فوسفاتيديل إينوزيتول 3-كيناز

الموسوعة الحرة

إن فوسفاتيديل إينوزيتول 3-كيناز ( PI3Ks )، والتي تسمى أيضًا فوسفاتيديل إينوزيتول 3-كيناز ، هي عائلة من الإنزيمات التي تشارك في الوظائف الخلوية مثل نمو الخلايا وتكاثرها وتمايزها وحركتها وبقائها ونقلها داخل الخلايا، والتي بدورها تشارك في السرطان.

تُعدّ PI3Ks عائلة من إنزيمات نقل الإشارات داخل الخلايا، قادرة على فسفرة مجموعة الهيدروكسيل في الموضع 3 من حلقة الإينوزيتول في فوسفاتيديل إينوزيتول (PtdIns). [ 2 ] يرتبط هذا المسار، مع الجين الورمي PIK3CA وجين كابت الورم PTEN ، بحساسية الأورام السرطانية للأنسولين و IGF1 ، وبتقييد السعرات الحرارية . [ 3 ] [ 4 ]

اكتشاف

بدأ اكتشاف إنزيمات PI3K على يد لويس كانتلي وزملائه بتحديدهم لكيناز فوسفاتيديل إينوزيتول غير معروف سابقًا مرتبط ببروتين T المتوسط ​​لفيروس البوليوما . [ 5 ] لاحظوا خصوصية فريدة للركيزة وخصائص كروماتوغرافية مميزة لمنتجات كيناز الدهون، مما أدى إلى اكتشاف أن كيناز فوسفاتيديل إينوزيتول هذا يتمتع بقدرة غير مسبوقة على فسفرة الفوسفاتيديل إينوزيتول في الموضع 3' من حلقة الإينوزيتول. [ 6 ] لاحقًا، أثبت كانتلي وزملاؤه أن الإنزيم يفضل في الجسم الحي PtdIns(4,5)P2 كركيزة، منتجًا الفوسفاتيديل إينوزيتول الجديد PtdIns(3,4,5)P3 [ 7 ] الذي تم تحديده سابقًا في العدلات. [ 8 ]

الصفوف الدراسية

تنقسم عائلة PI3K إلى أربع فئات مختلفة: الفئة الأولى ، والفئة الثانية ، والفئة الثالثة ، والفئة الرابعة. وتستند هذه التصنيفات إلى البنية الأولية، والتنظيم، وخصوصية الركيزة الدهنية في المختبر . [ 9 ]

الفئة الأولى

تحفز إنزيمات PI3K من الفئة الأولى تحويل فوسفاتيديل إينوزيتول (4،5)-ثنائي الفوسفات (PI(4,5)P₂ ) إلى فوسفاتيديل إينوزيتول (3،4،5)-ثلاثي الفوسفات (PI(3,4,5)P₃ ) داخل الجسم الحي. بينما أظهرت الدراسات المخبرية قدرتها على تحويل فوسفاتيديل إينوزيتول (PI) إلى فوسفاتيديل إينوزيتول 3-فوسفات (PI3P)، وفوسفاتيديل إينوزيتول 4-فوسفات (PI4P) إلى فوسفاتيديل إينوزيتول (3،4)-ثنائي الفوسفات (PI(3,4)P₂ ) ، إلا أن هذه التفاعلات غير مرغوب فيها بشدة داخل الجسم الحي. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] يتم تنشيط إنزيم PI3K بواسطة مستقبلات البروتين G المقترنة ومستقبلات التيروزين كيناز . [ 9 ]

تُعدّ PI3Ks من الفئة الأولى جزيئات غير متجانسة تتكون من وحدة تنظيمية ووحدة محفزة ؛ وتنقسم بدورها إلى مجموعتين فرعيتين IA وIB بناءً على تشابه التسلسل. تتكون PI3Ks من الفئة IA من ثنائي غير متجانس بين وحدة محفزة p110 ووحدة تنظيمية أقصر (غالبًا p85). [ 14 ] توجد خمسة متغيرات للوحدة التنظيمية: ثلاثة متغيرات ناتجة عن التضفير البديل p85α وp55α وp50α و p85β و p55γ . كما توجد ثلاثة متغيرات للوحدة المحفزة p110، وهي p110α وβ وδ. تُعدّ الوحدات التنظيمية الثلاث الأولى جميعها متغايرات ناتجة عن التضفير لنفس الجين ( Pik3r1 )، بينما تُعبّر جينات أخرى عن الوحدتين الأخريين (Pik3r2 وPik3r3، وهما p85β وp55γ على التوالي). وتُعدّ الوحدة التنظيمية p85α الأكثر تعبيرًا؛ إذ تُعبّر جينات منفصلة عن الوحدات التحفيزية الثلاث ( Pik3ca و Pik3cb و Pik3cd ، وهي على التوالي p110α و p110β و p110δ ). يُعبّر عن أول نظيرين من p110 (α وβ) في جميع الخلايا، بينما يُعبّر عن p110δ بشكل أساسي في خلايا الدم البيضاء ، وقد اقتُرح أنه تطوّر بالتوازي مع الجهاز المناعي التكيفي. تشكل الوحدات التنظيمية p101 والوحدات التحفيزية p110γ فئة PI3Ks ويتم ترميزها بواسطة جين واحد لكل منها ( Pik3cg لـ p110γ و Pik3r5 لـ p101).

