثدييات". بحوث الطفرات . 275 ( 3-6 ): 331-42 . doi : 10.1016/0921-8734(92)90036-o . PMID 1383774 . 
  8. ↑ هاميلتون إم إل، غو زد، فولر سي دي، فان ريمن إتش، وارد دبليو إف، أوستاد إس إن، تروير دي إيه، طومسون آي، ريتشاردسون إيه (2001). "تقييم موثوق لمستويات 8-أوكسو-2-ديوكسي غوانوزين في الحمض النووي النووي والميتوكوندري باستخدام طريقة يوديد الصوديوم لعزل الحمض النووي" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 29 (10): 2117-2126 . doi : 10.1093/nar/29.10.2117 . PMC 55450. PMID 11353081 .  
  9. ↑ سوينبيرغ، جيه. إيه.، لو، ك.، مولر، بي. سي.، غاو، إل.، أبتون، بي. بي.، ناكامورا، جيه.، ستار، تي. بي. (2011). "نواتج إضافة الحمض النووي الداخلية مقابل الخارجية: دورها في التسرطن، وعلم الأوبئة، وتقييم المخاطر" . مجلة علم السموم . 120 (ملحق 1): ص 130-145. doi : 10.1093/toxsci/kfq371 . PMC 3043087. PMID 21163908 .  
  10. 1 2 3 براساد إيه آر، براساد إس، نغوين إتش، فاسيستا إيه، لويس سي، زيتلين بي، بيرنشتاين إتش، بيرنشتاين سي (2014). " نموذج فأر جديد لسرطان القولون مرتبط بالنظام الغذائي يوازي سرطان القولون البشري" . مجلة العالم لأورام الجهاز الهضمي . 6 (7): 225-243 . doi : 10.4251/wjgo.v6.i7.225 . PMC 4092339. PMID 25024814 .  
  11. 1 2 فالافانيديس أ، فلاخوجياني ت، فيوتاكيس ك، لوريداس س (2013). "الإجهاد التأكسدي الرئوي، والالتهاب، والسرطان: الجسيمات العالقة القابلة للاستنشاق، والغبار الليفي، والأوزون كأسباب رئيسية لتسرطن الرئة من خلال آليات أنواع الأكسجين التفاعلية" . المجلة الدولية لبحوث البيئة والصحة العامة . 10 (9): 3886-907 . doi : 10.3390/ijerph10093886 . PMC 3799517. PMID 23985773 .  
  12. ↑ تسوي جيه ، تشاو تي، ميلز دي، وان واي جيه (نوفمبر 2014). "اضطراب الأحماض الصفراوية، واختلال التوازن الميكروبي في الأمعاء، وسرطان الجهاز الهضمي" . مجلة علم الأحياء التجريبي والطب (مايوود) . 239 (11): 1489-1504 . doi : 10.1177/1535370214538743 . PMC 4357421. PMID 24951470 .  
  13. ↑ عجوز ح، موخرجي د، شمس الدين أ (2014). " الأحماض الصفراوية الثانوية: سبب غير معروف لسرطان القولون" . المجلة العالمية لجراحة الأورام . 12 : 164. doi : 10.1186/1477-7819-12-164 . PMC 4041630. PMID 24884764 .  
  14. ↑ بيرنشتاين سي، بيرنشتاين إتش (2015). " التأثير اللاجيني لانخفاض إصلاح الحمض النووي في تطور سرطان الجهاز الهضمي" . المجلة العالمية لأورام الجهاز الهضمي . 7 (5): 30-46 . doi : 10.4251/wjgo.v7.i5.30 . PMC 4434036. PMID 25987950 .  
  15. ↑ سكوت تي إل، رانغاسوامي إس، ويكر سي إيه، إيزومي تي (2014). "إصلاح تلف الحمض النووي التأكسدي والسرطان: التقدم الأخير في إصلاح استئصال قاعدة الحمض النووي" . إشارات مضادات الأكسدة والاختزال . 20 (4): 708-26 . doi : 10.1089/ars.2013.5529 . PMC 3960848. PMID 23901781 .  
