مركب SCF

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 3 صور
الموسوعة الحرة
(أ) يتكون مركب SCF من ثلاث وحدات فرعية أساسية: بروتين RING Rbx1، وبروتين الكولين Cul1، وبروتين Skp1. يرتبط Rbx1 بمركب E2-يوبيكويتين. يرتبط البروتين المستهدف ببروتين F-box المرتبط بدوره بنواة الإنزيم عبر تفاعلات مع الوحدة الفرعية Skp1. بعد ارتباط البروتين المستهدف ببروتين F-box، يُنقل اليوبيكويتين من E2 ويرتبط عبر رابطة ببتيدية بسلسلة جانبية من الليسين في البروتين المستهدف. (ب) نموذج هيكلي مركب لمركب SCF البشري، مُستمد من هياكل الأشعة السينية لمركب Rbx1–Cul1–Skp1–Skp2 البشري وإنزيم E2 Ubc7. يتفاعل البروتين المستهدف (غير موضح هنا) مع بروتين F-box Skp2، مما يُهيئ الركيزة لعملية اليوبيكويتين بواسطة إنزيم E2. لا يظهر اليوبيكويتين في هذا النموذج، ولكنه في بداية التفاعل يرتبط بإنزيم E2 عند السيستين الموجود في الموقع النشط والموضح باللون الأزرق. (مقتبس من Zheng, N. et al.: Nature 2002, 416:703–709.) (PDB 1fbv, 1ldk, 1fqr)

يُعدّ مُركّب Skp، Cullin، F-box (أو مُركّب SCF ) مُركّبًا مُتعدد البروتينات من نوع E3 ubiquitin ligase ، يُحفّز إضافة اليوبيكويتين إلى البروتينات المُخصصة للتحلل بواسطة البروتيازوم 26S . [ 1 ] إلى جانب مُركّب تعزيز الطور الانفصالي ، [ 2 ] يلعب مُركّب SCF أدوارًا مهمة في إضافة اليوبيكويتين إلى البروتينات المُشاركة في دورة الخلية . كما يُحدّد مُركّب SCF العديد من البروتينات الخلوية الأخرى لتدميرها. [ 3 ]

المكونات الأساسية

يحتوي SCF على بروتين F-box متغير وثلاث وحدات فرعية أساسية:

  • بروتين صندوق F (FBP) - يساهم بروتين صندوق F في خصوصية الركيزة لمركب SCF من خلال التجمع أولًا حول البروتينات المستهدفة بشكل مستقل عن المركب. قد يتعرف كل بروتين FBP (مثل Skp2 ) على عدة ركائز مختلفة بطريقة تعتمد على تعديلات ما بعد الترجمة مثل الفسفرة أو الغلكزة . ثم يرتبط بروتين FBP بـ Skp1 من مركب SCF باستخدام وحدة صندوق F، مما يجعل البروتين المستهدف قريبًا من إنزيم E2 الوظيفي المُقترن باليوبيكويتين . يُعد بروتين FBP ضروريًا أيضًا في تنظيم نشاط SCF خلال دورة الخلية. يُعتقد أن مستويات SCF تظل ثابتة طوال دورة الخلية. بدلًا من ذلك، يتم تنظيم ألفة بروتين FBP للركائز البروتينية من خلال فسفرة البروتينات المستهدفة بوساطة السيكلين-CDK. [ 4 ]
  • Skp1 – Skp1 هو بروتين محول ضروري للتعرف على بروتينات F-box وربطها.
  • كولين ( CUL1 ) – يشكل الكولين الهيكل الأساسي لمركب SCF ويربط نطاق skp1 بنطاق Rbx1. يمكن أن تُنتج تركيبات مختلفة من الكولين وFBPs ما يقارب مئة نوع من إنزيمات E3 يوبيكويتين ليغاز التي تستهدف ركائز مختلفة. [ 5 ]
  • يحتوي بروتين RBX1 على نطاق إصبعي صغير مرتبط بالزنك يُسمى " جين جديد مثير للاهتمام " (RING)، والذي يرتبط به إنزيم E2 المُقترن باليوبيكويتين. يسمح هذا الارتباط بنقل اليوبيكويتين من E2 إلى بقايا الليسين على البروتين المستهدف.

