نموذج المخاطر النسبية

نماذج المخاطر النسبية هي فئة من نماذج البقاء في الإحصاء . تربط نماذج البقاء الوقت المنقضي قبل وقوع حدث ما بمتغير واحد أو أكثر من المتغيرات المصاحبة التي قد ترتبط بتلك الكمية الزمنية. في نموذج المخاطر النسبية، يكون التأثير الفريد لزيادة وحدة واحدة في المتغير المصاحب مضاعفًا بالنسبة لمعدل الخطر . معدل الخطر عند الزمنت{\displaystyle t}هي احتمالية وقوع حدث ما خلال فترة زمنية قصيرة d tت{\displaystyle t}وت+دت{\displaystyle t+dt}بالنظر إلى ذلك حتى الوقتت{\displaystyle t}لم يقع أي حدث بعد. على سبيل المثال، قد يؤدي تناول دواء ما إلى خفض خطر الإصابة بسكتة دماغية إلى النصف، أو قد يؤدي تغيير المادة المصنوع منها أحد المكونات المصنعة إلى مضاعفة خطر تعطلها. لا تُظهر أنواع أخرى من نماذج البقاء، مثل نماذج تسارع وقت الفشل، مخاطر متناسبة. يصف نموذج تسارع وقت الفشل حالةً تتسارع فيها (أو تتباطأ) الدورة البيولوجية أو الميكانيكية لحدث ما.

خلفية

يمكن النظر إلى نماذج البقاء على أنها تتكون من جزأين: دالة المخاطر الأساسية ، والتي يُشار إليها غالبًا بـλ0(ت){\displaystyle \lambda _{0}(t)}يصف هذا التحليل كيفية تغير خطر وقوع الحدث لكل وحدة زمنية بمرور الوقت عند المستويات الأساسية للمتغيرات المصاحبة؛ ومعاملات التأثير، التي تصف كيفية تغير الخطر استجابةً للمتغيرات المصاحبة التفسيرية. يتضمن مثال طبي نموذجي متغيرات مصاحبة مثل تخصيص العلاج، بالإضافة إلى خصائص المريض مثل العمر عند بدء الدراسة، والجنس، ووجود أمراض أخرى عند بدء الدراسة، وذلك لتقليل التباين و/أو التحكم في العوامل المربكة.

ينص شرط المخاطر النسبية [ 1 ] على أن المتغيرات المصاحبة ترتبط بالمخاطر ارتباطًا مضاعفًا. في أبسط الحالات، وهي حالة المعاملات الثابتة، على سبيل المثال، قد يؤدي العلاج بدواء ما إلى خفض مخاطر الشخص إلى النصف في أي وقت محدد.ت{\displaystyle t}على الرغم من أن الخطر الأساسي قد يختلف، إلا أنه تجدر الإشارة إلى أن هذا لا يضاعف عمر الشخص؛ إذ يعتمد التأثير الدقيق للمتغيرات المصاحبة على العمر على نوعλ0(ت){\displaystyle \lambda _{0}(t)}لا يقتصر المتغير المصاحب على المتغيرات الثنائية؛ في حالة المتغير المصاحب المستمرx{\displaystyle x}يُفترض عادةً أن الخطر يستجيب بشكل أُسّي؛ فكل زيادة بمقدار وحدة واحدة فيx{\displaystyle x}ينتج عن ذلك زيادة متناسبة في حجم الخطر.

نموذج كوكس

مقدمة

لاحظ السير ديفيد كوكس أنه إذا كان افتراض المخاطر النسبية صحيحًا (أو يُفترض أنه صحيح)، فمن الممكن تقدير معلمات التأثير، المشار إليها بـβأنا{\displaystyle \beta _{i}}فيما يلي، دون أي اعتبار لدالة المخاطر الكاملة. يُطلق على هذا النهج في تحليل بيانات البقاء اسم تطبيق نموذج كوكس للمخاطر النسبية ، [ 2 ] ويُختصر أحيانًا إلى نموذج كوكس أو نموذج المخاطر النسبية . [ 3 ] ومع ذلك، أشار كوكس أيضًا إلى أن التفسير البيولوجي لفرضية المخاطر النسبية قد يكون معقدًا للغاية. [ 4 ] [ 5 ]

لنفترض أن Xᵢ = ( Xᵢ₁ , … , Xᵢₖ ) هي القيم المحققة للمتغيرات p للفرد i . تأخذ دالة المخاطر لنموذج كوكس للمخاطر النسبية الشكل التالي :λ(ت|Xأنا)=λ0(ت)خبرة(β1Xأنا1++βصXأناص)=λ0(ت)خبرة(Xأناβ){\displaystyle {\begin{aligned}\lambda (t|X_{i})&=\lambda _{0}(t)\exp(\beta _{1}X_{i1}+\cdots +\beta _{p}X_{ip})\\&=\lambda _{0}(t)\exp(X_{i}\cdot \beta )\end{aligned}}} يُعطي هذا التعبير دالة الخطر عند الزمن t للفرد i مع متجه المتغيرات المصاحبة (المتغيرات التفسيرية) X i . لاحظ أنه بين الأفراد، يكون الخطر الأساسيλ0(ت){\displaystyle \lambda _{0}(t)}متطابق (لا يعتمد على i ). الفرق الوحيد بين مخاطر الأفراد يأتي من عامل القياس الأساسي.خبرة(Xأناβ){\displaystyle \exp(X_{i}\cdot \beta )}.

لماذا يُطلق عليه اسم "نسبي"؟

لنبدأ، لنفترض أن لدينا متغيرًا مشتركًا واحدًا فقط،x{\displaystyle x}وبالتالي معامل واحد،β1{\displaystyle \beta _{1}}يبدو نموذجنا كالتالي:

λ(ت|x)=λ0(ت)خبرة(β1x){\displaystyle \lambda (t|x)=\lambda _{0}(t)\exp(\beta _{1}x)}

ضع في اعتبارك تأثير زيادةx{\displaystyle x}بواسطة 1: λ(ت|x+1)=λ0(ت)خبرة(β1(x+1))=λ0(ت)خبرة(β1x+β1)=(λ0(ت)خبرة(β1x))خبرة(β1)=λ(ت|x)خبرة(β1){\displaystyle {\begin{aligned}\lambda (t|x+1)&=\lambda _{0}(t)\exp(\beta _{1}(x+1))\\&=\lambda _{0}(t)\exp(\beta _{1}x+\beta _{1})\\&={\Bigl (}\lambda _{0}(t)\exp(\beta _{1}x){\Bigr )}\exp(\beta _{1})\\&=\lambda (t|x)\exp(\beta _{1})\end{aligned}}}