  16. ↑ لي جيه، براغانزا أ، سوبول آر دبليو (2013). "إصلاح استئصال القاعدة يُسهّل العلاقة الوظيفية بين أكسدة الجوانين وإزالة مثيلة الهيستون" . إشارات مضادات الأكسدة والاختزال . 18 (18): 2429-43 . doi : 10.1089/ars.2012.5107 . PMC 3671628. PMID 23311711 .  
  17. ↑ نيشيدا ن، أريزومي ت، تاكيتا م، كيتاي س، يادا ن، هاجيوارا س، إينوي ت، مينامي ي، أويشيما ك، ساكوراي ت، كودو م (2013). "تحفز أنواع الأكسجين التفاعلية عدم الاستقرار اللاجيني من خلال تكوين 8-هيدروكسي ديوكسي غوانوزين في التسرطن الكبدي البشري" . أمراض الجهاز الهضمي . 31 ( 5-6 ): 459-466 . doi : 10.1159/000355245 . PMID 24281021 . 
  18. ↑ ياسوي م، كانيمارو ي، كاموشيتا ن، سوزوكي ت، أراكاوا ت، هونما م (2014). "تتبع مصائر نواتج إضافة الحمض النووي المُدخلة في مواقع محددة في الجينوم البشري" . إصلاح الحمض النووي (أمستردام) . 15 : 11-20 . doi : 10.1016/j.dnarep.2014.01.003 . PMID 24559511 . 
  19. وانغ ر ، هاو و ، بان ل، بولدوغ إ، با إكس (أكتوبر 2018). "أدوار إنزيم إصلاح استئصال القاعدة OGG1 في التعبير الجيني" . مجلة علوم الخلية والجزيئات الحيوية . 75 ( 20): 3741-3750 . doi : 10.1007/s00018-018-2887-8 . PMC 6154017. PMID 30043138 .  
  20. 1 2 سيفرمان م، إيبي ب (يونيو 2017). "تعديلات القواعد المتولدة بالأكسدة في الحمض النووي: ليست فقط عامل خطر مسرطن، بل علامة تنظيمية أيضًا؟". بيولوجيا الطب الجذري الحر . 107 : 258-265 . doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2016.11.018 . PMID 27871818 . 
  21. ↑ فليمنج إيه إم، بوروز سي جيه (أغسطس 2017). "8-أوكسو-7،8-ثنائي هيدروغوانين، صديق وعدو: منظم شبيه بالعوامل فوق الجينية مقابل محفز للطفرات" . إصلاح الحمض النووي (أمستردام) . 56 : 75-83 . doi : 10.1016/j.dnarep.2017.06.009 . PMC 5548303. PMID 28629775 .  
  22. ↑ بيريلو ب، دي سانتي أ، سيرنيرا ج، أومبرا م ن، كاستوريا ج، ميغلياشيو أ (2014). " يُحفز النسخ المُستحث بواسطة المستقبلات النووية بموجات محدودة مكانيًا وزمنيًا من أنواع الأكسجين التفاعلية. دور Akt وIKKα وإنزيمات إصلاح تلف الحمض النووي" . نواة . 5 (5): 482-91 . doi : 10.4161/nucl.36274 . PMC 4164490. PMID 25482200 .  
  23. ^ بيريلو ب، أومبرا إم إن، بيرتوني أ، كوزو سي، ساكيتي إس، ساسو أ، تشياريوتي إل، مالورني أ، أبوندانزا سي، أففيديمنتو EV (يناير 2008). "أكسدة الحمض النووي الناتجة عن إزالة الميثيل H3K9me2 تدفع التعبير الجيني الناجم عن هرمون الاستروجين". علوم . 319 (5860): 202– 6. بيب كود : 2008Sci...319..202P . دوى : 10.1126/science.1147674 . بميد 18187655 . S2CID 52330096 .  