تحتوي الوحدات الفرعية p85 على نطاقي SH2 و SH3 ( الوراثة المندلية عبر الإنترنت في الإنسان (OMIM): 171833 ). يرتبط نطاق SH2 بشكل تفضيلي ببقايا التيروسين المفسفرة في سياق تسلسل الأحماض الأمينية YXXM. [ 15 ] [ 16 ]

الصفان الثاني والثالث

نظرة عامة على مسارات نقل الإشارة المشاركة في موت الخلايا المبرمج .

تختلف إنزيمات PI3K من الفئتين الثانية والثالثة عن الفئة الأولى في بنيتها ووظيفتها. السمة المميزة لإنزيمات PI3K من الفئة الثانية هي نطاق C2 الطرفي الكربوكسيلي. يفتقر هذا النطاق إلى بقايا الأسبارتات الأساسية لتنسيق ارتباط أيونات الكالسيوم (Ca2 +) ، مما يشير إلى أن إنزيمات PI3K من الفئة الثانية ترتبط بالدهون بطريقة مستقلة عن الكالسيوم .

تتألف الفئة الثانية من ثلاثة أشكال محفزة (C2α، C2β، وC2γ)، ولكنها، على عكس الفئتين الأولى والثالثة، لا تحتوي على بروتينات تنظيمية. تحفز الفئة الثانية إنتاج PI(3)P من PI وPI(3,4)P 2 من PI(4)P؛ ومع ذلك، لا يُعرف الكثير عن دورها في الخلايا المناعية. وقد ثبت أن PI(3,4)P 2 يلعب دورًا في مرحلة الانغماد في عملية الإدخال الخلوي بوساطة الكلاثرين. [ 17 ] يُعبر عن C2α وC2β في جميع أنحاء الجسم، بينما يقتصر التعبير عن C2γ على خلايا الكبد .

تُنتج إنزيمات PI3K من الفئة الثالثة جزيء PI(3)P فقط من PI [ 9 ] ، لكنها تُشابه إنزيمات الفئة الأولى في بنيتها، إذ تتواجد على شكل ثنائيات غير متجانسة من وحدة فرعية محفزة ( Vps34 ) ووحدة فرعية تنظيمية (Vps15/p150). ويبدو أن الفئة الثالثة تُشارك بشكل أساسي في نقل البروتينات والحويصلات. ومع ذلك، توجد أدلة تُشير إلى قدرتها على المساهمة في فعالية العديد من العمليات المهمة للخلايا المناعية، ولا سيما البلعمة .

الصف الرابع

تُعرف مجموعة من الإنزيمات ذات الصلة البعيدة أحيانًا باسم فئة PI3Ks الرابعة. وتتألف هذه الفئة من بروتين ATM ( المتحول في رنح توسع الشعيرات )، و ATR ( المرتبط برنح توسع الشعيرات وRad3 )، وDNA-PK ( كيناز البروتين المعتمد على الحمض النووي )، و mTOR ( الهدف الثديي للراباميسين ). وهي كينازات بروتينية من نوع سيرين/ثريونين.

الجينات البشرية

مجموعةجينبروتينالأسماء المستعارةرقم المفوضية الأوروبية
الفئة 1 التحفيزيةPIK3CAPI3K، محفز، عديد الببتيد ألفاp110-α2.7.1.153
PIK3CBPI3K، محفز، عديد الببتيد بيتاp110-β
PIK3CGPI3K، محفز، عديد الببتيد غاماp110-γ
PIK3CDPI3K، محفز، عديد الببتيد دلتاp110-δ
الفئة 1 التنظيميةPIK3R1PI3K، الوحدة التنظيمية الفرعية 1 (ألفا)p85-α، p55-α، p50-α (متغيرات اللصق)غير متوفر
PIK3R2PI3K، الوحدة التنظيمية الفرعية 2 (بيتا)p85-β
PIK3R3PI3K، الوحدة التنظيمية الفرعية 3 (غاما)p55-γ
PIK3R4PI3K، الوحدة التنظيمية الفرعية 4ص150
PIK3R5PI3K، الوحدة التنظيمية الفرعية 5ص101
PIK3R6PI3K، الوحدة التنظيمية الفرعية 6ص87
الصف الثانيPIK3C2API3K، الفئة 2، عديد الببتيد ألفاPI3K-C2α2.7.1.154
PIK3C2BPI3K، الفئة 2، عديد الببتيد بيتاPI3K-C2β
PIK3C2GPI3K، الفئة 2، عديد الببتيد غاماPI3K-C2γ
الصف الثالثPIK3C3PI3K، الفئة 3Vps342.7.1.137

الآلية

تعمل الفوسفاتيدات 3-المفسفرة المختلفة التي تنتجها PI3Ks ( PtdIns3P و PtdIns(3,4)P2 و PtdIns(3,5)P2 و PtdIns(3,4,5)P3 ) في آلية يتم من خلالها تجنيد مجموعة متنوعة من بروتينات الإشارة، التي تحتوي على مجالات PX أو مجالات التماثل البليكتريني (مجالات PH) أو مجالات FYVE أو مجالات ربط الفوسفاتيد الأخرى، إلى أغشية خلوية مختلفة.