يمكننا أن نرى أن زيادة المتغير المشترك بمقدار 1 تُغير الخطر الأصلي بمقدار ثابتخبرة(β1){\displaystyle \exp(\beta _{1})}بإعادة ترتيب الأمور قليلاً، نرى أن: λ(ت|x+1)λ(ت|x)=خبرة(β1){\displaystyle {\frac {\lambda (t|x+1)}{\lambda (t|x)}}=\exp(\beta _{1})}

الطرف الأيمن ثابت بمرور الوقت (لا يوجد حد لهت{\displaystyle t}فيها). هذه العلاقة،x/y=ثابت{\displaystyle x/y={\text{constant}}}، وتسمى هذه العلاقة علاقة تناسبية .

بشكل أعم، ضع في اعتبارك موضوعين، i و j ، مع متغيرات مصاحبةXأنا{\displaystyle X_{i}}وXج{\displaystyle X_{j}}على التوالي. ضع في اعتبارك نسبة مخاطرهم: λ(ت|Xأنا)λ(ت|Xج)=λ0(ت)خبرة(Xأناβ)λ0(ت)خبرة(Xجβ)=λ0(ت)خبرة(Xأناβ)λ0(ت)خبرة(Xجβ)=خبرة((Xأنا-Xج)β){\displaystyle {\begin{aligned}{\frac {\lambda (t|X_{i})}{\lambda (t|X_{j})}}&={\frac {\lambda _{0}(t)\exp(X_{i}\cdot \beta )}{\lambda _{0}(t)\exp(X_{j}\cdot \beta )}}\\&={\frac {{\cancel {\lambda _{0}(t)}}\exp(X_{i}\cdot \beta )}{{\cancel {\lambda _{0}(t)}}\exp(X_{j}\cdot \beta )}}\\&=\exp((X_{i}-X_{j})\cdot \beta )\end{aligned}}}

الجانب الأيمن لا يعتمد على الوقت، باعتباره العامل الوحيد الذي يعتمد على الوقت.λ0(ت){\displaystyle \lambda _{0}(t)}تم إلغاء ، وبالتالي فإن نسبة المخاطر بين شخصين ثابتة، أي أن المخاطر متناسبة.

عدم وجود حد ثابت

غالبًا ما يُستخدم حد ثابت (يُسمى أيضًا حدًا ثابتًا أو حدًا للتحيز) في نماذج الانحدار. يفتقر نموذج كوكس إلى حد ثابت لأن معدل الخطر الأساسي،λ0(ت){\displaystyle \lambda _{0}(t)}، يحل محله. دعونا نرى ماذا سيحدث إذا قمنا بتضمين حد ثابت على أي حال، يُرمز إليه بـβ0{\displaystyle \beta _{0}}: λ(ت|Xأنا)=λ0(ت)خبرة(β1Xأنا1++βصXأناص+β0)=λ0(ت)خبرة(Xأناβ)خبرة(β0)=(خبرة(β0)λ0(ت))خبرة(Xأناβ)=λ0*(ت)خبرة(Xأناβ){\displaystyle {\begin{aligned}\lambda (t|X_{i})&=\lambda _{0}(t)\exp(\beta _{1}X_{i1}+\cdots +\beta _{p}X_{ip}+\beta _{0})\\&=\lambda _{0}(t)\exp(X_{i}\cdot \beta )\exp(\beta _{0})\\&=\left(\exp(\beta _{0})\lambda _{0}(t)\right)\exp(X_{i}\cdot \beta )\\&=\lambda _{0}^{*}(t)\exp(X_{i}\cdot \beta )\end{aligned}}} حيث أعدنا تعريفخبرة(β0)λ0(ت){\displaystyle \exp(\beta _{0})\lambda _{0}(t)}ليكون خطرًا أساسيًا جديدًا،λ0*(ت){\displaystyle \lambda _{0}^{*}(t)}وبالتالي، يشمل الخطر الأساسي جميع أجزاء الخطر التي لا تعتمد على المتغيرات المصاحبة للمشاركين، بما في ذلك أي حد ثابت (وهو ثابت لجميع المشاركين، بحكم التعريف). بعبارة أخرى، إضافة حد ثابت من شأنه أن يجعل النموذج غير قابل للتحديد .

احتمالية حدوث أوقات استثنائية

يُحسب احتمال كوكس الجزئي ، الموضح أدناه، باستخدام تقدير بريسلو لدالة المخاطر الأساسية، ثم تعويضه في الاحتمال الكامل، وملاحظة أن النتيجة هي حاصل ضرب عاملين. العامل الأول هو الاحتمال الجزئي الموضح أدناه، حيث "تُلغى" المخاطر الأساسية. وهو ببساطة احتمال تعرض الأفراد للأحداث بالترتيب الذي حدثت به فعليًا، مع الأخذ في الاعتبار مجموعة أوقات الحدوث والمتغيرات المصاحبة للأفراد. أما العامل الثاني فهو مستقل عن معاملات الانحدار، ويعتمد على البيانات فقط من خلال نمط الرقابة . وبالتالي، يمكن الإبلاغ عن تأثير المتغيرات المصاحبة، المُقدَّر بواسطة أي نموذج للمخاطر النسبية، كنسبة مخاطر .

لحساب الاحتمالية الجزئية، أي احتمالية ترتيب الأحداث، لنقم بفهرسة العينات M التي وقعت فيها الأحداث بالفعل تصاعديًا حسب وقت وقوعها، Y1 < Y2 < ... < YM . أما المتغيرات المصاحبة لجميع الأفراد الآخرين الذين لم يقع لهم أي حدث، فتُعطى الفهارس M + 1، ...، N. يمكن تحليل الاحتمالية الجزئية إلى عامل واحد لكل حدث وقع. العامل i هو احتمال أن يكون الحدث الذي وقع بالفعل في الوقت Yi هو الحدث الخاص بالفرد i ، من بين جميع الأفراد ( i ، i +1، ...، N ) الذين لم يقع لهم أي حدث قبل الوقت Yi .Lأنا(β)=λ(Yأنا|Xأنا)ج=أناشمالλ(Yأنا|Xج)=λ0(Yأنا)θأناج=أناشمالλ0(Yأنا)θج=θأناج=أناشمالθج،{\displaystyle L_{i}(\beta )={\frac {\lambda (Y_{i}\mid X_{i})}{\sum _{j=i}^{N}\lambda (Y_{i}\mid X_{j})}}={\frac {\lambda _{0}(Y_{i})\theta _{i}}{\sum _{j=i}^{N}\lambda _{0}(Y_{i})\theta _{j}}}={\frac {\theta _{i}}{\sum _{j=i}^{N}\theta _{j}}},} حيث θᵢ = exp( Xᵢ β ) ، والجمع يشمل مجموعة الأفراد j الذين لم يقع الحدث قبل الزمن Yᵢ ( بما في ذلك الفرد i نفسه). من الواضح أن 0  < Lᵢ ( β) ≤ 1.   