  24. ↑ دينغ واي، فليمنغ إيه إم، بوروز سي جيه (فبراير 2017). "تسلسل جينوم الفأر للقاعدة 8-أوكسو-7،8-ثنائي هيدروغوانين المعدلة بالأكسدة بواسطة OG-Seq" . مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 139 (7): 2569-2572 . doi : 10.1021/jacs.6b12604 . PMC 5440228. PMID 28150947 .  
  25. باستوخ ، ف.، روبرتس، ج. ت.، كلارك، د. و.، باردويل، ج. س.، باتيل، م.، المهدي، أ. ب.، بورتشيرت، ج. م.، جيليسبي، م. ن. (ديسمبر 2015). "آلية إصلاح وتلف الحمض النووي التأكسدي المتمركزة في مُحفِّز VEGF مهمة للتعبير عن mRNA الخاص بـ VEGF الناتج عن نقص الأكسجين" . المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء - الخلية الجزيئية الرئوية. 309 ( 11 ): L1367–75. doi : 10.1152/ajplung.00236.2015 . PMC 4669343. PMID 26432868 .  
  26. 1 2 فاسولينو م، تشو ز (مايو 2017). " الدور الحاسم لمثيلة الحمض النووي وMeCP2 في الوظيفة العصبية" . جينات (بازل) . 8 (5): 141. doi : 10.3390/genes8050141 . PMC 5448015. PMID 28505093 .  
  27. ↑ بيرد أ (يناير 2002). "أنماط مثيلة الحمض النووي والذاكرة فوق الجينية" . جينز ديف . 16 (1): 6-21 . doi : 10.1101/gad.947102 . PMID 11782440 . 
  28. ↑ ديوك سي جي، كينيدي إيه جيه، جافين سي إف، داي جيه جيه، سويت جيه دي (يوليو 2017). "إعادة تنظيم جينومي فوقي معتمد على الخبرة في الحصين" . التعلم والذاكرة. 24 ( 7): 278-288 . doi : 10.1101/lm.045112.117 . PMC 5473107. PMID 28620075 .  
  29. هالدر ر، هينيون م ، فيدال ر.و، شومروني أ، رحمن ر.و، راجبوت أ، سينتينو ت.ب، فان بيبر ف، كابيسي ف، غارسيا فيزكاينو ج.س، شوتز أ.ل، بوركهارت س، بينيتو إ، نافارو سالا م، جافان س.ب، هاس س، شميد ب، فيشر أ، بون س (يناير 2016). "تغيرات مثيلة الحمض النووي في جينات اللدونة تصاحب تكوين الذاكرة والحفاظ عليها" . نات . نيوروساينس . 19 (1): 102-110 . doi : 10.1038/nn.4194 . PMC 4700510. PMID 26656643 .  
  30. 1 2 3 Zhou X, Zhuang Z, Wang W, He L, Wu H, Cao Y, Pan F, Zhao J, Hu Z, Sekhar C, Guo Z (سبتمبر 2016). "يُعدّ OGG1 ضروريًا في إزالة مثيلة الحمض النووي DNA المُستحثة بالإجهاد التأكسدي". Cell. Signal . 28 (9): 1163–71 . doi : 10.1016/j.cellsig.2016.05.021 . PMID 27251462 . 
  31. ↑ بايراكتار ج، كرويتز إم آر (2018). "دور إزالة مثيلة الحمض النووي المعتمدة على النشاط في دماغ البالغين وفي الاضطرابات العصبية" . فرونت مول نيوروساينس . 11 : 169. doi : 10.3389/fnmol.2018.00169 . PMC 5975432. PMID 29875631 .  
  32. ↑ داي جيه جيه، سويت جيه دي (نوفمبر 2010). "مثيلة الحمض النووي وتكوين الذاكرة" . نات. نيوروساينس . 13 (11): 1319-23 . doi : 10.1038/nn.2666 . PMC 3130618. PMID 20975755 .  