وظيفة

ارتبطت إنزيمات PI3K بمجموعة متنوعة للغاية من الوظائف الخلوية، بما في ذلك نمو الخلايا، وتكاثرها، وتمايزها، وحركتها، وبقائها، ونقلها داخل الخلايا. يرتبط العديد من هذه الوظائف بقدرة إنزيمات PI3K من الفئة الأولى على تنشيط بروتين كيناز B (PKB، المعروف أيضًا باسم Akt) كما هو الحال في مسار PI3K/AKT/mTOR . تنظم النظائر p110δ و p110γ جوانب مختلفة من الاستجابات المناعية. تُعد إنزيمات PI3K أيضًا مكونًا رئيسيًا في مسار إشارات الأنسولين . ولذلك، هناك اهتمام كبير بدور إشارات PI3K في داء السكري . كما تشارك إنزيمات PI3K في إشارات الإنترلوكين (IL4).

الآلية

يرتبط نطاق التماثل البليكتريني لبروتين AKT مباشرةً بـ PtdIns(3,4,5)P3 و PtdIns(3,4)P2 ، واللذان يتم إنتاجهما بواسطة إنزيمات PI3K المنشطة. [ 18 ] ونظرًا لأن PtdIns(3,4,5)P3 و PtdIns(3,4)P2 يقتصر وجودهما على الغشاء البلازمي، فإن ذلك يؤدي إلى انتقال AKT إلى الغشاء البلازمي. وبالمثل، يحتوي الكيناز المعتمد على الفوسفاتيديل إينوزيتول-1 (PDK1 ، أو يُشار إليه نادرًا بـ PDPK1) أيضًا على نطاق تماثل بليكيكتريني يرتبط مباشرةً بـ PtdIns(3,4,5)P3 و PtdIns(3,4)P2، مما يؤدي إلى انتقاله أيضًا إلى الغشاء البلازمي عند تنشيط PI3K. يسمح تفاعل PDK1 المنشط مع AKT بفسفرة AKT بواسطة PDK1 على الثريونين 308، مما يؤدي إلى تنشيط جزئي لـ AKT. ويحدث التنشيط الكامل لـ AKT عند فسفرة السيرين 473 بواسطة مركب TORC2 الخاص ببروتين كيناز mTOR .

لقد ثبت أن مسار PI3K/AKT ضروري لمجموعة متنوعة للغاية من الأنشطة الخلوية، وأبرزها تكاثر الخلايا وبقائها. على سبيل المثال، تبين أنه يشارك في حماية الخلايا النجمية من موت الخلايا المبرمج الناجم عن السيراميد. [ 19 ]

تم تحديد العديد من البروتينات الأخرى التي يتم تنظيمها بواسطة PtdIns(3,4,5)P3، بما في ذلك كيناز التيروزين لبروتون (BTK)، والمستقبل العام للفوسفاتيديل إينوزيتول-1 (GRP1)، وناقلة N-أسيتيل جلوكوزامين المرتبطة بـ O (O-GlcNAc) .

ينشط PtdIns(3,4,5)P3 أيضًا عوامل تبادل النيوكليوتيدات الغوانينية (GEFs) التي تنشط بدورها GTPase Rac1، [ 20 ] مما يؤدي إلى بلمرة الأكتين وإعادة ترتيب الهيكل الخلوي. [ 21 ]

السرطانات

يُصاب إنزيم PI3K p110α من الفئة IA بطفرات في العديد من أنواع السرطان. وتؤدي العديد من هذه الطفرات إلى زيادة نشاط هذا الإنزيم. وهو الإنزيم الأكثر تعرضًا للطفرات في الورم الأرومي الدبقي ، وهو أكثر أورام الدماغ الأولية خباثةً. [ 22 ] ويغيب إنزيم فوسفاتاز PtdIns(3,4,5) P3 ، المعروف باسم PTEN ، والذي يُثبط إشارات PI3K، عن العديد من الأورام. بالإضافة إلى ذلك، يُفعَّل مستقبل عامل نمو البشرة EGFR، الذي يعمل في مسار إشارات PI3K، طفراتياً أو يُفرط في التعبير عنه في السرطان. [ 22 ] [ 23 ] وبالتالي، يُساهم نشاط PI3K بشكل كبير في التحول الخلوي وتطور السرطان . وقد ثبت أن الخلايا البائية الخبيثة تحافظ على نشاط "مستمر" لمحور PI3K/Akt عبر زيادة تنظيم البروتين المُحَوِّل GAB1، وهذا يسمح أيضًا للخلايا البائية بالبقاء على قيد الحياة بعد العلاج المُوجَّه بمثبطات مستقبلات الخلايا البائية (BCR). [ 24 ]