باعتبار المواضيع مستقلة إحصائيًا عن بعضها البعض، فإن الاحتمال الجزئي لترتيب الأحداث [ 6 ] هو L(β)=أنا=1مLأنا(β)=أنا:جأنا=1Lأنا(β)،{\displaystyle L(\beta )=\prod _{i=1}^{M}L_{i}(\beta )=\prod _{i:C_{i}=1}L_{i}(\beta ),} حيث يُشار إلى الأفراد الذين وقع لهم حدث ما بالرمز C i  =  1، وإلى جميع الأفراد الآخرين بالرمز C i  =  0. ويكون اللوغاريتم الجزئي المقابل هو (β)=أنا:جأنا=1(Xأناβ-سجلج:YجYأناθج)،{\displaystyle \ell (\beta )=\sum _{i:C_{i}=1}\left(X_{i}\cdot \beta -\log \sum _{j:Y_{j}\geq Y_{i}}\theta _{j}\right),} حيث كتبناج=أناشمال{\displaystyle \sum _{j=i}^{N}}باستخدام الفهرسة المذكورة أعلاه بطريقة أكثر عمومية، كماج:YجYأنا{\displaystyle \sum _{j:Y_{j}\geq Y_{i}}}والأهم من ذلك، أنه يمكن تقدير تأثير المتغيرات المصاحبة دون الحاجة إلى تحديد دالة المخاطر.λ0(ت){\displaystyle \lambda _{0}(t)}بمرور الوقت. يمكن تعظيم الاحتمالية الجزئية على β لإنتاج تقديرات الاحتمالية الجزئية القصوى لمعلمات النموذج.

دالة الدرجة الجزئية هي (β)=أنا:جأنا=1(Xأنا-ج:YجYأناθجXجج:YجYأناθج)،{\displaystyle \ell ^{\prime }(\beta )=\sum _{i:C_{i}=1}\left(X_{i}-{\frac {\sum _{j:Y_{j}\geq Y_{i}}\theta _{j}X_{j}}{\sum _{j:Y_{j}\geq Y_{i}}\theta _{j}}}\right),}

ومصفوفة هيسيان للوغاريتم الاحتمالية الجزئية هي (β)=-أنا:جأنا=1(ج:YجYأناθجXجXجج:YجYأناθج-[ج:YجYأناθجXج][ج:YجYأناθجXج][ج:YجYأناθج]2).{\displaystyle \ell ^{\prime \prime }(\beta )=-\sum _{i:C_{i}=1}\left({\frac {\sum _{j:Y_{j}\geq Y_{i}}\theta _{j}X_{j}X_{j}^{\prime }}{\sum _{j:Y_{j}\geq Y_{i}}\theta _{j}}}-{\frac {\left[\sum _{j:Y_{j}\geq Y_{i}}\theta _{j}X_{j}\right]\left[\sum _{j:Y_{j}\geq Y_{i}}\theta _{j}X_{j}^{\prime }\right]}{\left[\sum _{j:Y_{j}\geq Y_{i}}\theta _{j}\right]^{2}}}\right).}

باستخدام دالة التقييم هذه ومصفوفة هيسيان، يمكن تعظيم الاحتمالية الجزئية باستخدام خوارزمية نيوتن-رافسون . ويمكن استخدام معكوس مصفوفة هيسيان، المحسوب عند تقدير β ، كمصفوفة تباين-تغاير تقريبية للتقدير، ومن ثم استخدامها لإنتاج أخطاء معيارية تقريبية لمعاملات الانحدار.

الاحتمالية عند وجود أوقات متقاربة

طُرحت عدة مناهج للتعامل مع حالات وجود قيم متساوية في بيانات الوقت. تصف طريقة بريسلو المنهج الذي يُستخدم فيه الإجراء المذكور أعلاه دون تعديل، حتى في حالة وجود قيم متساوية. أما طريقة إيفرون ، فتُعتبر بديلاً يُعطي نتائج أفضل . [ 7 ] لنفترض أن t <sub> j </sub> تُمثل الأوقات الفريدة، و H <sub> j </sub> تُمثل مجموعة المؤشرات i التي تحقق Y <sub>i  </sub> = t <sub> j </sub> و C<sub> i</sub> = 1، و m <sub> j </sub> = | H <sub> j </sub>|. تُعظم طريقة إيفرون الاحتمالية الجزئية التالية.      L(β)=جأناحجθأنا=0مج-1[أنا:Yأناتجθأنا-مجأناحجθأنا].{\displaystyle L(\beta )=\prod _{j}{\frac {\prod _{i\in H_{j}}\theta _{i}}{\prod _{\ell =0}^{m_{j}-1}\left[\sum _{i:Y_{i}\geq t_{j}}\theta _{i}-{\frac {\ell }{m_{j}}}\sum _{i\in H_{j}}\theta _{i}\right]}}.}