اكتشاف

جاءت أولى الدلائل التي أدت إلى اكتشاف مُركّب SCF من خلال الفحص الجيني لخميرة Saccharomyces cerevisiae ، المعروفة أيضًا باسم الخميرة المتبرعمة. فقد توقفت طفرات دورة انقسام الخلية الحساسة للحرارة (Cdc) - مثل Cdc4 وCdc34 وCdc53 [ 6 ] - في المرحلة G1 مع وجود حمض نووي غير مُضاعف وبراعم مُستطيلة متعددة. [ 7 ] وعُزيت هذه الظاهرة إلى فشل في تحطيم Sic1، وهو مُثبِّط لمُركّبات S cyclin-CDK. [ 6 ] وأشارت هذه النتائج إلى أهمية التحلل البروتيني في الانتقال من المرحلة G1 إلى المرحلة S.

بعد ذلك، كشفت الدراسات البيوكيميائية أن Cdc34 هو إنزيم E2 يتفاعل فيزيائيًا مع مُركّب إنزيم E3 يوبيكويتين ليغاز الذي يحتوي على Skp1 وCdc4 وعدة بروتينات أخرى. [ 6 ] وُجد أن شركاء ارتباط Skp1 المعروفين - وتحديدًا Skp2 و Cyclin F وCdc4 - يشتركون في نمط مكون من حوالي 40 حمضًا أمينيًا، أُطلق عليه اسم نمط F-box. وقد اقترحت فرضية F-box [ 8 ] التي أعقبت هذه الاكتشافات أن بروتينات F-box تستقطب الركائز المستهدفة للتحلل، وأن Skp1 يربط بروتين F-box بمُركّب اليوبيكويتين الأساسي.

ساهمت الدراسات الجينية اللاحقة في دودة Caenorhabditis elegans في توضيح مكونات أخرى من مركب SCF. [ 8 ]

تنظيم دورة الخلية

تُنظَّم دورة الخلية حقيقية النواة [ 9 ] من خلال تخليق البروتينات التنظيمية وتحللها وتفاعلاتها الرابطة وتعديلاتها ما بعد الترجمة. ومن بين هذه البروتينات التنظيمية، يُعدّ اثنان من إنزيمات يوبيكويتين ليغاز ضروريين لتقدم الخلية عبر نقاط التفتيش في دورة الخلية. يتحكم مُركَّب تعزيز الطور الانفصالي (APC) في الانتقال من الطور الاستوائي إلى الطور الانفصالي، بينما يتحكم مُركَّب SCF في الانتقال من طور G1 إلى طور S ومن طور G2 إلى طور M. وعلى وجه التحديد، فقد ثبت أن SCF يُنظِّم انقسام السنترول من أواخر الطور النهائي إلى الانتقال من طور G1 إلى طور S. [ 1 ]

يتم تنظيم نشاط SCF بشكل كبير عن طريق التعديلات اللاحقة للترجمة. على سبيل المثال، يُعد التحلل الذاتي التحفيزي لـ FBPs بوساطة اليوبيكويتين آلية لتقليل نشاط SCF.

تشمل ركائز دورة الخلية المعروفة جيدًا لمركبات SCF ما يلي:

يوجد ما يقرب من سبعين بروتينًا بشريًا رابطًا للألياف، ويشارك العديد منها في تنظيم دورة الخلية كمكون من مكونات مركبات SCF. [ 10 ]

Skp2 هو بروتين رابط للأحماض الأمينية (FBP) يرتبط بمثبطات كينازات السيكلين (CKIs) مثل p27 Kip1 وp21. [ 11 ] يرتبط Skp2 بـ p27 Kip1 فقط عند تحقق شرطين: أن يكون p27 Kip1 مُفسفرًا بواسطة E/A/CKD2 ومرتبطًا بـ Cks1. ونتيجةً لارتباطه بـ Skp2، يخضع p27 Kip1 لعملية اليوبيكويتين ويُستهدف للتحلل في المرحلة G1 المتأخرة والمرحلة S المبكرة. [ 4 ] كما يستهدف SCF-Skp2 أيضًا p130 للتحلل بطريقة تعتمد على الفسفرة.

بروتين بيتا-ترانسدوسين المحتوي على تكرارات (βTRCP) هو بروتين رابط للألياف يستهدف emi1 - وهو مثبط لـ APC/C-Cdh1 - و wee1 لتحللهما خلال المراحل المبكرة من الانقسام الخلوي . [ 2 ] يتعرف βTRCP على هذه الركائز بعد فسفرتها بواسطة كيناز بولو-لايك 1 أو سيكلين B-CDK1.

