مرض الكلية متعددة الكيسات

مرض الكلى متعدد الكيسات ( PKD أو PCKD ، المعروف أيضًا باسم متلازمة الكلى متعددة الكيسات ) هو اضطراب وراثي ^{[ 5 ] [ 6 ]} تصبح فيه الأنابيب الكلوية غير طبيعية بنيويًا، مما يؤدي إلى نمو وتطور أكياس متعددة داخل الكلية. ^{[ 7 ]} قد تبدأ هذه الأكياس في التكوّن في الرحم، أو في مرحلة الرضاعة، أو الطفولة، أو البلوغ. ^{[ 8 ]} الأكياس عبارة عن أنابيب غير وظيفية مملوءة بسائل يُضخ إليها، وتتراوح أحجامها من المجهرية إلى الضخمة، مما يؤدي إلى سحق الأنابيب الطبيعية المجاورة وجعلها في النهاية غير وظيفية أيضًا.

ينتج مرض الكلى متعدد الكيسات (PKD) عن جينات غير طبيعية تُنتج بروتينًا غير طبيعي مُحددًا، يُعيق نمو الأنابيب الكلوية. يُعدّ PKD مصطلحًا عامًا لنوعين، لكل منهما خصائصه المرضية وأسبابه الوراثية: مرض الكلى متعدد الكيسات السائد (ADPKD) ومرض الكلى متعدد الكيسات المتنحي (ARPKD). يوجد الجين غير الطبيعي في جميع خلايا الجسم، ونتيجةً لذلك، قد تتكون الأكياس في الكبد والحويصلات المنوية والبنكرياس . كما يُمكن أن يُسبب هذا الخلل الجيني تمدد الأوعية الدموية في جذر الأبهر ، وتمدد الأوعية الدموية في دائرة ويليس للشرايين الدماغية ، والتي قد تُسبب، في حال تمزقها، نزيفًا تحت العنكبوتية .

قد يُشتبه بالتشخيص بناءً على واحد أو أكثر من الأعراض التالية: ألم جديد في الخاصرة أو بول أحمر اللون؛ تاريخ عائلي إيجابي؛ تحسس تضخم الكليتين أثناء الفحص السريري؛ اكتشاف عرضي في التصوير بالموجات فوق الصوتية للبطن ؛ أو اكتشاف عرضي لخلل في وظائف الكلى في الفحوصات المخبرية الروتينية ( مستوى نيتروجين اليوريا في الدم ، أو الكرياتينين في الدم ، أو معدل الترشيح الكبيبي المقدر). ويتم تأكيد التشخيص النهائي عن طريق التصوير المقطعي المحوسب للبطن .

تشمل المضاعفات ارتفاع ضغط الدم الناتج عن تنشيط نظام الرينين-أنجيوتنسين-ألدوستيرون ، والتهابات الأكياس المتكررة، ونزيف المسالك البولية، وتدهور وظائف الكلى. يُعالج ارتفاع ضغط الدم بمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين . تُعالج الالتهابات بالمضادات الحيوية . يُعالج تدهور وظائف الكلى بالعلاج الكلوي البديل : غسيل الكلى و/أو زراعة الكلى . يتولى طبيب مؤهل إدارة الحالة منذ لحظة الاشتباه بالتشخيص أو التشخيص النهائي.

تشمل العلامات والأعراض ارتفاع ضغط الدم، والصداع، وآلام البطن، ووجود دم في البول ، وكثرة التبول . ^{[ 1 ]} وتشمل الأعراض الأخرى ألم الظهر، وتكوّن الأكياس (في الكلى وأعضاء أخرى). ^{[ 9 ]}

ينتج مرض الكلى متعدد الكيسات (PKD) عن جينات غير طبيعية تُنتج بروتينًا غير طبيعي مُحددًا، مما يُعيق نمو الأنابيب الكلوية. ويُعدّ PKD مصطلحًا عامًا لنوعين، لكل منهما خصائصه المرضية وأسبابه الجينية الخاصة: مرض الكلى متعدد الكيسات السائد (ADPKD) ومرض الكلى متعدد الكيسات المتنحي (ARPKD). ^{[ 10 ] [ 11 ]}

سائد جسمي

يُعدّ مرض الكلى متعدد الكيسات السائد (ADPKD) أكثر أمراض الكلى الكيسية الوراثية شيوعًا ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]} ، حيث تبلغ نسبة الإصابة به 1:500 ولادة حية. ^{[ 12 ] [ 14 ]} وتشير الدراسات إلى أن 10% من مرضى الفشل الكلوي في مراحله النهائية (ESKD) الذين يخضعون لغسيل الكلى في أوروبا والولايات المتحدة تم تشخيصهم وعلاجهم في البداية بمرض الكلى متعدد الكيسات السائد. ^{[ 12 ] [ 11 ]}

تظهر الطفرات الجينية في أي من الجينات الثلاثة PKD1 و PKD2 و PKD3 أعراضًا ظاهرية متشابهة. ^{[ 15 ]}