اللوغاريتم المقابل للاحتمالية الجزئية هو (β)=ج(أناحجXأناβ-=0مج-1سجل(أنا:Yأناتجθأنا-مجأناحجθأنا))،{\displaystyle \ell (\beta )=\sum _{j}\left(\sum _{i\in H_{j}}X_{i}\cdot \beta -\sum _{\ell =0}^{m_{j}-1}\log \left(\sum _{i:Y_{i}\geq t_{j}}\theta _{i}-{\frac {\ell }{m_{j}}}\sum _{i\in H_{j}}\theta _{i}\right)\right),} دالة التقييم هي (β)=ج(أناحجXأنا-=0مج-1أنا:YأناتجθأناXأنا-مجأناحجθأناXأناأنا:Yأناتجθأنا-مجأناحجθأنا)،{\displaystyle \ell ^{\prime }(\beta )=\sum _{j}\left(\sum _{i\in H_{j}}X_{i}-\sum _{\ell =0}^{m_{j}-1}{\frac {\sum _{i:Y_{i}\geq t_{j}}\theta _{i}X_{i}-{\frac {\ell }{m_{j}}}\sum _{i\in H_{j}}\theta _{i}X_{i}}{\sum _{i:Y_{i}\geq t_{j}}\theta _{i}-{\frac {\ell }{m_{j}}}\sum _{i\in H_{j}}\theta _{i}}}\right),} ومصفوفة هيسيان هي (β)=-ج=0مج-1(أنا:YأناتجθأناXأناXأنا-مجأناحجθأناXأناXأناϕج،،مج-Zج،،مجZج،،مجϕج،،مج2)،{\displaystyle \ell ^{\prime \prime }(\beta )=-\sum _{j}\sum _{\ell =0}^{m_{j}-1}\left({\frac {\sum _{i:Y_{i}\geq t_{j}}\theta _{i}X_{i}X_{i}^{\prime }-{\frac {\ell }{m_{j}}}\sum _{i\in H_{j}}\theta _{i}X_{i}X_{i}^{\prime }}{\phi _{j,\ell ,m_{j}}}}-{\frac {Z_{j,\ell ,m_{j}}Z_{j,\ell ,m_{j}}^{\prime }}{\phi _{j,\ell ,m_{j}}^{2}}}\right),} أين ϕج،،مج=أنا:Yأناتجθأنا-مجأناحجθأنا{\displaystyle \phi _{j,\ell ,m_{j}}=\sum _{i:Y_{i}\geq t_{j}}\theta _{i}-{\frac {\ell }{m_{j}}}\sum _{i\in H_{j}}\theta _{i}}Zج،،مج=أنا:YأناتجθأناXأنا-مجأناحجθأناXأنا.{\displaystyle Z_{j,\ell ,m_{j}}=\sum _{i:Y_{i}\geq t_{j}}\theta _{i}X_{i}-{\frac {\ell }{m_{j}}}\sum _{i\in H_{j}}\theta _{i}X_{i}.}

لاحظ أنه عندما تكون H j فارغة (جميع الملاحظات التي لها وقت t j خاضعة للرقابة)، يتم التعامل مع الحدود في هذه التعبيرات على أنها صفر.

أمثلة

فيما يلي بعض الأمثلة العملية لتطبيق نموذج كوكس.

متغير ثنائي واحد

لنفترض أن الهدف الذي يهمنا هو بقاء المريض على قيد الحياة خلال فترة مراقبة مدتها 5 سنوات بعد إجراء عملية جراحية. قد يتوفى المرضى خلال هذه الفترة، وفي هذه الحالة نسجل تاريخ وفاتهم، أو قد يعيشون لأكثر من 5 سنوات، وفي هذه الحالة نسجل فقط أنهم عاشوا لأكثر من 5 سنوات. أُجريت الجراحة في أحد مستشفيين، أ أو ب ، ونريد معرفة ما إذا كان موقع المستشفى مرتبطًا ببقاء المريض على قيد الحياة لمدة 5 سنوات. تحديدًا، نريد معرفة الزيادة (أو النقصان) النسبي في خطر الوفاة نتيجة إجراء الجراحة في المستشفى أ مقارنةً بالمستشفى ب. لدينا بيانات (وهمية) مُقدمة، حيث يُمثل كل صف مريضًا: T هي مدة مراقبة المريض قبل الوفاة أو 5 سنوات (مقاسة بالأشهر)، و C تُشير إلى ما إذا كان المريض قد توفي خلال فترة الخمس سنوات. لقد رمزنا للمستشفى كمتغير ثنائي يُرمز له بـ X : 1 إذا كان المريض من المستشفى أ ، و0 إذا كان من المستشفى ب .

مستشفىXتيج
ب060خطأ شنيع
ب032حقيقي
ب060خطأ شنيع
ب060خطأ شنيع
ب060خطأ شنيع
أ14حقيقي
أ118حقيقي
أ160خطأ شنيع
أ19حقيقي
أ131حقيقي
أ153حقيقي
أ117حقيقي

يبدو نموذج كوكس النسبي ذو المتغير الواحد كما يلي، معβ1{\displaystyle \beta _{1}}يمثل تأثير المستشفى، و i يشير إلى كل مريض: λ(ت|Xأنا)خطر على i=λ0(ت)خط الأساسخطرخبرة(β1Xأنا)عامل القياس لـ i{\displaystyle \overbrace {\lambda (t|X_{i})} ^{\text{hazard for i}}=\underbrace {\lambda _{0}(t)} _{{\text{baseline}} \atop {\text{hazard}}}\cdot \overbrace {\exp(\beta _{1}X_{i})} ^{\text{scaling factor for i}}}

باستخدام البرامج الإحصائية، يمكننا تقديرβ1{\displaystyle \beta _{1}}لتكون 2.12. نسبة المخاطر هي الدالة الأسية لهذه القيمة،خبرة(β1)=خبرة(2.12){\displaystyle \exp(\beta _{1})=\exp(2.12)}لمعرفة السبب، انظر إلى نسبة المخاطر، وتحديداً: λ(ت|X=1)λ(ت|X=0)=λ0(ت)خبرة(β11)λ0(ت)خبرة(β10)=خبرة(β1){\displaystyle {\frac {\lambda (t|X=1)}{\lambda (t|X=0)}}={\frac {{\cancel {\lambda _{0}(t)}}\exp(\beta _{1}\cdot 1)}{{\cancel {\lambda _{0}(t)}}\exp(\beta _{1}\cdot 0)}}=\exp(\beta _{1})}

وبالتالي، فإن نسبة الخطر في المستشفى أ إلى المستشفى ب هيخبرة(2.12)=8.32{\displaystyle \exp(2.12)=8.32}وبغض النظر عن الدلالة الإحصائية للحظة، يمكننا أن نطلق بيانًا يقول إن المرضى في المستشفى (أ) يرتبطون بخطر أعلى للوفاة بمقدار 8.3 مرة في أي فترة زمنية قصيرة مقارنة بالمستشفى (ب).