  33. 1 2 3 رضا، م. يو.، طوفان، ت.، وانغ، ي.، هيل، س.، تشو، م. واي. (أغسطس 2016). " تلف الحمض النووي في الأمراض النفسية الرئيسية" . أبحاث السموم العصبية . 30 (2): 251-267 . doi : 10.1007/s12640-016-9621-9 . PMC 4947450. PMID 27126805 .  
  34. 1 2 جيلان د، تونا ج، كيركالي ج، تونكا ز، جان ج، أرات هـ، كانت م، ديزداروغلو م، أوزيردم أ (مايو 2018). "تلف الحمض النووي الناتج عن الأكسدة وإصلاح استئصال القاعدة لدى مرضى اضطراب ثنائي القطب في حالة استقرار المزاج" . إصلاح الحمض النووي (أمستردام) . 65 : 64-72 . doi : 10.1016/j.dnarep.2018.03.006 . PMC 7243967. PMID 29626765 .  
  35. ^ Czarny P، Kwiatkowski D، Kacperska D، Kawczyńska D، Talarowska M، Orzechowska A، Bielecka-Kowalska A، Szemraj J، Gałecki P، Śliwiński T (فبراير 2015). "ارتفاع مستوى تلف الحمض النووي وضعف إصلاح تلف الحمض النووي المؤكسد في المرضى الذين يعانون من اضطراب الاكتئاب المتكرر" . ميد. الخيال العلمي. مونيت . 21 : 412– 8. دوى : 10.12659/MSM.892317 . بمك 4329942 . بميد 25656523 .  
  36. ↑ نيشيوكا ن، أرنولد إس إي (2004). "دليل على تلف الحمض النووي التأكسدي في الحصين لدى المرضى المسنين المصابين بالفصام المزمن". المجلة الأمريكية للطب النفسي لكبار السن . 12 (2): 167-175 . doi : 10.1097/00019442-200403000-00008 . PMID 15010346 . 
  37. ↑ ماركانين إي، ماير يو، ديانوف جي إل (يونيو 2016). "تلف الحمض النووي وإصلاحه في الفصام والتوحد: الآثار المترتبة على الأمراض المصاحبة للسرطان وما بعدها" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 17 (6): 856. doi : 10.3390/ijms17060856 . PMC 4926390. PMID 27258260 .  
  38. ↑ Buechter, DD. (1988) الجذور الحرة وسمية الأكسجين. Pharm Res. 5:253-60.
  39. ^ Wardman، P. and Candeias، LP (1996). كيمياء فنتون: مقدمة. إشعاع. الدقة. 145، 523-531.
  40. ↑ كوك إم إس، إيفانز إم دي، ديزداروغلو إم، لونيك جيه (2003). "تلف الحمض النووي التأكسدي: الآليات، والطفرات، والأمراض" . مجلة FASEB . 17 (10): 195-1214 . doi : 10.1096/fj.02-0752rev . PMID 12832285. S2CID 1132537 .  
  41. 1 2 لي ز، وو ج، ديليو سي جيه (2006). "تلف الحمض النووي الريبي ومراقبته في ظل الإجهاد التأكسدي" . مجلة IUBMB Life . 58 (10): 581-588 . doi : 10.1080/15216540600946456 . PMID 17050375. S2CID 30141613 .  
  42. ↑ هوفر تي، سيو إيه واي، برودينسيو إم، ليوينبورغ سي (2006). "طريقة لتحديد أكسدة الحمض النووي الريبي (RNA) والحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (DNA) في آنٍ واحد باستخدام كروماتوغرافيا السائل عالي الأداء مع الكشف الكهروكيميائي : أكسدة الحمض النووي الريبي (RNA) أكبر من أكسدة الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (DNA) في كبد الفئران بعد إعطاء دوكسوروبيسين". الكيمياء البيولوجية . 387 (1): 103-111 . doi : 10.1515/bc.2006.014 . PMID 16497170. S2CID 13613547 .  
  43. ↑ دوكان إس، فارويل أ، باليستيروس م، تادي إف، رادمان م، نيستروم ت (2000). "أكسدة البروتين استجابةً لزيادة أخطاء النسخ والترجمة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 97 (11): 5746-5749 . Bibcode : 2000PNAS...97.5746D . doi : 10.1073/pnas.100422497 . PMC 18504. PMID 10811907 .  