• يقع جين PKD1 على الكروموسوم 16 ويشفر بروتينًا يشارك في تنظيم دورة الخلية ونقل الكالسيوم داخل الخلايا الظهارية وهو مسؤول عن 85٪ من حالات ADPKD. ^{[ 16 ]}
• تم تحديد جين PKD2، باستخدام دراسة الارتباط الجيني، ^{[ 17 ] [ 18 ]} على الكروموسوم 4. ^{[ 19 ]} يتم ترميز مجموعة من قنوات الكاتيونات المرتبطة بالجهد ، ذات انتقائية داخلية لـ K>Na>>Ca وانتقائية خارجية لـ Ca2+ ≈ Ba2+ > Na+ ≈ K+، بواسطة PKD2 على الكروموسوم 4. ^{[ 20 ]}
• ظهر جين PKD3 مؤخرًا في الأبحاث العلمية كجين ثالث مُفترض. ^{[ 12 ] [ 13 ]} أقل من 10% من حالات مرض الكلى متعدد الكيسات السائد (ADPKD) تظهر في عائلات لا يوجد بها تاريخ مرضي لمرض الكلى متعدد الكيسات السائد. يبدأ تكوّن الأكياس في الرحم من أي نقطة على طول النفرون ، على الرغم من أنه يُعتقد أن أقل من 5% من النفرونات تتأثر. مع تراكم السوائل في الأكياس، تتضخم وتنفصل عن النفرون، وتضغط على نسيج الكلى المجاور ، مما يؤدي تدريجيًا إلى تدهور وظائف الكلى . ^{[ 11 ]}

يرتبط تكوّن الأكياس في كلٍّ من مرض الكلى متعدد الكيسات السائد والمتنحي بخلل في الإشارات الخلوية التي تتوسطها الأهداب. ويبدو أن بروتيني البوليسيستين-1 والبوليسيستين -2 يشاركان في كلا النوعين من المرض نتيجةً لوجود عيوب فيهما. ^{[ 22 ]} يتواصل هذان البروتينان مع بروتينات قنوات الكالسيوم، مما يؤدي إلى انخفاض مستوى الكالسيوم في حالة الراحة (داخل الخلايا) وتخزين الكالسيوم في الشبكة الإندوبلازمية. ^{[ 23 ]}

يتميز هذا المرض بظاهرة "الضربة الثانية"، حيث يتم وراثة أليل سائد متحور من أحد الوالدين، ولا يحدث تكوين الكيس إلا بعد أن يتعرض الجين الطبيعي من النوع البري لضربة جينية ثانية لاحقة، مما يؤدي إلى تكوين كيس في الأنابيب الكلوية وتطور المرض. ^{[ 22 ]}

ينتج مرض الكلى متعدد الكيسات عن عيوب في الهدب الأولي ، وهو عُضَيّة خلوية غير متحركة تشبه الشعر، موجودة على سطح معظم خلايا الجسم، ومثبتة في جسم الخلية بواسطة الجسم القاعدي. ^{[ 22 ]} في الكلية، توجد الأهداب الأولية على معظم خلايا النفرون، وتبرز من السطح القمي للظهارة الكلوية إلى تجويف الأنبوب. كان يُعتقد أن الأهداب تنحني مع تدفق البول، مما يؤدي إلى تغييرات في الإشارات، إلا أنه تبيّن لاحقًا أن هذا خطأ تجريبي (كان انحناء الأهداب ناتجًا عن تعويض مستوى التركيز، وكذلك التأثير الفعلي على التبول بسبب ارتفاع ضغط الدم الشديد وتوقف القلب)، وأن انحناء الأهداب لا يُسهم في تغييرات تدفق الكالسيوم. على الرغم من عدم معرفة كيفية تسبب عيوب الهدب الأولي في تكوّن الأكياس، يُعتقد أن ذلك قد يكون مرتبطًا باضطراب أحد مسارات الإشارات العديدة التي ينظمها الهدب الأولي، بما في ذلك الكالسيوم داخل الخلايا، ومسار Wnt/β-catenin، وأحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي (cAMP)، أو استقطاب الخلية المستوي (PCP). يؤدي خلل وظيفة الهدب الأولي إلى اضطراب العديد من مسارات الإشارات داخل الخلايا، مما ينتج عنه تمايز الظهارة الكيسية، وزيادة انقسام الخلايا، وزيادة موت الخلايا المبرمج، وفقدان القدرة على الامتصاص. ^{[ 11 ] [ 22 ]}

يمكن تشخيص مرض الكلى متعدد الكيسات عن طريق التصوير المقطعي المحوسب للبطن، بالإضافة إلى التصوير بالرنين المغناطيسي والموجات فوق الصوتية لنفس المنطقة. ^{[ 24 ]} ويمكن للفحص السريري أن يكشف عن تضخم الكبد ، ووجود نفخات قلبية ، وارتفاع ضغط الدم . ^{[ 1 ]}

