كيناز P70-S6 1

📅 آخر تحديث: ٣٠ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣٠ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

إنزيم كيناز البروتين الريبوسومي S6 بيتا-1 ( S6K1 )، المعروف أيضًا باسم كيناز p70S6 ( p70S6K ، p70-S6K )، هو إنزيم (وتحديدًا كيناز بروتيني ) يُشفَّر في البشر بواسطة جين RPS6KB1 . [ 5 ] [ 6 ] وهو كيناز سيرين/ثريونين يعمل في مسار كيناز PI3 بعد PIP3 وكيناز -1 المعتمد على الفوسفاتيديل إينوزيتول . [ 7 ] وكما يوحي الاسم، فإن ركيزته المستهدفة هي البروتين الريبوسومي S6 . [ 8 ] ويحفز فسفرة S6 تخليق البروتين في الريبوسوم.

استُخدمت فسفرة بروتين p70S6K عند الثريونين 389 كعلامة مميزة لتنشيطه بواسطة mTOR ، وارتبطت بتثبيط الالتهام الذاتي في حالات مختلفة. مع ذلك، تشير العديد من الدراسات الحديثة إلى أن نشاط p70S6K يلعب دورًا أكثر إيجابية في زيادة الالتهام الذاتي. [ 9 ] [ 10 ]

وظيفة

يشفر هذا الجين أحد أفراد عائلة S6K من كينازات السيرين/ثريونين، التي تُفسفر عدة بقايا من البروتين الريبوسومي S6. يؤدي نشاط الكيناز لهذا البروتين إلى زيادة تخليق البروتين وتكاثر الخلايا. لوحظ تضخيم منطقة الحمض النووي التي تشفر هذا الجين وزيادة التعبير عن هذا الكيناز في بعض سلالات خلايا سرطان الثدي. وُصفت مواقع بدء ترجمة بديلة، كما لُوحظت متغيرات تضفير نسخية بديلة، لكنها لم تُدرس بشكل كامل.

mTOR

يُعدّ إنزيم p70S6 هدفًا نهائيًا لإشارات mTOR (الهدف الثديي للراباميسين )، وتحديدًا mTORC1 ، وهو مُركّب يحتوي على mTOR ويتميز باحتوائه على Raptor بدلًا من Rictor ( mTORC2 ). يُمكن تنشيط mTOR عبر آلية تُشبه بوابة AND في الليزوزوم ، حيث تُدمج إشارات حول عوامل النمو والتوافر الحيوي للجزيئات المهمة. على سبيل المثال، يُمكن للأحماض الأمينية مثل الأرجينين والليوسين أن تُحفّز استقطاب mTORC1 إلى الليزوزوم. بمجرد وصوله إلى الليزوزوم، يُمكن تنشيط mTOR بواسطة Rheb ، وهو بروتين GTPase صغير مُقيم في الليزوزوم ، في حالته المرتبطة بـ GTP . يتم تحفيز نشاط Rheb GTPase (وبالتالي تقليل قدرته على تنشيط mTOR) بواسطة مُركّب TSC الموجود في أعلى المسار ، والذي يتم تثبيطه بواسطة إشارات IGF . وهكذا، تتكون بوابة AND من التموضع الصحيح من خلال وفرة الأحماض الأمينية والتنشيط بواسطة عوامل النمو. بمجرد أن يتم تحديد موقع mTOR وتنشيطه بشكل صحيح، يمكنه فسفرة الأهداف النهائية مثل p70S6K و4EBP و ULK1 والتي تعتبر مهمة لتنظيم توازن بناء البروتين / الهدم .

يحفز التمرين البدني تخليق البروتين عبر فسفرة (تنشيط) بروتين p70S6K في مسار يعتمد على mTOR، وتحديدًا mTORC1 . وقد ثبت ذلك باستخدام مثبط mTOR، راباميسين، لمنع زيادة كتلة العضلات، على الرغم من زيادة الحمل (مثل التمرين). كما تبين أن التمرين يزيد من مستويات IGF-1 في العضلات، مما يحفز مسار إشارات IGF-1/ PI3K / Akt /p70S6K، وبالتالي يزيد من تخليق البروتين اللازم لبناء العضلات .

