محاكيات الببتيد

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 3 صور
الموسوعة الحرة
تم تصنيف أربعة نظائر للببتيد (A – D)، بناءً على تشابهها مع الببتيد السلف.
الشكل 1. تصنيف الببتيدوميميتيك. [ 1 ]

الببتيدوميميتيك عبارة عن سلسلة صغيرة شبيهة بالبروتين مصممة لمحاكاة الببتيد . [ 1 ] [ 2 ] وتنشأ عادةً إما من تعديل ببتيد موجود، أو من خلال تصميم أنظمة مشابهة تحاكي الببتيدات، مثل الببتويدات والببتيدات بيتا . وبغض النظر عن الطريقة، فإن البنية الكيميائية المعدلة مصممة لتحسين الخصائص الجزيئية، مثل الاستقرار أو النشاط البيولوجي . وهذا قد يكون له دور في تطوير مركبات شبيهة بالأدوية من الببتيدات الموجودة. يمكن تحضير الببتيدوميميتيك عن طريق تحويل الببتيدات الخطية إلى حلقات أو عن طريق ربط الأحماض الأمينية غير الطبيعية المستقرة. [ 3 ] وتشمل هذه التعديلات تغييرات في الببتيد لا تحدث بشكل طبيعي (مثل تغيير الهيكل الأساسي وإضافة أحماض أمينية غير طبيعية ). ويمكن توليد الأحماض الأمينية غير الطبيعية من نظائرها الأصلية عبر تعديلات مثل ألكلة الأمين ، واستبدال السلسلة الجانبية، وتوسيع الروابط الهيكلية، والتحويل الحلقي، والاستبدالات المتماثلة في الهيكل الأساسي للحمض الأميني. [ 3 ] بناءً على تشابهها مع الببتيد السلف، يمكن تصنيف محاكيات الببتيد إلى أربع فئات (أ - د)، حيث تتميز الفئة أ بأكبر قدر من التشابه، بينما تتميز الفئة د بأقل قدر منه. تشمل الفئتان أ و ب هياكل شبيهة بالببتيد، بينما تشمل الفئتان ج و د جزيئات صغيرة (الشكل 1). [ 1 ]

محاكيات الببتيد من الفئة أ

تضم هذه المجموعة ببتيدات معدلة تتكون أساسًا من أحماض أمينية بروتينية، مما يجعلها تُحاكي إلى حد كبير موقع ارتباط الببتيد الطبيعي. [ 1 ] [ 4 ] تهدف التعديلات المُدخلة عادةً إلى زيادة استقرار الببتيد، وقدرته على الارتباط بشريك مُحدد، وتوافره عن طريق الفم، أو نفاذيته الخلوية. غالبًا ما يتضمن تصميم مُحاكيات الببتيد من الفئة (أ) استراتيجيات تكوين الحلقات الكبيرة، كما هو الحال في الببتيدات المُثبتة . [ 5 ]

محاكيات الببتيدات من الفئة ب

تشمل هذه الفئة من محاكيات الببتيدات ببتيدات تحتوي على عدد كبير من الأحماض الأمينية غير الطبيعية، أو تعديلات كبيرة في هيكلها الأساسي، أو أجزاء بناء غير طبيعية أكبر حجماً تُحاكي بنية نمط ارتباط ببتيدي معين. [ 1 ] ومن الأمثلة على ذلك ببتيد D والببتيدات المطوية مثل ببتيدات بيتا . [ 6 ]

محاكيات الببتيدات من الفئة ج

تشمل هذه المحاكيات البنيوية جزيئاتٍ مُعدّلة بشكلٍ كبير مقارنةً بتسلسل الببتيد الأصلي. [ 7 ] عادةً، يُستخدم هيكل جزيئي صغير لإبراز المجموعات، قياسًا على التكوين النشط بيولوجيًا للببتيد. [ 8 ]

محاكيات الببتيدات من الفئة د

لا تُحاكي هذه المُحاكيات الآلية السلاسل الجانبية أو بنية الببتيد بشكل مباشر، بل تُحاكي آلية عمله . [ 1 ] يمكن تصميم مُحاكيات الببتيد من الفئة D مباشرةً من تسلسل ببتيد صغير، أو تحديدها من خلال فحص مكتبات المركبات. على سبيل المثال، نيرماتريلفير هو دواء جزيئي صغير يُؤخذ عن طريق الفم، مُشتق من لوفوتريلفير ، وهو ببتيد L مُعدّل. [ 9 ]