في عام ٢٠١٨، طُرح دواء جينارك ( تولفابتان ) ^{[ ٢٥ ]} كأول علاج معتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لمرض الكلى متعدد الكيسات. وفي دراسة طويلة الأمد أُجريت مؤخرًا، أظهر المرضى الذين استخدموا تولفابتان تحسنًا في وظائف الكلى بنسبة ٦.٤٪ بعد خمس سنوات مقارنةً بالعلاج القياسي. ^{[ ٢٦ ]} وفي عام ٢٠١٩، وجد فريق من الباحثين في جامعة كاليفورنيا في سانتا باربرا أن النظام الغذائي الكيتوني قد يكون قادرًا على إيقاف، أو حتى عكس، تطور المرض لدى الفئران، ^{[ ٢٧ ]} وتشير نتائج أول دراسة لسلسلة حالات بشرية إلى فائدة محتملة. ^{[ ٢٨ ]} ولا تزال نتائج تجربة سريرية عشوائية مستقبلية للتدخل الغذائي لمدة ثلاثة أشهر قيد الانتظار. ^{[ ٢٩ ]} بالإضافة إلى ذلك، تشير الأبحاث الحديثة إلى أن التقييد المعتدل للسعرات الحرارية أو التغذية المقيدة زمنيًا ^{[ ٣٠ ]} يبطئ من تطور مرض الكلى متعدد الكيسات السائد وراثيًا (ADPKD) لدى الفئران. ^{[ 31 ] [ 32 ]} دأبت مجتمعات المرضى على الجمع بين النظام الغذائي الكيتوني ^{[ 33 ]} والتغذية المقيدة زمنيًا مع نظام غذائي منخفض الأوكسالات للوقاية من تكوّن الحصى ^{[ 34 ]} ، وتشير التقارير الأولية إلى زيادة متوسطة بنسبة 17% في وظائف الكلى بعد عام تقريبًا من اتباع نظام غذائي كيتوني مقيد زمنيًا. ^{[ 35 ]} في حال تفاقم المرض، يتعين على طبيب الكلى أو أي ممارس صحي آخر بالتشاور مع المريض تحديد نوع العلاج البديل الكلوي المناسب لعلاج الفشل الكلوي في مراحله النهائية ( عادةً المرحلة الرابعة أو الخامسة من مرض الكلى المزمن). ^{[ 36 ]}

سيكون ذلك إما شكلاً من أشكال غسيل الكلى ، والذي يمكن إجراؤه بطريقتين مختلفتين على الأقل بترددات ومدة متفاوتة (سواء تم إجراؤه في المنزل أو في العيادة يعتمد على الطريقة المستخدمة واستقرار المريض وتدريبه) وفي النهاية، إذا كانوا مؤهلين بسبب طبيعة حالتهم وشدتها وإذا أمكن العثور على تطابق مناسب، فسيتم إجراء عملية زرع كلية أحادية أو ثنائية . ^{[ 36 ]}

أشارت دراسة مراجعة كوكرين حول مرض الكلى متعدد الكيسات السائد وراثيًا إلى أهمية السيطرة على التهابات الأكياس في الكلى، وفي حال إصابة الكبد، عند الحاجة ولمدة معينة لمكافحة العدوى، وذلك باستخدام " أدوية مثبطة للبكتيريا وقاتلة لها "، مع تجنب مقاومة المضادات الحيوية . ^{[ 11 ] [ 36 ]}

قد يعيش الأفراد المصابون بمرض الكلى المتعدد الكيسات السائد حياة طبيعية؛ في المقابل، قد يُسبب مرض الكلى المتعدد الكيسات المتنحي خللاً في وظائف الكلى، وقد يؤدي إلى الفشل الكلوي في سن الأربعين إلى الستين. يختلف النوع الأول من مرض الكلى المتعدد الكيسات السائد عن النوع الثاني اختلافاً كبيراً، إذ أن النوع الثاني أقل حدة بكثير. ^{[ 37 ]}

لا توجد حاليًا علاجات أثبتت فعاليتها في منع تطور مرض الكلى المتعدد الكيسات السائد. ^{[ 38 ]}

يُعدّ مرض الكلى متعدد الكيسات (PKD) أحد أكثر الأمراض الوراثية شيوعًا في الولايات المتحدة، حيث يُصيب أكثر من 600,000 شخص. وهو مسؤول عن حوالي 10% من حالات الفشل الكلوي في مراحله النهائية. ويُصيب الرجال والنساء على حد سواء، ومن جميع الأعراق. كما يُسبب حوالي 5% من حالات الفشل الكلوي ^{[ 39 ]} . ويُصيب مرض الكلى متعدد الكيسات بعض الحيوانات بالإضافة إلى البشر. ^{[ 40 ] [ 41 ]}

• مرض الكلى متعدد الكيسات المتنحي المرتبط بالصبغي الجسدي