الأهمية السريرية

يؤدي تثبيط بروتين S6K1، أو غيابه، إلى إبطاء إنتاج الخلايا الدهنية عن طريق تعطيل وتأخير المرحلة الأولية من تكوينها. قد يكون لهذه الدراسة آثارٌ على علاج السمنة. [ 11 ]

يُلاحظ تضخيم منطقة الحمض النووي التي تشفر هذا الجين والإفراط في التعبير عن هذا الكيناز في بعض سلالات خلايا سرطان الثدي .

من المسارات الأخرى التي يُعتقد أن البروتين P70 يشارك فيها، استطالة العضلات ونموها. يتم فسفرة البروتين P70 عن طريق التمدد السلبي في عضلة النعل . وقد يكون هذا أحد بروتينات الكيناز العديدة المشاركة في بناء العضلات. [ 12 ]

في حالته غير النشطة، يرتبط S6K1 بـ eIF3 وينفصل عنه بعد فسفرته بواسطة mTOR / Raptor . يصبح S6K1 الحر قادراً بعد ذلك على فسفرة عدد من أهدافه، بما في ذلك eIF4B . [ 13 ]

التفاعلات

ثبت أن كيناز P70-S6 1 يتفاعل مع:

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000108443 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000020516 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ↑ غروف جيه آر، بانيرجي بي، بالاسوبرامانيام إيه، كوفير بي جيه، برايس دي جيه، أفروش جيه، وآخرون (نوفمبر 1991). " استنساخ وتعبير اثنين من عديدات ببتيد كيناز p70 S6 البشري يختلفان فقط في نهاياتهما الأمينية" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 11 (11): 5541-5550 . doi : 10.1128/mcb.11.11.5541 . PMC 361924. PMID 1922062 .   
  6. ↑ "Entrez Gene: RPS6KB1 بروتين ريبوسومي S6 كيناز، 70 كيلو دالتون، عديد الببتيد 1" .
  7. ↑ تشونغ جيه، غرامر تي سي، ليمون كيه بي، كازلاوسكاس إيه، بلينيس جيه (يوليو 1994). "تنشيط pp70S6k المعتمد على PDGF والأنسولين بوساطة فوسفاتيديل إينوزيتول-3-OH كيناز". نيتشر . 370 ( 6484): 71-75 . Bibcode : 1994Natur.370...71C . doi : 10.1038/370071a0 . PMID 8015612. S2CID 4352132 .  
  8. ↑ تشونغ جيه، كو سي جيه، كرابتري جي آر، بلينيس جيه (يونيو 1992). "يمنع راباميسين-إف كيه بي بي على وجه التحديد التنشيط والإشارات المعتمدة على النمو بواسطة بروتينات كيناز S6 بوزن 70 كيلو دالتون". الخلية . 69 ( 7): 1227-1236 . doi : 10.1016/0092-8674(92)90643-Q . PMID 1377606. S2CID 31812410 .  
  9. ↑ داتان إي، شيرازيان أ، بنجامين س، ماتاسوف د، تيناري أ، مالورني و، وآخرون . (مارس 2014). " يميز مسار إشارات mTOR/p70S6K بين الالتهام الذاتي الروتيني على مستوى الصيانة وموت الخلايا الالتهامي الذاتي أثناء الإصابة بفيروس الإنفلونزا أ" . علم الفيروسات . 452-453 : 175-190 . doi : 10.1016/j.virol.2014.01.008 . PMC 4005847. PMID 24606695 .   
  10. ↑ Ci Y, Shi K, An J, Yang Y, Hui K, Wu P, et al. (نوفمبر 2014). " تُثبّط أنواع الأكسجين التفاعلية عملية الالتهام الذاتي عن طريق خفض تنظيم ULK1 بوساطة فسفرة p53 في خلايا NB4 المعالجة بالسيلينيت" . موت الخلية والمرض . 5 (11): e1542. doi : 10.1038/cddis.2014.506 . PMC 4260759. PMID 25429619 .   