هناك محاذير مهمة يجب ذكرها بخصوص التفسير:

  1. إن زيادة خطر الوفاة بمقدار 8.3 أضعاف لا تعني أن 8.3 أضعاف عدد المرضى الذين سيموتون في المستشفى. أ: تحليل البقاء على قيد الحياة يدرس مدى سرعة حدوث الأحداث، وليس مجرد ما إذا كانت تحدث أم لا.
  2. وبشكل أدق، يُعدّ "خطر الوفاة" مقياسًا للمعدل. وللمعدل وحدات قياس، مثل المتر في الثانية. أما المعدل النسبي فلا يُقاس بوحدة قياس : فقد تسير دراجة هوائية أسرع بمرتين من دراجة أخرى (الدراجة المرجعية)، دون تحديد أي وحدة قياس. وبالمثل، فإن خطر الوفاة (المُقارن بسرعة الدراجة) في المستشفى ) أعلى بـ 8.3 مرة (أسرع) من خطر الوفاة في المستشفى (ب) (المجموعة المرجعية).
  3. الكمية العكسية،1/8.32=1خبرة(2.12)=خبرة(-2.12)=0.12{\displaystyle 1/8.32={\frac {1}{\exp(2.12)}}=\exp(-2.12)=0.12}هي نسبة المخاطر للمستشفى ب مقارنة بالمستشفى أ .
  4. لم نستنتج أي احتمالات للبقاء على قيد الحياة بين المستشفيات. وذلك لأننا سنحتاج إلى تقدير لمعدل الخطر الأساسي.λ0(ت){\displaystyle \lambda _{0}(t)}وكذلكβ1{\displaystyle \beta _{1}}تقدير. ومع ذلك، فإن التقدير القياسي لنموذج كوكس للمخاطر النسبية لا يقدر معدل المخاطر الأساسي بشكل مباشر.
  5. لأننا تجاهلنا العنصر الوحيد المتغير مع الزمن في النموذج، وهو معدل الخطر الأساسي، فإن تقديرنا ثابت بغض النظر عن المقياس الزمني. على سبيل المثال، لو قمنا بقياس الزمن بالسنوات بدلاً من الأشهر، لحصلنا على التقدير نفسه.
  6. من المغري القول بأن المستشفى تسبب في الاختلاف في المخاطر بين المجموعتين، ولكن بما أن دراستنا ليست سببية (أي أننا لا نعرف كيف تم توليد البيانات)، فإننا نلتزم بمصطلحات مثل "مرتبط".

متغير مشترك واحد مستمر

لتوضيح استخدام غير تقليدي لتحليل البقاء، سنطرح في المثال التالي سؤالاً اقتصادياً: ما العلاقة بين نسبة سعر السهم إلى ربحيته (P/E) في الذكرى السنوية الأولى لطرح أسهم الشركة للاكتتاب العام وبقائها مستقبلاً؟ بتعبير أدق، إذا اعتبرنا "حدث ميلاد" الشركة هو الذكرى السنوية الأولى لطرح أسهمها للاكتتاب العام، وأي إفلاس أو بيع أو تحول إلى شركة خاصة، إلخ، بمثابة "حدث موت" لها، فإننا نرغب في معرفة تأثير نسبة سعر السهم إلى ربحيته في "ميلادها" (الذكرى السنوية الأولى لطرح أسهمها للاكتتاب العام) على بقائها.

تتضمن هذه المجموعة بيانات (وهمية) حول بقاء 12 شركة: يمثل T عدد الأيام بين الذكرى السنوية الأولى للاكتتاب العام الأولي وتاريخ الوفاة (أو تاريخ انتهاء في 1 يناير 2022، في حال عدم الوفاة). يمثل C ما إذا كانت الشركة قد توفيت قبل 1 يناير 2022 أم لا. يمثل P/E نسبة سعر السهم إلى ربحية الشركة في الذكرى السنوية الأولى للاكتتاب العام الأولي.

شركةتاريخ الاكتتاب العام الأولي بعد عام واحدتاريخ الوفاة*جتينسبة السعر إلى الأرباح
02000-11-052011-01-22حقيقي37309.7
12000-12-0130-03-2003حقيقي84912.0
22011-01-0530-03-2012حقيقي4503.0
32010-05-292011-02-22حقيقي2695.3
423-06-20052022-01-01خطأ شنيع603610.8
510-06-200024-07-2002حقيقي7746.3
62011-07-112014-05-01حقيقي102511.6
727-09-20072022-01-01خطأ شنيع521010.3
830-07-20062010-06-03حقيقي14048.0
913-07-200019-07-2001حقيقي3714.0
102013-06-102018-10-10حقيقي19485.9
112011-07-162014-08-15حقيقي11268.3

على عكس المثال السابق الذي كان يحتوي على متغير ثنائي، تحتوي مجموعة البيانات هذه على متغير مستمر، وهو نسبة السعر إلى الأرباح؛ ومع ذلك، يبدو النموذج متشابهًا: λ(ت|Pأنا)=λ0(ت)خبرة(β1Pأنا){\displaystyle \lambda (t|P_{i})=\lambda _{0}(t)\cdot \exp(\beta _{1}P_{i})} أينPأنا{\displaystyle P_{i}}يمثل هذا النسبة السعرية إلى الأرباح للشركة. ويؤدي تطبيق نموذج كوكس على هذه البيانات إلى تقدير قيمة المجهول.β1{\displaystyle \beta _{1}}، وهو ما يساوي -0.34. وبالتالي، فإن تقدير الخطر الكلي هو: λ(ت|Pأنا)=λ0(ت)خبرة(-0.34Pأنا){\displaystyle \lambda (t|P_{i})=\lambda _{0}(t)\cdot \exp(-0.34P_{i})}

منذ خط الخطر الأساسي،λ0(ت){\displaystyle \lambda _{0}(t)}لم يتم تقدير المخاطر، وبالتالي لا يمكن حساب المخاطر الكاملة. مع ذلك، ضع في اعتبارك نسبة مخاطر الشركتين i و j :λ(ت|Pأنا)λ(ت|Pج)=λ0(ت)خبرة(-0.34Pأنا)λ0(ت)خبرة(-0.34Pج)=خبرة(-0.34(Pأنا-Pج)){\displaystyle {\begin{aligned}{\frac {\lambda (t|P_{i})}{\lambda (t|P_{j})}}&={\frac {{\cancel {\lambda _{0}(t)}}\cdot \exp(-0.34P_{i})}{{\cancel {\lambda _{0}(t)}}\cdot \exp(-0.34P_{j})}}\\&=\exp(-0.34(P_{i}-P_{j}))\end{aligned}}}

جميع الحدود على اليمين معلومة، لذا يُمكن حساب نسبة المخاطر بين الشركات. وبما أنه لا يوجد حد يعتمد على الزمن على اليمين (جميع الحدود ثابتة)، فإن المخاطر متناسبة مع بعضها البعض. على سبيل المثال، نسبة المخاطر للشركة 5 إلى الشركة 2 هيخبرة(-0.34(6.3-3.0))=0.33{\displaystyle \exp(-0.34(6.3-3.0))=0.33}وهذا يعني أنه خلال فترة الدراسة، فإن خطر "الوفاة" للشركة 5 يبلغ 0.33 ≈ 1/3 من خطر الوفاة للشركة 2.