الاستخدامات والأمثلة

يُعاني استخدام الببتيدات كأدوية من بعض العيوب نظرًا لتوافرها الحيوي واستقرارها الحيوي. ومن أبرز هذه العيوب: سرعة تحللها، وضعف امتصاصها عن طريق الفم، وصعوبة نقلها عبر أغشية الخلايا، وارتباطها غير الانتقائي بالمستقبلات، وتعقيد تحضيرها متعدد الخطوات. [ 3 ] ولذلك، يُمكن تصميم سلاسل صغيرة شبيهة بالبروتين تُسمى مُحاكيات الببتيدات واستخدامها لمحاكاة نظائرها الطبيعية، ومن المُحتمل أن تُظهر خصائص دوائية أفضل. [ 3 ] تُستخدم العديد من مُحاكيات الببتيدات كأدوية مُعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، مثل: روميديبسين (إيستوداكس)، وأتازانافير (رياتاز)، وساكوينافير (إنفيراز)، وأوكتريوتيد (ساندوستاتين)، ولانريوتيد (سوماتولين)، وبليكاناتيد (ترولانس)، وزيميلاغاتران (إكسانتا)، وإيتيلكالسيتيد (بارسابيف)، وبورتيزوميب (فيلكاد). [ 10 ] [ 11 ]

استُخدمت أساليب محاكاة الببتيدات لتصميم جزيئات صغيرة تستهدف خلايا السرطان بشكل انتقائي، وهو نهج يُعرف بالعلاج الكيميائي الموجه ، وذلك عن طريق تحفيز موت الخلايا المبرمج من خلال عملية تُسمى الاستماتة . يُحاكي المثالان التاليان بروتيناتٍ مُشاركة في تفاعلات بروتين-بروتين رئيسية تُعيد تنشيط مسار الاستماتة في السرطان، ولكنهما يفعلان ذلك بآليات مُختلفة. [ 12 ]

في عام ٢٠٠٤، أبلغ والينسكي وزملاؤه عن ببتيد حلزوني ألفا مستقر يحاكي بروتينات BH3-only المحفزة للموت الخلوي المبرمج، مثل BID و BAD . [ ١٣ ] صُمم هذا الجزيء لتثبيت البنية الحلزونية الأصلية عن طريق تكوين حلقة كبيرة بين السلاسل الجانبية غير المشاركة في الارتباط. تُعرف هذه العملية، التي تُسمى تثبيت الببتيد ، باستخدام أحماض أمينية غير طبيعية لتسهيل تكوين الحلقة الكبيرة من خلال تفاعل تبادل الأوليفينات الحلقي . [ ١٤ ] في هذه الحالة، تم تحديد حلزون BH3 مثبت يُنشط مسار الموت الخلوي المبرمج في الميتوكوندريا على وجه التحديد عن طريق تثبيط احتجاز بروتينات BH3-only بواسطة البروتينات المضادة للموت الخلوي المبرمج (مثل Bcl-2 ، انظر أيضًا المحفزات الداخلية والخارجية للموت الخلوي المبرمج). كبح هذا الجزيء نمو سرطان الدم البشري في نموذج زرع الأورام في الفئران . [ ١٣ ]

في عام ٢٠٠٤ أيضًا، أبلغ هاران وزملاؤه عن جزيء صغير ثنائي الوحدات يحاكي بروتين Smac المحفز للموت الخلوي المبرمج (انظر تنظيم الميتوكوندريا في الموت الخلوي المبرمج). [ ١٥ ] يحاكي هذا الجزيء النمط الخطي الطرفي N- Ala-Val-Pro-Ile. وبشكل فريد، أدى التركيب الثنائي لهذا الببتيد المحاكي إلى زيادة ملحوظة في النشاط مقارنةً بنظيره الأحادي. وينتج هذا التعاون في الارتباط عن قدرة الجزيء على محاكاة التركيب المتجانس ثنائي الوحدات لبروتين Smac، وهو أمر مهم وظيفيًا لإعادة تنشيط الكاسبازات. [ ١٦ ] يمكن لمحاكيات Smac من هذا النوع أن تزيد من حساسية مجموعة من خلايا سرطان الرئة غير صغير الخلايا للعلاجات الكيميائية التقليدية (مثل جيمسيتابين ، فينوريلبين ) سواء في المختبر أو في نماذج زرع الأورام في الفئران. [ ١٧ ]