التعلم والذاكرة

لُوحظَ تورط إنزيمات PI3K في تقوية المشابك العصبية طويلة الأمد (LTP). ولا يزال الجدل قائمًا حول ما إذا كانت ضرورية لظهور LTP أو تحفيزه. في خلايا CA1 العصبية في قرن آمون الفأر ، ترتبط بعض إنزيمات PI3K بمستقبلات AMPA وتتمركز في الكثافة بعد المشبكية للمشابك الغلوتاماتية . [ 25 ] تُفسفر إنزيمات PI3K عند تنشيط CaMKII المعتمد على مستقبلات NMDA ، [ 26 ] مما يُسهل إدخال وحدات GluR1 الفرعية لمستقبلات AMPA في الغشاء البلازمي. يشير هذا إلى أن إنزيمات PI3K ضرورية لظهور LTP. علاوة على ذلك، أدت مثبطات PI3K إلى تثبيط ظهور LTP في CA1 قرن آمون الجرذ، لكنها لم تؤثر على تحفيزه. [ 27 ] والجدير بالذكر أن اعتماد ظهور LTP في المرحلة المتأخرة على إنزيمات PI3K يبدو أنه يتناقص بمرور الوقت. [ 28 ]

مع ذلك، وجدت دراسة أخرى أن مثبطات PI3K تثبط تحفيز LTP في منطقة CA1 من قرن آمون لدى الفئران، وليس التعبير عنه. [ 29 ] كما يستقطب مسار PI3K العديد من البروتينات الأخرى في المراحل اللاحقة، بما في ذلك mTOR ، [ 30 ] و GSK3β ، [ 31 ] و PSD -95 . [ 30 ] يؤدي مسار PI3K-mTOR إلى فسفرة p70S6K ، وهو كيناز يُسهّل عملية الترجمة، [ 32 ] [ 33 ] مما يُشير إلى أن PI3Ks ضرورية لمرحلة تخليق البروتين في تحفيز LTP.

تتفاعل PI3Ks مع ركيزة مستقبلات الأنسولين (IRS) لتنظيم امتصاص الجلوكوز من خلال سلسلة من أحداث الفسفرة.

كينازات PI 3 ككينازات بروتينية

يبدو أن العديد من PI3Ks لها نشاط كيناز سيرين / ثريونين في المختبر ؛ ومع ذلك ، فمن غير الواضح ما إذا كان لهذا أي دور في الجسم الحي .

التثبيط

تُثبَّط جميع إنزيمات PI3K بواسطة عقاري وورتمنين و LY294002 ، على الرغم من أن بعض أفراد عائلة PI3K من الفئة الثانية يُظهرون حساسية أقل. يُظهر وورتمنين فعالية أفضل من LY294002 على مواقع الطفرات الشائعة (GLU542، GLU545، وHIS1047) [ 34 ] [ 35 ].