يُعدّ Fbw7، وهو النظير البشري لـ cdc4 في الخميرة، بروتينًا رابطًا للأحماض الدهنية (FBP) يستهدف السيكلين E، وMyc، وNotch، وc-Jun لتفكيكها. [ 4 ] يتميز Fbw7 بثباته طوال دورة الخلية [ 12 ] ويتمركز في النواة لوجود تسلسل التموضع النووي (NLS). [ 13 ] يستهدف SCF-Fbw7 كلاً من Sic1 - عندما يتم فسفرة ستة مواقع على الأقل من أصل تسعة مواقع محتملة - وSwi5 لتفكيكها. [ 14 ] بما أن Sic1 يمنع عادةً الدخول المبكر إلى طور S عن طريق تثبيط Cyclin B-CDK1، فإن استهداف Sic1 لتفكيكه يُعزز الدخول إلى طور S. من المعروف أن Fbw7 جين كابت للورم ذو قصور في أحد أليليه، وهو متورط في العديد من السرطانات المتفرقة، حيث يكفي وجود أليل طافر واحد لإحداث خلل في النمط الظاهري الطبيعي. [ 15 ]

يُعدّ Fbxo4 مثبطًا آخر للأورام من عائلة FBP، وقد ثبت تورطه في سرطانات الإنسان. يلعب SCF-fbxo4 دورًا في تنظيم دورة الخلية من خلال استهداف السيكلين D1 لتحلله. [ 4 ]

يُعدّ السيكلين F بروتينًا رابطًا للألياف (FBP) يرتبط بالتصلب الجانبي الضموري (ALS) والخرف الجبهي الصدغي (FTD). [ 16 ] [ 17 ] تؤدي الطفرات التي تمنع فسفرة السيكلين F إلى تغيير نشاط مركب SCF-Cyclin F، مما يؤثر على الأرجح على العمليات اللاحقة المتعلقة بتنكس الخلايا العصبية في ALS وFTD. [ 17 ] في الحالة الطبيعية، يستهدف السيكلين F البروتين E2f1 لتحلله.

سرطان

أصبحت مركبات SCF مؤخرًا هدفًا جذابًا لمكافحة السرطان نظرًا لارتفاع مستوياتها في بعض أنواع السرطان البشري ومواقعها النشطة المتميزة بيوكيميائيًا. [ 18 ] على الرغم من تورط العديد من بروتينات ربط الفركتوز المذكورة سابقًا في السرطان، إلا أن سميتها الخلوية تُعدّ عاملًا مُحددًا لتطوير الأدوية. [ 19 ]

تخضع جزيئات الأوليغونوكليوتيدات المضادة للجين Skp2 وجزيئات siRNA لتطوير الأدوية. وقد أظهرت الدراسات الأولية أن تثبيط Skp2 يمكن أن يمنع نمو خلايا سرطان الجلد، وسرطان الرئة، وسرطان الفم، وخلايا الورم الأرومي الدبقي . [ 19 ]

لقد ثبت أن جزيئات siRNA التي تستهدف βTRCP تزيد من حساسية خلايا سرطان الثدي وخلايا سرطان عنق الرحم للعلاجات الكيميائية الحالية. [ 19 ]

إشارات الهرمونات النباتية

يرتبط هرمون الأوكسين النباتي ببروتين Tir1 (بروتين الاستجابة لمثبط النقل 1). يُعدّ Tir1 بروتينًا من عائلة بروتينات F-box الخاصة بإشارات الأوكسين (AFB)، ويعمل كمستقبل للأوكسين. يحفز ارتباط الأوكسين ببروتين Tir1 ارتباط SCF-Tir1 بمثبط AUX/IAA. ويؤدي التحلل اللاحق لهذا المثبط إلى تنشيط جينات AUX/IAA (أي الجينات المستجيبة للأوكسين). [ 20 ]

يرتبط هرمون الجاسمونات النباتي ببروتين Coi1، وهو بروتين رابط للفلوروفوسفات. ثم يرتبط SCF-Coi1 بعامل النسخ JAZ ويوجهه للتحلل. يسمح تحلل عامل النسخ JAZ بنسخ الجينات المستجيبة للجاسمونات. [ 21 ]