هناك محاذير مهمة يجب ذكرها بخصوص التفسير:

  1. نسبة الخطر هي الكميةخبرة(β1){\displaystyle \exp(\beta _{1})}، وهو خبرة(-0.34)=0.71{\displaystyle \exp(-0.34)=0.71}في المثال أعلاه. من الحساب الأخير أعلاه، يمكن تفسير ذلك على أنه نسبة المخاطر بين "موضوعين" تختلف متغيراتهما بوحدة واحدة: إذاPأنا=Pج+1{\displaystyle P_{i}=P_{j}+1}، ثمخبرة(β1(Pأنا-Pج)=خبرة(β1(1)){\displaystyle \exp(\beta _{1}(P_{i}-P_{j})=\exp(\beta _{1}(1))}إن اختيار عبارة "يختلف بمقدار وحدة واحدة" هو اختيار مناسب، لأنه ينقل بدقة قيمةβ1{\displaystyle \beta _{1}}.
  2. يمكن تمثيل المخاطر الأساسية عندما يكون عامل القياس 1، أيP=0{\displaystyle P=0}.λ(ت|Pأنا=0)=λ0(ت)خبرة(-0.340)=λ0(ت){\displaystyle \lambda (t|P_{i}=0)=\lambda _{0}(t)\cdot \exp(-0.34\cdot 0)=\lambda _{0}(t)}هل يمكننا تفسير المخاطر الأساسية على أنها مخاطر شركة "أساسية" يكون مضاعف الربحية الخاص بها صفرًا؟ هذا التفسير للمخاطر الأساسية على أنها "مخاطر موضوع أساسي" غير دقيق، إذ يستحيل أن يكون المتغير المصاحب صفرًا في هذه الحالة: فمضاعف الربحية الصفري لا معنى له (فهو يعني أن سعر سهم الشركة صفر، أي أنها "ميتة"). التفسير الأنسب هو "المخاطر عندما تكون جميع المتغيرات معدومة".
  3. من المغري الرغبة في فهم وتفسير قيمة مثلخبرة(β1Pأنا){\displaystyle \exp(\beta _{1}P_{i})}لتمثيل مخاطر الشركة. ومع ذلك، فكر فيما يمثله هذا في الواقع:خبرة(β1Pأنا)=خبرة(β1(Pأنا-0))=خبرة(β1Pأنا)خبرة(β10)=λ(ت|Pأنا)λ(ت|0){\displaystyle \exp(\beta _{1}P_{i})=\exp(\beta _{1}(P_{i}-0))={\frac {\exp(\beta _{1}P_{i})}{\exp(\beta _{1}0)}}={\frac {\lambda (t|P_{i})}{\lambda (t|0)}}}يوجد ضمنيًا هنا نسبة للمخاطر، حيث تتم مقارنة مخاطر الشركة (i ) بشركة افتراضية مرجعية ذات نسبة سعر/ربح صفرية. ومع ذلك، وكما هو موضح أعلاه، فإن نسبة سعر/ربح صفرية غير ممكنة في هذا التطبيق، لذاخبرة(β1Pأنا){\displaystyle \exp(\beta _{1}P_{i})}لا معنى له في هذا المثال. أما النسب بين المخاطر المحتملة فهي ذات معنى.

المتغيرات التنبؤية والمعاملات المتغيرة مع الزمن

يمكن دمج امتدادات المتغيرات المعتمدة على الزمن، والطبقات المعتمدة على الزمن، والأحداث المتعددة لكل فرد، من خلال صياغة عملية العد التي وضعها أندرسن وجيل. [ 8 ] ومن الأمثلة على استخدام نماذج المخاطر مع المتغيرات المستقلة المتغيرة مع الزمن تقدير أثر التأمين ضد البطالة على فترات البطالة. [ 9 ] [ 10 ]

إضافةً إلى السماح بالمتغيرات المصاحبة المتغيرة مع الزمن (أي المتغيرات التنبؤية)، يمكن تعميم نموذج كوكس ليشمل المعاملات المتغيرة مع الزمن أيضًا. بمعنى آخر، قد يختلف التأثير النسبي للعلاج بمرور الوقت؛ على سبيل المثال، قد يكون الدواء فعالًا جدًا إذا تم تناوله خلال شهر واحد من الإصابة بالمرض ، ثم تقل فعاليته مع مرور الوقت. عندئذٍ، يمكن اختبار فرضية عدم تغير المعامل مع الزمن (ثباته). تتوفر التفاصيل والبرمجيات ( حزمة R ) في مارتينوسن وشيك (2006). [ 11 ] [ 12 ]

في هذا السياق، يمكن الإشارة أيضًا إلى أنه من الممكن نظريًا تحديد تأثير المتغيرات المصاحبة باستخدام المخاطر التراكمية، [ 13 ] أي تحديد λ(ت|Xأنا)=λ0(ت)+β1Xأنا1++βصXأناص=λ0(ت)+Xأناβ.{\displaystyle \lambda (t|X_{i})=\lambda _{0}(t)+\beta _{1}X_{i1}+\cdots +\beta _{p}X_{ip}=\lambda _{0}(t)+X_{i}\cdot \beta .} إذا تم استخدام نماذج المخاطر الإضافية هذه في الحالات التي يكون فيها الهدف هو تعظيم (لوغاريتم) الاحتمالية، فيجب توخي الحذر لتقييدλ(ت|Xأنا){\displaystyle \lambda (t\mid X_{i})}إلى قيم غير سالبة. ولعلّ نتيجةً لهذا التعقيد، نادراً ما تُرى مثل هذه النماذج. أما إذا كان الهدف هو طريقة المربعات الصغرى، فإن شرط عدم السلبية ليس ضرورياً بالضرورة.