تُستخدم المركبات الحلقية غير المتجانسة غالبًا لمحاكاة رابطة الأميد في الببتيدات. على سبيل المثال، توجد الثيازولات في الببتيدات الطبيعية ويستخدمها الباحثون لمحاكاة رابطة الأميد في الببتيدات. [ 18 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 4 5 6 بيلاي-جيمينو م، جلاس أ، كوخ أ، جروسمان ت ن (يوليو 2015). " التصميم القائم على البنية لمثبطات تفاعلات البروتين-بروتين: محاكاة مواقع ارتباط الببتيد" . Angewandte Chemie . 54 (31): 8896-927 . Bibcode : 2015ACIE...54.8896P . doi : 10.1002/anie.201412070 . PMC 4557054. PMID 26119925 .  
  2. ↑ مارشال جي آر، بالانتي إف (سبتمبر 2017). " الافتراضات المقيدة في تصميم محاكيات الببتيدات". بحوث تطوير الأدوية . 78 (6): 245-267 . doi : 10.1002/ddr.21406 . PMID 28875546. S2CID 5730986 .  
  3. 1 2 3 4 أفان، إيلكر؛ هول، سي. دينيس؛ كاتريتزكي، آلان ر. (22 أبريل 2014). "محاكيات الببتيد عبر تعديلات الأحماض الأمينية وروابط الببتيد" . مجلة الجمعية الكيميائية . 43 (10): 3575-3594 . doi : 10.1039/C3CS60384A . PMID 24626261 . 
  4. ↑ الجمري، محمد محمودي. أبخيز، شادي؛ صب، طه غنب؛ لطفي، إحسان؛ رستمي، ندى؛ منفرد، فاطمة نافع؛ غباري، بابك؛ موسوي، منى؛ عليبور، بهروز؛ دوكوليان ، نيكولاي ف. (2022-12-07). "المحاكاة الببتيدية في استهداف السرطان" . الطب الجزيئي . 28 (1): 146. دوى : 10.1186/s10020-022-00577-3 . ردمك 1528-3658 . بمك 9730693 . بميد 36476230 .   
  5. ↑ بيشتلر، كليمنت؛ لامرز، كريستينا (18 أغسطس 2021). "استراتيجيات التكوين الحلقي الكبير للببتيدات الحلقية ومحاكيات الببتيدات" . مجلة الجمعية الملكية للكيمياء الطبية . 12 (8): 1325-1351 . doi : 10.1039/D1MD00083G . ISSN 2632-8682 . PMC 8372203. PMID 34447937 .   
  6. ↑ روبرتسون، نعومي س.؛ سبرينغ، ديفيد ر. (19 أبريل 2018). "استخدام محاكيات الببتيدات والببتيدات المقيدة كأدوات قيّمة لتثبيط تفاعلات البروتين-البروتين" . Molecules . 23 ( 4): 959. doi : 10.3390/molecules23040959 . PMC 6017787. PMID 29671834 .  
  7. ↑ أورنر، بريندان ب.؛ إرنست، جاستن ت.؛ هاميلتون، أندرو د. (2001-06-01). "نحو محاكاة البروتينات: مشتقات التيرفينيل كمحاكيات هيكلية ووظيفية للمناطق الممتدة من حلزون ألفا" . مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 123 (22): 5382-5383 . Bibcode : 2001JAChS.123.5382O . doi : 10.1021/ja0025548 . ISSN 0002-7863 . PMID 11457415 .  
  8. ↑ لينسي، إيلينا؛ ترابوتشي، أندريا (2020). "مجموعة أدوات محاكاة الببتيدات لاكتشاف الأدوية". مجلة الجمعية الكيميائية . 49 (11): 3262-3277 . doi : 10.1039/D0CS00102C . hdl : 2158/1189796 . PMID 32255135 . 
  9. ↑ أوين دي آر، أليرتون سي إم، أندرسون إيه إس، أشينبرينر إل، أفيري إم، بيريت إس، وآخرون . (نوفمبر 2021). "مثبط Mpro فموي مرشح سريري لعلاج كوفيد-19" لفيروس SARS-CoV-2 . مجلة ساينس . 374 (6575): 1586-1593 . Bibcode : 2021Sci...374.1586O . doi : 10.1126/science.abl4784 . PMID 34726479. S2CID 240422219 .   