مراجع

  1. 1 2 3 أو، يونغ؛ راتنر، جيه بي (2004)، الجسيم المركزي في الكائنات الحية العليا: التركيب، والتكوين، والتضاعف ، المجلة الدولية لعلم الخلايا، المجلد  238، إلسيفير، الصفحات 119-182 ، doi : 10.1016/s0074-7696(04)38003-4 ، ISBN  978-0-12-364642-2PMID 15364198​ 
  2. 1 2 3 4 5 فيشر، مارتن؛ دانغ، تشي في؛ ديكابريو، جيمس أ. (2018)، "التحكم في انقسام الخلايا"، علم الدم ، إلسيفير، ص 176-185 ، doi : 10.1016/b978-0-323-35762-3.00017-2 ، ISBN  978-0-323-35762-3
  3. ↑ مورغان، ديفيد "تحلل البروتين في تنظيم دورة الخلية"، دورة الخلية؛ مبادئ التحكم 2007
  4. 1 2 3 4 الأساس الجزيئي للسرطان . إلسيفير. 2008. doi : 10.1016/b978-1-4160-3703-3.x5001-7 . ISBN 978-1-4160-3703-3.
  5. ↑ هيغدي، أشوك ن. (2010)، "تحلل البروتين المعتمد على اليوبيكويتين" ، المنتجات الطبيعية الشاملة II ، إلسيفير، ص 699-752 ، doi : 10.1016/b978-008045382-8.00697-3 ، ISBN  978-0-08-045382-8تم الاطلاع عليه بتاريخ 1 ديسمبر 2019
  6. باتون ، إي ( 1998-06-01 ). "التحكم التوافقي في التحلل البروتيني المعتمد على اليوبيكويتين: لا تتجاهل فرضية صندوق F". اتجاهات في علم الوراثة . 14 ( 6): 236-243 . doi : 10.1016/s0168-9525(98)01473-5 . ISSN 0168-9525 . PMID 9635407 .  
  7. ↑ شوب، إي (21-10-1994). "مثبط كيناز السيكلين من النوع B، p40SIC1، يتحكم في الانتقال من طور G1 إلى طور S في الخميرة Saccharomyces cerevisiae". مجلة Cell . 79 (2): 233-244 . doi : 10.1016/0092-8674(94)90193-7 . ISSN 0092-8674 . PMID 7954792. S2CID 34939988 .   
  8. 1 2 ويليمز، أندرو ر.؛ شواب، مايكل. تايرز مايك (نوفمبر 2004). "دليل المسافر إلى سلالات كولين يوبيكويتين: SCF وأقاربها" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - أبحاث الخلايا الجزيئية . 1695 ( 1– 3): 133– 170. دوى : 10.1016/j.bbamcr.2004.09.027 . ردمك 0167-4889 . بميد 15571813 .  
  9. ↑ فودرماير، هارتموت سي. (سبتمبر 2004). "APC/C وSCF: التحكم المتبادل ودورة الخلية" . علم الأحياء الحالي . 14 (18): R787– R796. Bibcode : 2004CBio...14.R787V . doi : 10.1016/j.cub.2004.09.020 . ISSN 0960-9822 . PMID 15380093 .  
  10. ↑ لامبروس، برامويل ج.؛ موير، تايلر س.؛ هولاند، أندرو ج. (31 أغسطس 2017). "تطبيق نظام التحلل المحفز بالأوكسين (AID) لاستنزاف البروتين بسرعة في خلايا الثدييات". bioRxiv 10.1101/182840 . 
  11. ↑ فريسكاس، ديفيد؛ باجانو، ميشيل (يونيو 2008). "التحلل البروتيني غير المنظم بواسطة بروتينات F-box SKP2 وβ-TrCP: قلب موازين السرطان" . مجلة Nature Reviews Cancer . 8 (6): 438-449 . doi : 10.1038/nrc2396 . ISSN 1474-175X . PMC 2711846. PMID 18500245 .   
  12. ↑ ماتياس، نيل؛ ستوسي، سي. نيك؛ غوبل، مارك جي. (13 فبراير 1998). "يُعدّ نطاق أساسي ضمن بروتين Cdc34p ضروريًا للارتباط بمركب يحتوي على بروتينَي Cdc4p وCdc53p في خميرة Saccharomyces cerevisiae" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 273 (7): 4040-4045 . doi : 10.1074/jbc.273.7.4040 . ISSN 0021-9258 . PMID 9461595 .  