تحديد دالة المخاطر الأساسية

قد يكون نموذج كوكس متخصصًا إذا وُجد سبب يدعو إلى افتراض أن الخطر الأساسي يتبع شكلًا معينًا. في هذه الحالة، الخطر الأساسيλ0(ت){\displaystyle \lambda _{0}(t)}يتم استبدالها بدالة معينة. على سبيل المثال، بافتراض أن دالة المخاطر هي دالة مخاطر ويبول، نحصل على نموذج مخاطر ويبول النسبية .

بالمناسبة، استخدام المخاطر الأساسية لـ Weibull هو الظرف الوحيد الذي يفي فيه النموذج بكل من نماذج المخاطر النسبية ونماذج وقت الفشل المتسارع .

يمكن استخدام مصطلح " نماذج المخاطر النسبية البارامترية" لوصف نماذج المخاطر النسبية التي يتم فيها تحديد دالة المخاطر. وعلى النقيض من ذلك، يُطلق على نموذج كوكس للمخاطر النسبية أحيانًا اسم " النموذج شبه البارامتري" .

يستخدم بعض المؤلفين مصطلح نموذج المخاطر النسبية لكوكس حتى عند تحديد دالة المخاطر الأساسية، [ 14 ] للاعتراف بفضل ديفيد كوكس في هذا المجال بأكمله.

يُستخدم مصطلح نموذج انحدار كوكس (مع استبعاد المخاطر النسبية ) أحيانًا لوصف توسيع نموذج كوكس ليشمل العوامل المعتمدة على الزمن. ومع ذلك، قد يكون هذا الاستخدام مُبهمًا، إذ يُمكن وصف نموذج كوكس للمخاطر النسبية نفسه بأنه نموذج انحدار.

العلاقة بنماذج بواسون

توجد علاقة بين نماذج المخاطر النسبية ونماذج انحدار بواسون ، تُستخدم أحيانًا لتقريب نماذج المخاطر النسبية في برامج انحدار بواسون. والسبب المعتاد لذلك هو سرعة الحساب. كان هذا الأمر أكثر أهمية في زمن الحواسيب البطيئة، ولكنه لا يزال مفيدًا لمجموعات البيانات الكبيرة أو المشكلات المعقدة. يقدم ليرد وأوليفييه (1981) [ 15 ] التفاصيل الرياضية، ويشيران إلى أننا "لا نفترض صحة [نموذج بواسون]، بل نستخدمه ببساطة كأداة لاستنتاج الاحتمالية". يتضمن كتاب ماكولاغ ونيلدر [ 16 ] حول النماذج الخطية المعممة فصلًا عن تحويل نماذج المخاطر النسبية إلى نماذج خطية معممة .

في ظل إعداد عالي الأبعاد

في الأبعاد العالية، عندما يكون عدد المتغيرات المساعدة p كبيرًا مقارنةً بحجم العينة n، تُعدّ طريقة LASSO إحدى استراتيجيات اختيار النموذج الكلاسيكية. وقد اقترح تيبشيراني (1997) إجراء LASSO لمعامل انحدار المخاطر النسبية. [ 17 ] يُعرَّف مُقدِّر LASSO لمعامل الانحدار β بأنه القيمة التي تُصغِّر معكوس دالة الاحتمال الجزئي اللوغاريتمي لكوكس في ظل قيد من نوع L1 - norm . (β)=ج(أناحجXأناβ-=0مج-1سجل(أنا:Yأناتجθأنا-مجأناحجθأنا))+λβ1،{\displaystyle \ell (\beta )=\sum _{j}\left(\sum _{i\in H_{j}}X_{i}\cdot \beta -\sum _{\ell =0}^{m_{j}-1}\log \left(\sum _{i:Y_{i}\geq t_{j}}\theta _{i}-{\frac {\ell }{m_{j}}}\sum _{i\in H_{j}}\theta _{i}\right)\right)+\lambda \|\beta \|_{1},}

شهد هذا الموضوع تقدماً نظرياً مؤخراً. [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]

تطبيقات البرمجيات

  • Mathematica :CoxModelFitدالة. [ 22 ]
  • R :coxph()دالة، موجودة في حزمة البقاء .
  • ساس :phregإجراء
  • Stata :stcoxالأمر
  • بايثون :CoxPHFitterموجودة في مكتبة lifelines .phregفي مكتبة statsmodels.
  • برنامج SPSS : متوفر ضمن قسم تحليل انحدار كوكس .
  • MATLAB :fitcoxأوcoxphfitدالة
  • جوليا : متوفرة في مكتبة Survival.jl .
  • JMP : متوفر في منصة Fit Proportional Hazards .
  • برنامج بريزم : متوفر في تحليلات البقاء وتحليلات المتغيرات المتعددة