  10. ↑ لومباردي، لوسيا؛ جينيو، فالنتينا ديل؛ ألبريسيو، فرناندو؛ ويليامز، داريل ر. (13 أغسطس 2025). " تطورات في محاكيات الببتيد لعلاجات الجيل القادم: الاستراتيجيات والتعديلات والتطبيقات" . مجلة Chemical Reviews . 125 (15): 7099-7166 . doi : 10.1021/acs.chemrev.4c00989 . ISSN 0009-2665 . PMC 12355721. PMID 40698392 .   
  11. ↑ المُسيمي، عثمان (22 فبراير 2024). "استكشاف آفاق مُعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية: رؤى حول نظائر الببتيدات الطبيعية والمُهندسة في مجالات GLP-1 وGIP وGHRH وCCK وACTH وα-MSH" . الجزيئات الحيوية . 14 (3): 264. doi : 10.3390/biom14030264 . ISSN 2218-273X . PMC 10968328. PMID 38540684 .   
  12. ↑ Gomari MM، Abkhiz S، Pour TG، Lotfi E، Rostami N، Monfared FN، Ghobari B، Mosavi M، Alipour B، Dokholyan NV (ديسمبر 2022). "المحاكاة الببتيدية في استهداف السرطان" . مول ميد . 28 (1) 146. دوى : 10.1186/s10020-022-00577-3 . بمك 9730693 . بميد 36476230 .  
  13. 1 2 والينسكي إل دي، كونغ إيه إل، إيشر آي، ماليا تي جيه، باربوتو إس، رايت آر دي، فاغنر جي، فيردين جي إل، كورسمير إس جيه (سبتمبر 2004). "تنشيط الاستماتة في الجسم الحي بواسطة حلزون BH3 مثبت بالهيدروكربون" . مجلة ساينس . 305 (5689): 1466-1470 . Bibcode : 2004Sci...305.1466W . doi : 10.1126/science.1099191 . PMC 1360987. PMID 15353804 .  
  14. ↑ بلاكويل ، هـ. إي.، وغروبس، ر. هـ. (1998). "تخليق عالي الكفاءة للحلزونات الببتيدية المتشابكة تساهميًا عن طريق تفاعل إغلاق الحلقة المتبادل". Angewandte Chemie International Edition . 37 (23): 3281–3284 . doi : 10.1002/(SICI)1521-3773(19981217)37:23 < 3281::AID-ANIE3281 > 3.0.CO ; 2-V . PMID 29711420 . 
  15. ↑ لي إل، توماس آر إم، سوزوكي إتش، دي برابندر جيه كيه، وانغ إكس، هاران بي جي (سبتمبر 2004). "جزيء صغير يحاكي Smac يعزز موت الخلايا بوساطة TRAIL وTNFα". مجلة ساينس . 305 (5689): 1471-1474 . Bibcode : 2004Sci...305.1471L . doi : 10.1126/science.1098231 . PMID 15353805. S2CID 58926089 .  
  16. ↑ تشاي جيه، دو سي، وو جيه دبليو، كيين إس، وانغ إكس، شي واي (أغسطس 2000). "الأساس البنيوي والكيميائي الحيوي لتنشيط الاستماتة بواسطة Smac/DIABLO". نيتشر . 406 ( 6798): 855-862 . Bibcode : 2000Natur.406..855C . doi : 10.1038/35022514 . PMID 10972280. S2CID 4385614 .  
  17. ↑ Greer RM, Peyton M, Larsen JE, Girard L, Xie Y, Gazdar AF, Harran P, Wang L, Brekken RA, Wang X, Minna JD (ديسمبر 2011). "محاكي SMAC (JP1201) يزيد من حساسية سرطانات الرئة غير صغيرة الخلايا للعديد من عوامل العلاج الكيميائي بطريقة تعتمد على IAP ولكنها مستقلة عن TNF-α" . أبحاث السرطان . 71 (24): 7640-8 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-10-3947 . PMC 3382117. PMID 22049529 .  
  18. ↑ ماك جيه واي، شو دبليو، فيرلي دي بي (2015-01-01). محاكيات الببتيدات 1 (ملف PDF) . مواضيع في الكيمياء الحلقية غير المتجانسة. المجلد 48. سبرينغر برلين هايدلبرغ. الصفحات 235-266 . doi : 10.1007/7081_2015_176 . ISBN   978-3-319-49117-2.

للمزيد من القراءة

  • دينيكورت سي، داودي إس إف (سبتمبر 2004). "الطب: استهداف مسارات الاستماتة في الخلايا السرطانية". مجلة ساينس . 305 (5689): 1411-1413 . doi : 10.1126/science.1102974 . PMID 15353788. S2CID 83339121 .