  13. ↑ بلونديل، م. (15 نوفمبر 2000). "يُتحكم في التحلل النووي لبروتين Far1 من خلال تموضع بروتين F-box المسمى Cdc4" . مجلة EMBO . 19 (22): 6085-6097 . doi : 10.1093/emboj/19.22.6085 . ISSN 1460-2075 . PMC 305831. PMID 11080155 .   
  14. ↑ كيشي، ت.؛ إيكيدا، أ.؛ كوياما، ن.؛ فوكادا، ج.؛ ناغاو، ر. (11-09-2008). "نظام هجين ثنائي مُحسَّن يكشف أن تحلل Swi5 المعتمد على SCFCdc4 يُسهم في الآلية التنظيمية لدخول طور S" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 105 (38): 14497-14502 . Bibcode : 2008PNAS..10514497K . doi : 10.1073/pnas.0806253105 . ISSN 0027-8424 . PMC 2567208. PMID 18787112 .   
  15. ^ كالهون، اريك س. جونز، جيسا ب. أشفق، رحيلة؛ أدساي، فولكان؛ بيكر، سوزان ج. فالنتاين، فيرجينيا؛ هيمبين، باولا م.؛ هيلجرز، فيرنر. يو، تشارلز ج. هروبان، رالف هـ؛ كيرن، سكوت إي. (أكتوبر 2003). "طفرات BRAF وFBXW7 (CDC4، FBW7، AGO، SEL10) في مجموعات فرعية متميزة من سرطان البنكرياس" . المجلة الأمريكية لعلم الأمراض . 163 (4): 1255–1260 . دوى : 10.1016/s0002-9440(10)63485-2 . ISSN 0002-9440 . بمك 1868306 . بميد 14507635 .   
  16. ^ يو، يوجياو؛ ناكاجاوا، تاداشي؛ موروهوشي، أكاني؛ ناكاجاوا، ماكيكو؛ إيشيدا، نوريكو؛ سوزوكي، ناوكي؛ أوكي، ماساشي؛ ناكاياما ، كيكو (2019/09/30). "الطفرات المسببة للأمراض في جين ALS CCNF تسبب سوء التموضع السيتوبلازمي لـ Cyclin F وارتفاع نشاط VCP ATPase" . علم الوراثة الجزيئية البشرية . 28 (20): 3486–3497 . دوى : 10.1093/hmg/ddz119 . ISSN 0964-6906 . بميد 31577344 .  
  17. 1 2 لي، ألبرت؛ راينر، ستيفاني L.؛ دي لوكا، الانا؛ جوي ، سيرين إس إل . مورش، ماركو. سوندارامورثي، فينود؛ شهيدري، حميدة؛ راجانين، أودري؛ شي، بينغيانغ؛ يانغ، شو؛ ويليامز، كيلي إل. (أكتوبر 2017). "ينظم فسفرة الكازين كيناز II من السيكلين F في سيرين 621 نشاط الليغاز Lys48-ubiquitylation E3 لمجمع SCF (cyclin F)" . فتح علم الأحياء . 7 (10) 170058. دوى : 10.1098/rsob.170058 . ISSN 2046-2441 . بمك 5666078 . بميد 29021214 .   
  18. ↑ سكار، جيفري ر.؛ باغان، جوليا ك.؛ باجانو، ميشيل (ديسمبر 2014). "العلاجات الموجهة لإنزيم يوبيكويتين ليغاز SCF" . مجلة Nature Reviews Drug Discovery . 13 (12): 889-903 . doi : 10.1038/nrd4432 . ISSN 1474-1776 . PMC 4410837. PMID 25394868 .   
  19. 1 2 3 صن، ل. جيا وي. (28-02-2011). " إنزيمات SCF E3 يوبيكويتين ليغاز كأهداف مضادة للسرطان" . أهداف أدوية السرطان الحالية . 11 (3): 347-356 . doi : 10.2174/156800911794519734 . PMC 3323109. PMID 21247385 .  
  20. ↑ دارماسيري، نيهال؛ دارماسيري، سونيثرا؛ إستيل، مارك (مايو 2005). "بروتين F-box TIR1 هو مستقبل للأوكسين". مجلة نيتشر . 435 (7041): 441-445 . Bibcode : 2005Natur.435..441D . doi : 10.1038/nature03543 . ISSN 0028-0836 . PMID 15917797. S2CID 4428049 .   
  21. ↑ ديفوتو، أليساندرا؛ نيتو-روسترو، مانويلا؛ شي، داوكسين؛ إليس، كريستين؛ هارمستون، ريبيكا؛ باتريك، إيلين؛ ديفيس، جاكي؛ شيرات، لي؛ كولمان، مارك؛ تيرنر، جون ج. (نوفمبر 2002). "يربط جين COI1 إشارات الجاسمونات والخصوبة بمركب SCF ubiquitin-ligase في نبات الأرابيدوبسيس". مجلة النبات . 32 (4): 457-466 . doi : 10.1046/j.1365-313x.2002.01432.x . ISSN 0960-7412 . PMID 12445118 .