  11. ↑ كارنيفالي إل إس، ماسودا كيه، فريجيريو إف، لو باكير أو، أوم إس إتش، غاندين في، وآخرون . (مايو 2010). " يلعب S6K1 دورًا حاسمًا في التمايز المبكر للخلايا الدهنية" . خلية النمو . 18 (5): 763-774 . doi : 10.1016/j.devcel.2010.02.018 . PMC 2918254. PMID 20493810 .   
  12. ↑ فان دايك، جيه إم، وبين، جيه إل، ورايلي، دي إيه (يناير 2014). "تتأثر الإشارات المنشطة بالتمدد بمقدار التمدد والانقباض". العضلات والأعصاب . 49 (1): 98-107 . doi : 10.1002/mus.23880 . PMID 23620271. S2CID 206294774 .  
  13. ↑ هولز إم كيه، باليف بي إيه، جيجي إس بي، بلينيس جيه (نوفمبر 2005). "يُساهم كلٌ من mTOR و S6K1 في تجميع مُركّب ما قبل بدء الترجمة من خلال التبادل الديناميكي للبروتينات وأحداث الفسفرة المُرتبة" . مجلة Cell . 123 (4): 569-580 . doi : 10.1016/j.cell.2005.10.024 . PMID 16286006. S2CID 11118504 .  
  14. ↑ نيمازاني، إي.، باناسيوك، ج.، زيفولوب، أ.، بانايوتو، ج.، غوت، إي. تي.، فيلونينكو، ف. (ديسمبر 2004). "تفاعل محدد بين S6K1 وإنزيم CoA synthase: صلة محتملة بين مسار mTOR/S6K، وتخليق CoA، واستقلاب الطاقة" . رسائل FEBS . 578 (3): 357-362 . Bibcode : 2004FEBSL.578..357N . doi : 10.1016/j.febslet.2004.10.091 . PMID : 15589845. S2CID : 9916948 .  
  15. ↑ باناسيوك جي، نيمازاني آي، زيفولوب إيه، بريتنر إم، ليتشفيلد دي دبليو، فيلونينكو في، وآخرون . (أكتوبر 2006). "يتم تنظيم التصدير النووي لـ S6K1 II عن طريق فسفرة بروتين كيناز CK2 عند سيرين-17" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 281 (42): 31188-31201 . doi : 10.1074/jbc.M602618200 . PMID 16895915 .  
  16. ↑ هولز إم كيه، باليف بي إيه، جيجي إس بي، بلينيس جيه (نوفمبر 2005). "يُساهم كلٌ من mTOR و S6K1 في تجميع مُركّب ما قبل بدء الترجمة من خلال التبادل الديناميكي للبروتينات وأحداث الفسفرة المُرتبة" . مجلة Cell . 123 (4): 569-580 . doi : 10.1016/j.cell.2005.10.024 . PMID 16286006. S2CID 11118504 .  
  17. ↑ علي إس إم، ساباتيني دي إم (مايو 2005). "بنية كيناز S6 1 تحدد ما إذا كان رابتور-mTOR أو ريكتور-mTOR هو الذي يُفسفر موقع النمط الكاره للماء" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 280 (20): 19445-19448 . doi : 10.1074/jbc.C500125200 . PMID 15809305 . 
  18. ↑ ها إس إتش، كيم دي إتش، كيم آي إس، كيم جيه إتش، لي إم إن، لي إتش جيه، وآخرون . (ديسمبر 2006). "يشكل PLD2 مركبًا وظيفيًا مع mTOR/raptor لنقل الإشارات المحفزة للانقسام الخلوي". الإشارات الخلوية . 18 (12): 2283-2291 . doi : 10.1016/j.cellsig.2006.05.021 . PMID 16837165 .  
  19. ↑ هارا ك، ماروكي ي، لونغ إكس، يوشينو ك، أوشيرو ن، هدايت س، وآخرون . (يوليو 2002). "رابتور، وهو شريك ارتباط لهدف الراباميسين (TOR)، يتوسط عمل TOR" . الخلية . 110 (2): 177-189 . doi : 10.1016/S0092-8674( 02 )00833-4 . PMID 12150926. S2CID 6438316 .   
