RAG2

بروتين تنشيط جين إعادة التركيب 2 (المعروف أيضًا باسم RAG-2 ) هو بروتين خاص بالخلايا اللمفاوية ، يُشفّر بواسطة جين RAG2 على الكروموسوم البشري 11. يشكل RAG2، بالاشتراك مع بروتين RAG1 ، مُركبًا بروتينيًا يُعرف باسم مُركب إعادة التركيب V(D)J، وهو مُركب ضروري لعملية إعادة تركيب V(D)J، التي يتم خلالها تجميع المناطق المتغيرة لجينات الغلوبولين المناعي ومستقبلات الخلايا التائية في الخلايا اللمفاوية البائية والتائية النامية . لذلك، يُعد RAG2 ضروريًا لتكوين الخلايا اللمفاوية البائية والتائية الناضجة.

بروتين RAG2 هو بروتين يتكون من 527 حمضًا أمينيًا . يُعتقد أن الجزء الطرفي N منه يُشكل بنية سداسية الشفرات في النواة النشطة. ^{[ 5 ]} يُعد RAG2 محفوظًا بين جميع الأنواع التي تُجري عملية إعادة تركيب V(D)J، ويرتبط نمط تعبيره بدقة بنشاط إنزيم إعادة تركيب V(D)J. ^{[ 6 ]} يُعبر عن RAG2 في الخلايا اللمفاوية غير الناضجة. بينما يظل مستوى RAG1 ثابتًا خلال دورة الخلية ، يتراكم RAG2 بشكل رئيسي في طوري G0 و G1 من دورة الخلية، ويخضع لتحلل سريع عند دخول الخلية طور S. ^{[ 7 ] [ 8 ]} يُعد هذا آلية تنظيمية مهمة لإعادة تركيب V(D)J ، ووسيلة لمنع عدم استقرار الجينوم.

يُعدّ RAG2 أحد المكونين الأساسيين لمركب RAG. مركب RAG هو مركب بروتيني متعدد يُسهّل مرحلة قطع الحمض النووي أثناء إعادة تركيب V(D)J. يستطيع هذا المركب إحداث كسور في سلسلتي الحمض النووي عن طريق قطع الحمض النووي عند تسلسلات إشارة إعادة التركيب المحفوظة (RSS).

المكون الأساسي الآخر لهذا المركب هو RAG1. يُعتقد أن هذا البروتين يمتلك معظم النشاط التحفيزي لمركب RAG. بروتين RAG1 هو المكون الذي يرتبط فعليًا بالحمض النووي ويقطعه. ^{[ 9 ] [ 10 ]} على عكس RAG1، لا يبدو أن بروتين RAG2 يمتلك أي نشاط نوكلياز داخلي أو حتى يرتبط بسلسلة الحمض النووي. يلعب RAG2 دور عامل مساعد. يبدو أن وظيفته الأساسية هي التفاعل مع بروتين RAG1 وتنشيط وظائفه النوكليازية الداخلية. كما يعزز RAG2 التعرف على RSS، وبالتالي يقلل من ارتباط الحمض النووي غير المحدد بواسطة مركب RAG. ^{[ 11 ] [ 12 ]} يُعتقد أن الطرف الأميني لمكون جين تنشيط إعادة التركيب 2 يُشكل مروحة سداسية الشفرات في النواة النشطة، والتي تعمل كدعامة ربط للارتباط الوثيق للمركب بالحمض النووي. يُعد وجود نمط يشبه إصبع نطاق التماثل النباتي في الطرف الكربوكسيلي في هذا البروتين ضروريًا للتفاعلات مع مكونات الكروماتين ، وتحديدًا مع الهيستون H3 الذي يتم مثيلته ثلاثيًا عند الليسين 4.

بما أن إعادة التركيب لا تحدث في غياب RAG2، يُعتقد أن تفاعلاته مع RAG1 ضرورية للوظيفة التحفيزية لبروتين RAG1. ^{[ 13 ]} لذلك، فإن وجود كل من RAG1 وRAG2 ضروري لتكوين الخلايا اللمفاوية البائية والتائية الناضجة.

كما ذُكر سابقًا، يُعدّ RAG2 ضروريًا لنضوج الخلايا البائية والتائية. لذا، قد تُؤدي طفرات جين RAG2 إلى اضطرابات مناعية حادة، مثل نقص المناعة المركب الشديد ( SCID ) أو متلازمة أومين . ^{[ 14 ]} تنجم متلازمة أومين عن طفرة ناقصة الوظيفة في جين RAG2، مما يُؤدي إلى انخفاض وظيفة مُركّب RAG مع بقائها موجودة. ^{[ 15 ]} على الرغم من عدم وجود خلايا بائية في الدورة الدموية لدى المرضى، إلا أنه يتطور لديهم عدد قليل من الخلايا التائية قليلة النسائل. أكثر من نصف جين RAG1 محفوظ لدى البشر. لذلك، يُعدّ التحقق الوظيفي من النتائج الجينية الجديدة أمرًا بالغ الأهمية لتوصيف نقص RAG لدى البشر. تم فحص 71 متغيرًا من RAG1 و39 متغيرًا من RAG2 وظيفيًا. وتم التنبؤ بالمتغيرات الأكثر احتمالًا للظهور والتسبب في المرض. ^{[ 16 ]} يُوجّه هذا التطبيق، إلى جانب التنبؤ بالإمراضية، الأبحاث لاختبار تأثير المتغيرات المرشحة الرئيسية استعدادًا لحالات مرضية جديدة.

في عام ١٩٩٢، تم استحداث سلالة من الفئران المعدلة وراثيًا بحذف جين RAG2. ومنذ ذلك الحين، أصبحت هذه السلالة نموذجًا شائع الاستخدام في أبحاث علم المناعة. تتميز هذه السلالة بحذف جين RAG2، ولذلك فإن الفئران المتماثلة الجينات غير قادرة على بدء إعادة ترتيب V(D)J ، وبالتالي تفشل في إنتاج الخلايا اللمفاوية التائية والبائية الناضجة . ^{[ ١٣ ]} وبذلك، تُعد فئران RAG2 المعدلة وراثيًا أداة بحثية قيّمة للغاية تُستخدم في تجارب زراعة الأعضاء، وتطوير اللقاحات، وأبحاث تكوين الدم . كما يمكن دمج طفرة RAG2 مع طفرات أخرى لتطوير نماذج إضافية مفيدة لأبحاث علم المناعة الأساسية. علاوة على ذلك، يمكن استخدام ميثيل كولانترين لتحفيز نمو الأورام في فئران RAG2 المعدلة وراثيًا. ^{[ ١٧ ]}

تتضمن هذه المقالة نصًا من المكتبة الوطنية الأمريكية للطب ، وهو متاح للعموم .