  44. ↑ غاجيفسكي إي، راو جي، ناكردين زد، ديزداروغلو إم (1990). "تعديل قواعد الحمض النووي في كروماتين الثدييات بواسطة الجذور الحرة المتولدة عن الإشعاع". الكيمياء الحيوية . 29 (34): 7876-7882 . doi : 10.1021/bi00486a014 . PMID 2261442 . 
  45. ↑ Ames BN, Gold LS (1991). " المطفرات الداخلية وأسباب الشيخوخة والسرطان". Mutat. Res . 250 ( 1–2 ): 3–16 . doi : 10.1016/0027-5107(91)90157-j . PMID 1944345 . 
  46. ↑ شيبوتاني إس، تاكيشيتا إم، غرولمان إيه بي (1991). "إدخال قواعد محددة أثناء تخليق الحمض النووي بعد قاعدة 8-أوكسودج المتضررة بالأكسدة". نيتشر . 349 ( 6308): 431-434 . Bibcode : 1991Natur.349..431S . doi : 10.1038/349431a0 . PMID 1992344. S2CID 4268788 .  
  47. ↑ تادي إف، هاياكاوا إتش، بوتون إم، سيرينيسي إيه، ماتيتش آي، سيكيجوتشي إم، رادمان إم (1997). "مواجهة بروتين MutT للأخطاء النسخية الناتجة عن التلف التأكسدي". مجلة ساينس . 278 (5335): 128-130 . doi : 10.1126/science.278.5335.128 . PMID 9311918 . 
  48. ↑ وايمان أ، بيلينغ د، بولسن هـ. إي. (2002). "تحديد كمية 8-أوكسو غوانين والغوانين كقواعد نووية، ونيوكليوزيد، وديوكسي نيوكليوزيد في بول الإنسان باستخدام كروماتوغرافيا السائل عالي الأداء - مطياف الكتلة الترادفي بالرذاذ الإلكتروني" . أبحاث الأحماض النووية . 30 (2): E7. doi : 10.1093/nar/30.2.e7 . PMC 99846. PMID 11788733 .  
  49. ↑ بارك إي إم، شيجيناغا إم كيه، ديغان بي، كورن تي إس، كيتزلر جيه دبليو، وير سي إم، كولاتشانا بي، أميس بي إن (1992). "تحليل آفات الحمض النووي المؤكسدة المستأصلة: عزل 8-أوكسوجوانين ومشتقاته النيوكليوزيدية من السوائل البيولوجية باستخدام عمود الأجسام المضادة وحيدة النسيلة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 89 (8): 3375-3379 . Bibcode : 1992PNAS...89.3375P . doi : 10.1073/pnas.89.8.3375 . PMC 48870. PMID 1565629 .  
  50. ↑ شين ز، وو و، هازن إس إل (2000). "تُلحق الكريات البيضاء المُنشَّطة ضررًا تأكسديًا بالحمض النووي DNA والحمض النووي RNA ومخزون النيوكليوتيدات من خلال تكوين جذور الهيدروكسيل المعتمدة على الهاليد". الكيمياء الحيوية . 39 (18): 5474-5482 . doi : 10.1021/bi992809y . PMID 10820020 . 
  51. ↑ كاجيتاني ك، ياماغوتشي هـ، دان ي، فورويتشي م، كانغ د، ناكابيبو ي (2006). "إنزيم MTH1، وهو إنزيم ثلاثي فوسفاتاز نيوكليوزيد البيورين المؤكسد، يثبط تراكم الضرر التأكسدي للأحماض النووية في الخلايا الدبقية الصغيرة في الحصين أثناء السمية العصبية الناتجة عن الكاينيت" . مجلة علم الأعصاب . 26 (6): 1688-1689 . doi : 10.1523/jneurosci.4948-05.2006 . PMC 6793619. PMID 16467516 .