مثبطات PI3K كعلاجات

نظرًا لأن وورتمنين و LY294002 مثبطات واسعة النطاق لإنزيمات PI3K وعدد من البروتينات غير المرتبطة بها بتركيزات عالية، فإنهما شديدا السمية بحيث لا يمكن استخدامهما كعلاجات. ولذلك، طورت العديد من شركات الأدوية مثبطات خاصة بنظائر PI3K. اعتبارًا من يناير 2019، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على ثلاثة مثبطات لـ PI3K للاستخدام السريري الروتيني لدى البشر: مثبط PIK3CD إيديلاليسيب (يوليو 2014، NDA 206545 )، ومثبط PIK3CA وPIK3CD المزدوج كوبانليسيب (سبتمبر 2017، NDA 209936 )، ومثبط PIK3CD وPIK3CG المزدوج دوفيليسيب (سبتمبر 2018، NDA 211155 ). تم تسليط الضوء على التثبيط المشترك لهذا المسار مع مسارات أخرى مثل MAPK أو PIM كاستراتيجية علاجية واعدة لمكافحة السرطان، والتي قد توفر فائدة أكبر من النهج العلاجي الأحادي من خلال تجاوز الإشارات التعويضية، وإبطاء تطور المقاومة، وربما السماح بتقليل الجرعة. [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ PDB : 2chz ؛نايت ZA، غونزاليس B، فيلدمان ME، زوندر ER، غولدنبرغ DD، ويليامز O، وآخرون  (مايو 2006). " خريطة دوائية لعائلة PI3-K تحدد دور p110alpha في إشارات الأنسولين" . Cell . 125 (4): 733–47 . doi : 10.1016/j.cell.2006.03.035 . PMC 2946820. PMID 16647110 .  
  2. ↑ "ميو-إينوزيتول" . مؤرشف من الأصل بتاريخ 2011-08-06 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 2006-01-28 .
  3. ↑ جيز ن (2009). "مسار الخلية المُفرط النشاط يمنع استجابة السرطان للتقييد الغذائي" . PhysOrg.com . تم الاسترجاع في 22 أبريل 2009 .
  4. ↑ كالاني ، ن.ي.، وساباتيني، د.م. (أبريل 2009). "الأورام التي تُظهر تنشيطًا لـ PI3K مقاومة للتقييد الغذائي" . مجلة نيتشر . 458 (7239): 725-731 . Bibcode : 2009Natur.458..725K . doi : 10.1038/nature07782 . PMC 2692085. PMID 19279572 .  
  5. ↑ ويتمان م، كابلان د.ر، شافهاوزن ب، كانتلي ل، روبرتس ت.م (1985). "ارتباط نشاط فوسفاتيديل إينوزيتول كيناز مع بروتين T المتوسط ​​لفيروس الورم الحليمي القادر على التحول". مجلة نيتشر . 315 (6016): 239-242 . Bibcode : 1985Natur.315..239W . doi : 10.1038/315239a0 . PMID 2987699. S2CID 4337999 .  
  6. ↑ ويتمان م، داونز س ب، كيلر م، كيلر ت، كانتلي ل (أبريل 1988). "إنزيم فوسفاتيديل إينوزيتول كيناز من النوع الأول يُنتج فوسفوليبيد إينوزيتول جديد، وهو فوسفاتيديل إينوزيتول-3-فوسفات". مجلة نيتشر . 332 (6165): 644-646 . Bibcode : 1988Natur.332..644W . doi : 10.1038/332644a0 . PMID 2833705. S2CID 4326568 .  
  7. ↑ أوجيه كيه آر، سيرونيان إل إيه، سولتوف إس بي، ليبي بي، كانتلي إل سي (أبريل 1989). "يحفز فسفرة التيروزين المعتمدة على عامل نمو الصفائح الدموية إنتاج فوسفاتيديل إينوزيتول متعدد جديد في الخلايا السليمة". الخلية . 57 ( 1): 167-175 . doi : 10.1016/0092-8674(89)90182-7 . PMID 2467744. S2CID 22154860 .  
  8. ↑ تراينور-كابلان إيه إي، هاريس إيه إل، طومسون بي إل، تايلور بي، سكلار إل إيه (يوليو 1988) . "فوسفوليبيد يحتوي على رباعي فوسفات الإينوزيتول في العدلات المنشطة". نيتشر . 334 (6180): 353-356 . Bibcode : 1988Natur.334..353T . doi : 10.1038/334353a0 . PMID 3393226. S2CID 4263472 .  
  9. 1 2 3 ليفرز إس جيه، فانهايسبروك بي، ووترفيلد إم دي (أبريل 1999). "الإشارات عبر كينازات فوسفاتيديل إينوزيتول 3: الدهون تحتل مركز الصدارة". الرأي الحالي في بيولوجيا الخلية . 11 (2): 219-225 . doi : 10.1016/S0955-0674(99)80029-5 . PMID 10209156 . 
  10. ↑ فرومان، د. أ.، تشيو، هـ.، هوبكنز، ب. د.، باغروديا، س.، كانتلي، ل. س.، أبراهام، ر. ت. (أغسطس 2017). " مسار PI3K في الأمراض البشرية" . مجلة Cell . 170 (4): 605-635 . doi : 10.1016/j.cell.2017.07.029 . PMC 5726441. PMID 28802037 .  
  11. ↑ جان إس، كيجر إيه إيه (مارس 2014). "نظرة عامة على أنواع فوسفاتيديل إينوزيتول 3-كيناز" . مجلة علوم الخلية . 127 (الجزء 5): 923-928 . doi : 10.1242/jcs.093773 . PMC 3937771. PMID 24587488 .  
  12. ↑ فانهايسبروك ب، ستيفنز ل، هوكينز ب (فبراير 2012). "إشارات PI3K: الطريق إلى الاكتشاف والفهم". مراجعات الطبيعة. بيولوجيا الخلية الجزيئية . 13 (3): 195-203 . doi : 10.1038/nrm3290 . PMID 22358332. S2CID 6999833 .  
  13. ↑ أوكينهاوغ ك (يناير 2013). "الإشارات التي تُرسلها عائلة فوسفاتيديل إينوزيتول 3-كيناز في الخلايا المناعية" . المراجعة السنوية لعلم المناعة . 31 (2): 675-704 . doi : 10.1146/annurev-immunol-032712-095946 . PMC 4516760. PMID 23330955 .  