  20. ↑ نوجيما هـ، توكوناغا س، إيغوتشي س، أوشيرو ن، هدايت س، يوشينو ك، وآخرون . (مايو 2003). "يرتبط بروتين رابتور، وهو شريك هدف الراباميسين في الثدييات (mTOR)، بركائز mTOR، وهما كيناز p70 S6 و4E-BP1، من خلال وحدة إشارات TOR (TOS) الخاصة بهما" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 278 (18): 15461-15464 . doi : 10.1074/jbc.C200665200 . PMID 12604610 .  
  21. ↑ تشيانغ جي جي، أبراهام آر تي (يوليو 2005). "فسفرة هدف الراباميسين في الثدييات (mTOR) عند سيرين-2448 تتم بوساطة كيناز p70S6" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 280 (27): 25485-25490 . doi : 10.1074/jbc.M501707200 . PMID 15899889 . 
  22. ↑ هولز إم كيه، بلينيس جيه (يوليو 2005). "تحديد كيناز S6 1 ككيناز جديد مُفسفر لهدف الراباميسين في الثدييات (mTOR)" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 280 (28): 26089-26093 . doi : 10.1074/jbc.M504045200 . PMID 15905173 . 
  23. ^ Isotani S، Hara K، Tokunaga C، Inoue H، Avruch J، Yonezawa K (نوفمبر 1999). "هدف الثدييات المنقى مناعيًا لفوسفوريلات الرابامايسين وينشط p70 S6 كيناز ألفا في المختبر" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 274 (48): 34493–34498 . دوى : 10.1074/jbc.274.48.34493 . اتش دي ال : 20.500.14094/D1002182 . بميد 10567431 . 
  24. ↑ لونغ إكس، لين واي، أورتيز-فيغا إس، يونيزاوا كيه، أفروش جيه (أبريل 2005). "يرتبط بروتين Rheb بكيناز mTOR وينظمه" . بيولوجيا حالية . 15 (8): 702-713 . Bibcode : 2005CBio...15..702L . doi : 10.1016/j.cub.2005.02.053 . PMID 15854902. S2CID 3078706 .  
  25. ↑ تورال-بارزا إل، تشانغ دبليو جي، لاميسون سي، لاروك جيه، غيبونز جيه، يو كيه (يونيو 2005). "توصيف الهدف البشري الكامل والمُستنسخ للراباميسين: النشاط، والنوعية، وتثبيط الإنزيم كما دُرِسَ بواسطة فحص عالي السعة". مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 332 (1): 304-310 . Bibcode : 2005BBRC..332..304T . doi : 10.1016/j.bbrc.2005.04.117 . PMID 15896331 . 
  26. ↑ سايتوه م، بولين ن، برينان ب، كانتريل د، دينيس ب ب، توماس ج (مايو 2002). "تنظيم أحد متغيرات كيناز S6 المنشط يكشف عن موقع فسفرة جديد لهدف الراباميسين في الثدييات" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 277 (22): 20104-20112 . doi : 10.1074/jbc.M201745200 . PMID 11914378 . 
  27. ↑ كيم دي إتش، سارباسوف دي دي، علي إس إم، كينغ جيه إي، لاتيك آر آر، إردجومنت-بروماج إتش، وآخرون (يوليو 2002). " يتفاعل mTOR مع رابتور لتكوين مركب حساس للمغذيات يُرسل إشارات إلى آلية نمو الخلية" . مجلة Cell . 110 (2): 163-175 . doi : 10.1016/S0092-8674(02)00808-5 . PMID 12150925. S2CID 4656930 .   
  28. ↑ إيدنجر إيه إل، لينارديك سي إم، تشيانغ جي جي، طومسون سي بي، أبراهام آر تي (ديسمبر 2003). "التأثيرات التفاضلية للراباميسين على وظائف إشارات هدف الراباميسين في خلايا الثدييات". أبحاث السرطان . 63 (23): 8451-8460 . PMID 14679009 . 