انظر أيضاً

ملحوظات

  1. بريسلو، ن. إي. (1975). "تحليل بيانات البقاء على قيد الحياة في ظل نموذج المخاطر النسبية". المجلة الإحصائية الدولية / Revue Internationale de Statistique . 43 (1): 45–57 . doi : 10.2307/1402659 . JSTOR 1402659 . 
  2. كوكس، ديفيد ر. (1972). " نماذج الانحدار وجداول الحياة". مجلة الجمعية الإحصائية الملكية، السلسلة ب . 34 (2): 187-220 . doi : 10.1111/j.2517-6161.1972.tb00899.x . JSTOR 2985181. MR 0341758 .  
  3. كالفلايش، جون د.؛ شوبل، دوغلاس إي. (10 مارس 2023). "خمسون عامًا من نموذج كوكس" . المراجعة السنوية للإحصاء وتطبيقاته . 10 (1): 1-23 . Bibcode : 2023AnRSA..10....1K . doi : 10.1146/annurev-statistics-033021-014043 . ISSN 2326-8298 . 
  4. ريد، ن. (1994). "حوار مع السير ديفيد كوكس" . العلوم الإحصائية . 9 (3): 439-455 . doi : 10.1214/ss/1177010394 .
  5. كوكس، د. ر. (1997). بعض الملاحظات حول تحليل بيانات البقاء . ندوة سياتل الأولى للإحصاء الحيوي: تحليل البقاء.
  6. "كل فشل يساهم في دالة الاحتمالية"، كوكس (1972)، الصفحة 191.
  7. إيفرون، برادلي (1974). "كفاءة دالة الاحتمال لكوكس للبيانات الخاضعة للرقابة". مجلة الجمعية الإحصائية الأمريكية . 72 (359): 557-565 . doi : 10.1080/01621459.1977.10480613 . JSTOR 2286217 . 
  8. أندرسن، ب.؛ جيل، ر. (1982). "نموذج كوكس للانحدار لعمليات العد، دراسة عينة كبيرة" . حوليات الإحصاء . 10 (4): 1100-1120 . doi : 10.1214/aos/1176345976 . JSTOR 2240714 . 
  9. ماير، ب.د. (1990). "التأمين ضد البطالة وفترات البطالة" (ملف PDF) . مجلة Econometrica . 58 (4): 757-782 . doi : 10.2307/2938349 . JSTOR 2938349 . 
  10. بوفر، أ.؛ أريلانو، م .؛ بينتوليلا، س. (2002). "مدة البطالة، ومدة الإعانة، والدورة الاقتصادية" (ملف PDF) . المجلة الاقتصادية . 112 (479): 223-265 . doi : 10.1111/1468-0297.00034 . S2CID 15575103 . 
  11. ^ مارتينوسن. شيكي (2006). نماذج الانحدار الديناميكي لبيانات البقاء . سبرينغر. دوى : 10.1007/0-387-33960-4 . رقم ISBN 978-0-387-20274-7.
  12. "timereg: نماذج انحدار مرنة لبيانات البقاء" . CRAN . 18 أغسطس 2025.
  13. كوكس، د. ر. (1997). بعض الملاحظات حول تحليل بيانات البقاء . ندوة سياتل الأولى للإحصاء الحيوي: تحليل البقاء.
  14. بيندر، ر.؛ أوغستين، ت.؛ بليتنر، م. (2006). "توليد أوقات البقاء لمحاكاة نماذج كوكس للمخاطر النسبية" . الإحصاء في الطب . 24 (11): 1713-1723 . doi : 10.1002/sim.2369 . PMID 16680804. S2CID 43875995 .  
  15. نان ليرد ودونالد أوليفييه (1981). "تحليل التغاير لبيانات البقاء الخاضعة للرقابة باستخدام تقنيات التحليل اللوغاريتمي الخطي". مجلة الجمعية الإحصائية الأمريكية . 76 (374): 231-240 . doi : 10.2307/2287816 . JSTOR 2287816 . 
  16. ب. مكولاج وج. أ. نيلدر (2000). "الفصل 13: نماذج لبيانات البقاء". النماذج الخطية المعممة ( الطبعة الثانية). بوكا راتون، فلوريدا: تشابمان آند هول/سي آر سي. رقم ISBN  978-0-412-31760-6.(الطبعة الثانية 1989؛ أول طبعة معاد طباعتها من قبل CRC 1999.)
  17. تيبشيراني، ر. (1997). "طريقة لاسّو لاختيار المتغيرات في نموذج كوكس". الإحصاء في الطب . 16 (4): 385-395 . CiteSeerX 10.1.1.411.8024 . doi : 10.1002/(SICI)1097-0258(19970228)16:4 < 385::AID-SIM380 > 3.0.CO ; 2-3 . PMID 9044528 .  
  18. براديتش، ج .؛ فان، ج.؛ جيانغ، ج. (2011). "التنظيم لنموذج كوكس للمخاطر النسبية ذي الأبعاد NP" . حوليات الإحصاء . 39 (6): 3092-3120 . arXiv : 1010.5233 . doi : 10.1214/11-AOS911 . PMC 3468162. PMID 23066171 .  
  19. براديتش، ج .؛ سونغ، ر. (2015). "التقدير المنظم في نموذج كوكس غير البارامتري". المجلة الإلكترونية للإحصاء . 9 (1): 492-534 . arXiv : 1207.4510 . doi : 10.1214/15-EJS1004 . S2CID 88519017 . 
  20. كونغ، س.؛ نان، ب. (2014). "متباينات أوراكل غير تقاربية لانحدار كوكس عالي الأبعاد باستخدام لاسّو" . مجلة الإحصاء الصينية . 24 (1): 25-42 . arXiv : 1204.1992 . doi : 10.5705/ss.2012.240 . PMC 3916829. PMID 24516328 .  
  21. هوانغ، ج.؛ صن، ت.؛ يينغ، ز.؛ يو، ي.؛ تشانغ، تش. (2011). " متباينات أوراكل لنموذج لاسو في نموذج كوكس" . حوليات الإحصاء . 41 (3): 1142-1165 . arXiv : 1306.4847 . doi : 10.1214/13-AOS1098 . PMC 3786146. PMID 24086091 .  
  22. "CoxModelFit" . مركز توثيق لغة ونظام Wolfram .

مراجع

  • باجدونافيسيوس، ف.؛ ليفولين، ر.؛ نيكولين، م. (2010). "معايير جودة المطابقة لنموذج كوكس من البيانات المبتورة من اليسار والمُراقبة من اليمين". مجلة العلوم الرياضية . 167 (4): 436-443 . doi : 10.1007/s10958-010-9929-6 . S2CID 121788950 . 
  • كوكس، د. ر.؛ أوكس، د. (1984). تحليل بيانات البقاء . نيويورك: تشابمان وهول. ISBN 978-0412244902.
  • كوليت، د. (2003). نمذجة بيانات البقاء على قيد الحياة في البحوث الطبية (  الطبعة الثانية). بوكا راتون: سي آر سي. رقم ISBN 978-1584883258.
  • غوريرو، كريستيان (2000). "نماذج المدة" . الاقتصاد القياسي للمتغيرات التابعة النوعية . نيويورك: مطبعة جامعة كامبريدج. ص 284-362 . ISBN  978-0-521-58985-7.
  • سينغر، جوديث د.؛ ويلت، جون ب. (2003). "ملاءمة نماذج انحدار كوكس" . تحليل البيانات الطولية التطبيقية: نمذجة التغير ووقوع الأحداث . نيويورك: مطبعة جامعة أكسفورد. ص 503-542 . ISBN  978-0-19-515296-8.
  • ثيرنو، تي إم؛ غرامبش، بي إم (2000). نمذجة بيانات البقاء: توسيع نموذج كوكس . نيويورك: سبرينغر. ISBN 978-0387987842.