  14. ↑ كاربنتر سي إل، داكوورث بي سي، أوجيه كيه آر، كوهين بي، شافهاوزن بي إس، كانتلي إل سي (نوفمبر 1990). "تنقية وتوصيف فوسفاتيديل إينوزيتول 3-كيناز من كبد الفئران" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 265 (32): 19704-19711 . doi : 10.1016/S0021-9258(17)45429-9 . PMID 2174051 . 
  15. ↑ سونغيانغ ز، شولسون إس إي، تشودري م، غيش ج، باوسون ت، هاسر دبليو جي، وآخرون (مارس 1993). "مجالات SH2 تتعرف على تسلسلات ببتيدية فسفورية محددة" . الخلية . 72 (5): 767-778 . doi : 10.1016/0092-8674(93)90404-E . PMID 7680959 .  
  16. ↑ يواكيم م، هو و، سونغيانغ ز، ليو ي، كانتلي ل، شافهاوزن ب (سبتمبر 1994). "التحليل الجيني لنطاق SH2 لكيناز فوسفاتيديلينوسيتول 3 يكشف عن محددات الخصوصية" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 14 (9): 5929-38 . doi : 10.1128/MCB.14.9.5929 . PMC 359119. PMID 8065326 .  
  17. ↑ بوسور واي، إيشهورن-غرونيغ إم، هاوك في (يونيو 2015). "الفوسفاتيديل إينوزيتول في عملية الإدخال الخلوي". مجلة بيوشيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - البيولوجيا الجزيئية والخلوية للدهون . 1851 (6): 794-804 . doi : 10.1016/j.bbalip.2014.09.014 . PMID 25264171 . 
  18. ↑ فرانك تي إف، كابلان دي آر، كانتلي إل سي، توكر إيه (يناير 1997). "التنظيم المباشر لمنتج الجين الأولي المسرطن Akt بواسطة فوسفاتيديل إينوزيتول-3،4-ثنائي الفوسفات". مجلة ساينس . 275 (5300): 665-668 . doi : 10.1126/science.275.5300.665 . PMID 9005852. S2CID 31186873 .  
  19. ↑ غوميز ديل بولغار تي، دي سيبايوس إم إل، غوزمان إم، فيلاسكو جي (سبتمبر 2002). "تحمي الكانابينويدات الخلايا النجمية من موت الخلايا المبرمج الناجم عن السيراميد عبر مسار فوسفاتيديل إينوزيتول 3-كيناز/بروتين كيناز ب" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 277 (39): 36527-36533 . doi : 10.1074/jbc.M205797200 . hdl : 10261/36487 . PMID 12133838 . 
  20. ↑ ويلش إتش سي، وكوادويل دبليو جيه، وستيفنز إل آر، وهوكينز بي تي (يوليو 2003). "تنشيط Rac المعتمد على فوسفاتيديل إينوزيتول 3-كيناز" . رسائل FEBS . 546 (1): 93-97 . Bibcode : 2003FEBSL.546...93W . doi : 10.1016/s0014-5793(03)00454-x . PMID 12829242 . 
  21. ↑ جافي إيه بي، هول إيه (2005). "بروتينات رو جي تي بياز: الكيمياء الحيوية وعلم الأحياء". المراجعة السنوية لبيولوجيا الخلية والتطور . 21 : 247-269 . doi : 10.1146/annurev.cellbio.21.020604.150721 . PMID 16212495 . 
  22. 1 2 بليكر إف إي، لامبا إس، زانون سي، مولينار آر جيه، هولسيبوس تي جيه، تروست دي، وآخرون . (سبتمبر 2014). "التنميط الطفري للكينازات في ورم أرومي دبقي" . بي إم سي للسرطان . 14 718. دوى : 10.1186/1471-2407-14-718 . بمك 4192443 . بميد 25256166 .   
  23. ↑ بليكر، إف إي، مولينار ، آر جيه، لينسترا، إس (مايو 2012). "التطورات الحديثة في الفهم الجزيئي لورم الأرومة الدبقية" . مجلة علم الأورام العصبية . 108 (1): 11-27 . doi : 10.1007/s11060-011-0793-0 . PMC 3337398. PMID 22270850 .  
  24. ^ سيدا، فاتسلاف. فوياكوفا، إيفا؛ أوندريسوفا، لورا؛ كوستالوفا، لينكا؛ شارما، سونالي؛ لوخا، توماس؛ ملادونيكا بافلسوفا، غابرييلا؛ زيتشا، دانيال؛ كودليكوفا بيسكوفا، ماري؛ كريفانيك، يناير؛ ليسكوفا، كفيتوسلافا؛ كرين، ليوس؛ بينيس، فلاديمير؛ موسيلوفا ليتزمانوفا، كاترينا؛ بورسكي ، ماريك (2021-09-02). "محور FoxO1-GAB1 ينظم قدرة التوجيه ونشاط AKT المنشط في سرطان الدم الليمفاوي المزمن" . دم . 138 (9): 758–772 . دوى : 10.1182/دم.2020008101 . ISSN 1528-0020 . بمك 8513669 . PMID 33786575 .   
  25. ↑ مان إتش واي، وانغ كيو، لو دبليو واي، جو دبليو، أحمديان جي، ليو إل، وآخرون . (مايو 2003). "تنشيط كيناز PI3 ضروري لإدخال مستقبلات AMPA أثناء تقوية المشابك العصبية طويلة الأمد (LTP) لتيارات ما بعد المشبك المصغرة (mEPSCs) في الخلايا العصبية الحصينية المستزرعة" . مجلة Neuron . 38 (4): 611-24 . doi : 10.1016/S0896-6273(03)00228-9 . PMID 12765612 .  
  26. ↑ جويال جيه إل، بيركس دي جيه، بونس إس، ماتر دبليو إف، فلاهوس سي جيه، وايت إم إف، ساكس دي بي (نوفمبر 1997). "الكالمودولين ينشط فوسفاتيديل إينوزيتول 3-كيناز" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 272 ​​(45): 28183-28186 . doi : 10.1074/jbc.272.45.28183 . PMID 9353264 . 
  27. ↑ سانا، ب.ب.، كاماليري، م.، بيرتون، ف.، سيمبسون، س.، لوتجينز، ر.، بلوم، ف.إ.، فرانشيسكوني، و. (مايو 2002). "إنزيم فوسفاتيديل إينوزيتول 3-كيناز ضروري للتعبير عن التنشيط طويل الأمد في منطقة CA1 من الحصين، ولكنه ليس ضروريًا لتحفيزه أو الحفاظ عليه" . مجلة علم الأعصاب . 22 (9): 3359-3365 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.22-09-03359.2002 . PMC 6758361. PMID 11978812 .  