  29. ↑ ليون إم، كرويل كيه جيه، تشين جيه، جونغ دي، تشيانغ جي جي، ساريث إس، وآخرون . (أغسطس 2006). "نطاق FRB لبروتين mTOR: بنية محلول الرنين المغناطيسي النووي وتصميم المثبط". الكيمياء الحيوية . 45 (34): 10294-10302 . doi : 10.1021/bi060976+ . PMID 16922504 .  
  30. ^ تاكاهاشي تي، هارا ك، إينوي إتش، كاوا واي، توكوناغا سي، هداية إس، وآخرون . (سبتمبر 2000). "المنطقة الطرفية للكربوكسيل المحفوظة بين الكينازات المرتبطة بالفوسفونوسيتيد كيناز لا غنى عنها لوظيفة mTOR في الجسم الحي وفي المختبر". الجينات إلى الخلايا . 5 (9): 765-775 . دوى : 10.1046 / j.1365-2443.2000.00365.x . بميد 10971657 . S2CID 39048740 .   
  31. ↑ بورنيت، بي. إي.، بارو، آر. كيه.، كوهين، إن. إيه.، سنايدر، إس. إتش.، ساباتيني، دي. إم. (فبراير 1998). "فسفرة RAFT1 لمنظمات الترجمة p70 S6 kinase و4E-BP1" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 95 (4): 1432-1437 . Bibcode : 1998PNAS...95.1432B . doi : 10.1073/pnas.95.4.1432 . PMC 19032. PMID 9465032 .  
  32. ↑ سارباسوف د.د، ساباتيني د.م (نوفمبر 2005). "تنظيم الأكسدة والاختزال لمسار ومركب رابتور-إم تي أو آر الحساس للمغذيات" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 280 (47): 39505-39509 . doi : 10.1074/jbc.M506096200 . PMID 16183647 . 
  33. ↑ ريتشاردسون سي جيه، بروينستروب إم، فينغار دي سي، يوليش كيه، باليف بي إيه، غيغي إس، وآخرون (سبتمبر 2004). " SKAR هدف محدد لكيناز S6 1 في تنظيم نمو الخلايا" . بيولوجيا حالية . 14 (17): 1540-1549 . Bibcode : 2004CBio...14.1540R . doi : 10.1016/j.cub.2004.08.061 . PMID 15341740. S2CID 12838409 .   
  34. ↑ بيترسون آر تي، ديساي بي إن، هاردويك جيه إس، شرايبر إس إل (أبريل 1999). "يتفاعل فوسفاتاز البروتين 2A مع كيناز S6 بوزن 70 كيلو دالتون ويتم تنشيطه عن طريق تثبيط البروتين المرتبط بالراباميسين FKBP12" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 96 (8): 4438-4442 . Bibcode : 1999PNAS...96.4438P . doi : 10.1073 / pnas.96.8.4438 . PMC 16350. PMID 10200280 .  
  35. ↑ بيشوب، جيه دي، نين، دبليو إل، دوفيني، إس إم، تو، سي كيه (أغسطس 2006). "ينشط البرولاكتين هدف الراباميسين في الثدييات عبر فوسفاتيديل إينوزيتول 3-كيناز، ويحفز فسفرة p70S6K وبروتين الربط 4E-1 في خلايا اللمفوما" . مجلة الغدد الصماء . 190 (2): 307-312 . doi : 10.1677/joe.1.06368 . PMID 16899564 . 
  36. 1 2 باناسيوك جي، نيمازاني آي، فيلونينكو في، غوت آي (مايو 2008). "يتفاعل بروتين الريبوسوم S6 كيناز 1 مع إنزيم يوبيكويتين ليغاز ROC1 ويخضع لعملية اليوبيكويتين بواسطته". مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 369 (2): 339-343 . Bibcode : 2008BBRC..369..339P . doi : 10.1016/j.bbrc.2008.02.016 . PMID 18279656 . 
  • نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في PDB لـ UniProt : P23443 (بروتين الريبوسوم S6 كيناز بيتا-1) في PDBe-KB .