  28. ↑ كاربوفا أ، سانا ب ب، بينيش ت (فبراير 2006). "مشاركة مسارات متعددة تعتمد على فوسفاتيديل إينوزيتول 3-كيناز في استمرار التعبير عن التنشيط طويل الأمد في المرحلة المتأخرة". علم الأعصاب . 137 (3): 833-41 . doi : 10.1016/j.neuroscience.2005.10.012 . PMID 16326012. S2CID 38232127 .  
  29. ↑ أوبازو ب، واتابي أ.م، غرانت س.ج، أوديل ت.ج (مايو 2003). "ينظم فوسفاتيديل إينوزيتول 3-كيناز تحفيز التنبيه طويل الأمد من خلال آليات مستقلة عن كيناز الإشارة خارج الخلية" . مجلة علم الأعصاب . 23 (9): 3679-88 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.23-09-03679.2003 . PMC 6742185. PMID 12736339 .  
  30. 1 2 يانغ بي سي، يانغ سي إتش، هوانغ سي سي، هسو كيه إس (فبراير 2008). "تنشيط فوسفاتيديل إينوزيتول 3-كيناز ضروري لتعديل اللدونة المشبكية في الحصين الناتج عن بروتوكول الإجهاد" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 283 (5): 2631-43 . doi : 10.1074/jbc.M706954200 . PMID 18057005 . 
  31. ↑ بينو إس، تاجيبجلو سي، برادلي سي، وونغ تي بي، ليو إل، لو جيه، وآخرون . (مارس 2007). "تثبيط التثبيط طويل الأمد (LTP) في الحصين عبر تنظيم GSK3beta" . نيرون . 53 (5): 703-17 . doi : 10.1016/j.neuron.2007.01.029 . PMID 17329210. S2CID 6903401 .   
  32. ↑ توكر أ، كانتلي إل سي (يونيو 1997). "الإشارات عبر منتجات الدهون لكيناز فوسفاتيديل إينوزيتول-3-OH" . نيتشر . 387 (6634): 673-676 . Bibcode : 1997Natur.387..673T . doi : 10.1038 / 42648 . PMID 9192891. S2CID 4347728 .  
  33. ↑ كاماليري م، لوتجينز ر، بيرتون ف، كينغ أ.ر، سيمبسون س، فرانشيسكوني و، سانا ب.ب (نوفمبر 2003). "دور التنشيط التغصني لمسار mTOR-p70S6K في تحفيز التنشيط طويل الأمد في المرحلة المتأخرة في منطقة CA1" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 100 (24): 14368-73 . Bibcode : 2003PNAS..10014368C . doi : 10.1073 / pnas.2336098100 . PMC 283598. PMID 14623952 .  
  34. ↑ كومار دي تي، دوس سي جي (2016-01-01). دراسة التأثير المثبط للورتمنين في الطفرة الموضعية عند الكودون 1047 من نطاق كيناز PIK3CA: نهج الإرساء الجزيئي والديناميكا الجزيئية . المجلد 102. الصفحات 267-297 . doi : 10.1016/bs.apcsb.2015.09.008 . ISBN   9780128047958PMID 26827608​​ {{cite book}}تم |journal=تجاهله ( مساعدة )
  35. ↑ سودهاكار ن، بريا دوس سي جي، ثيرومال كومار د، تشاكرابورتي سي، أناند ك، سوريش م (2016-01-02). "فك شفرة تأثير الطفرات الجسدية في الإكسون 20 والإكسون 9 من جين PIK3CA في أورام الثدي لدى النساء الهنديات من خلال نهج الديناميات الجزيئية". مجلة بنية وديناميات الجزيئات الحيوية . 34 (1): 29-41 . doi : 10.1080/07391102.2015.1007483 . PMID 25679319. S2CID 205575161 .  
  36. ↑ مالون تي، شيفر إل، سيمون إن، هيفي إس، كوف إس، فين إس، وآخرون (مارس 2020). " وجهات نظر حديثة حول استهداف كينازات PIM للتغلب على آليات مقاومة الأدوية والتهرب المناعي في السرطان" (ملف PDF) . علم الأدوية والعلاجات . 207 107454. doi : 10.1016/j.pharmthera.2019.107454 . PMID 31836451. S2CID 209357486 .   
  37. ↑ لوزتشاك إس، كومار سي، ساتياديفان في كيه، سيمبسون بي إس، غيتلي كيه إيه، ويتاكر إتش سي، هيفي إس (2020). " تثبيط كيناز PIM: مناهج علاجية مشتركة الاستهداف في سرطان البروستاتا" . نقل الإشارة والعلاج الموجه . 5 7. doi : 10.1038/s41392-020-0109-y . PMC 6992635. PMID 32025342 .  
  38. ↑ هيفي إس، داولينج بي، مور جي، بار إم بي، كيلي إن، ماهر إس جي، وآخرون . (يناير 2018). "تطوير وتوصيف مجموعة من خطوط خلايا سرطان الرئة المقاومة لمثبط فوسفاتيديلينوسيتول 3-كيناز - هدف الراباميسين في الثدييات" . التقارير العلمية . 8 (1) 1652. Bibcode : 2018NatSR...8.1652H . doi : 10.1038/ s41598-018-19688-1 . PMC 5786033. PMID 29374181 .   
  39. ↑ هيفي إس، جودوين بي، بيرد آم، بار إم بي، أوميزاوا ك، كافيه إس، وآخرون . (أكتوبر 2014). "الاستهداف الاستراتيجي لمحور PI3K-NFκB في NSCLC المقاوم للسيسبلاتين" . بيولوجيا السرطان وعلاجه . 15 (10): 1367–77 . دوى : 10.4161/cbt.29841 . بمك 4130730 . بميد 25025901 .   
  40. ↑ هيفي إس، أوبيرن كيه جيه، غيتلي كيه (أبريل 2014). "استراتيجيات الاستهداف المشترك لمسار PI3K/AKT/mTOR في سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة". مراجعات علاج السرطان . 40 (3): 445-56 . doi : 10.1016/j.ctrv.2013.08.006 . PMID 24055012 . 

للمزيد من القراءة

  • فانهايسبروك ب، ليفرز إس جيه، أحمدي ك، تيمز جيه، كاتسو ر، دريسكول بي سي، وآخرون  . (2001). "تخليق ووظيفة دهون الإينوزيتول المفسفرة في الموضع 3". المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 70 : 535-602 . doi : 10.1146/annurev.biochem.70.1.535 . PMID 11395417 . 
  • شيلد سي، ويرث إم، رايشرت إم، شميد آر إم، ساور دي، شنايدر جي (ديسمبر 2009). "تحافظ إشارات PI3K على التعبير عن c-myc لتنظيم نسخ E2F1 في خلايا سرطان البنكرياس". التسرطن الجزيئي . 48 (12): 1149-1158 . doi : 10.1002/mc.20569 . PMID 19603422. S2CID 41545085 .  
  • ويليامز ر، بيرندت أ، ميلر س، هون و.س، تشانغ إكس (أغسطس 2009). "الشكل والمرونة في فوسفاتيديل إينوزيتول 3-كيناز". معاملات الجمعية الكيميائية الحيوية . 37 (الجزء 4): 615-26 . doi : 10.1042/BST0370615 . PMID 19614567 . 
  • كواريسما إيه جيه، سيفرت آر، نيكرسون جيه إيه (أبريل 2013). "تنظيم تصدير الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) بواسطة مسار نقل الإشارة PI3 kinase/AKT" . علم الأحياء الجزيئي للخلية . 24 (8): 1208-21 . doi : 10.1091/mbc.E12-06-0450 . PMC 3623641. PMID 23427269 .  
  • Köse H، Schneeweis C، Putze P، Contreras CT، Ferreiro L، Witte L، Deidda I، Herzberg F، Ebert S، Jakubik J، Mouldaner L، Todorovic J، Träger I، Zang C، Demel UM، Hessmann E، Kirchner M، Rhein S، Hoffmann J، Tatarova Z، Ghadimi M، Saur D، Kappert K، Mertins P، Schneider G، Keller U، Wirth M (فبراير 2026). “استهداف الاعتماد المتبادل للفوسفاتيديلينوسيتول-3-كيناز α/δ وإشارات تعديل صغيرة تشبه اليوبيكويتين في سرطان البنكرياس”. أمراض الجهاز الهضمي . 170 (2): 315-329 . دوى : 10.1053/j.gastro.2025.08.018 . بميد 41143762 .