تحويل عامل النمو بيتا

📅 آخر تحديث: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 4 صور
الموسوعة الحرة
رسم بياني حاسوبي لـ TGF-beta. TGF-beta هو سيتوكين له ثلاثة أشكال متباينة مختلفة ، والذي ينظم العديد من الوظائف الخلوية بما في ذلك تكاثر الخلايا، والتمايز، والالتصاق، والهجرة

عامل النمو المحول بيتا ( TGF-β ) هو أحد السيتوكينات متعددة الوظائف التي تنتمي إلى عائلة عامل النمو المحول التي تتضمن ثلاثة [1] أشكال ثديية مختلفة (TGF-β 1 إلى 3، رموز HGNC TGFB1 و TGFB2 و TGFB3 ) والعديد من بروتينات الإشارة الأخرى . يتم إنتاج بروتينات TGFB بواسطة جميع سلالات خلايا الدم البيضاء .

تتفاعل معقدات TGF-β المنشطة مع عوامل أخرى لتشكيل معقد كيناز سيرين/ثريونين يرتبط بمستقبلات TGF-β . تتكون مستقبلات TGF-β من وحدات فرعية من المستقبلات من النوع 1 والنوع 2. بعد ارتباط TGF-β، يفسفر كيناز المستقبل من النوع 2 وينشط كيناز المستقبل من النوع 1 الذي ينشط سلسلة إشارات. [2] يؤدي هذا إلى تنشيط ركائز مختلفة في مجرى النهر وبروتينات تنظيمية، مما يحفز نسخ جينات مستهدفة مختلفة تعمل في التمايز، والتاكسي الكيميائي ، والتكاثر، وتنشيط العديد من الخلايا المناعية. [2] [3]

يتم إفراز TGF-β بواسطة العديد من أنواع الخلايا، بما في ذلك الخلايا البلعمية ، في شكل كامن حيث يتم تكوينه مع بولي ببتيدات أخرى ، بروتين ربط TGF-β الكامن (LTBP) والببتيد المرتبط بالكمون (LAP). تحفز البروتيناتازات في المصل مثل البلازمين إطلاق TGF-β النشط من المركب. يحدث هذا غالبًا على سطح الخلايا البلعمية حيث يرتبط مركب TGF-β الكامن بـ CD36 عبر ربيطة، الثرومبوسبوندين-1 (TSP-1). تعمل المحفزات الالتهابية التي تنشط الخلايا البلعمية على تعزيز إطلاق TGF-β النشط من خلال تعزيز تنشيط البلازمين. يمكن للخلايا البلعمية أيضًا أن تقوم بإدخال معقدات TGF-β الكامنة المرتبطة بـ IgG والتي تفرزها الخلايا البلازمية ثم تطلق TGF-β النشط في السائل خارج الخلية. [4] من بين وظائفها الرئيسية تنظيم العمليات الالتهابية ، وخاصة في الأمعاء. [5] يلعب TGF-β أيضًا دورًا حاسمًا في تمايز الخلايا الجذعية بالإضافة إلى تنظيم الخلايا التائية وتمايزها. [6] [7]

بسبب دوره في تنظيم الخلايا المناعية والخلايا الجذعية وتمايزها، فهو من السيتوكينات التي تم البحث فيها على نطاق واسع في مجالات السرطان وأمراض المناعة الذاتية والأمراض المعدية .

تتضمن عائلة TGF-β بروتينات مثبطة للنمو الداخلي؛ وغالبًا ما يرتبط زيادة التعبير عن TGF-β بخباثة العديد من أنواع السرطان وخلل في استجابة تثبيط نمو الخلايا لـ TGF-β. ثم تهيمن وظائفها المثبطة للمناعة، مما يساهم في تكوين الأورام. [8] كما أن اختلال تنظيم وظائفها المثبطة للمناعة متورط في التسبب في أمراض المناعة الذاتية، على الرغم من أن تأثيرها يتوسطه بيئة السيتوكينات الأخرى الموجودة. [5] [9]

بناء

الأنواع الثلاثة الأساسية للثدييات هي:

تم التعرف على عضو رابع، TGF beta 4، في الطيور [16] - TGRB4 (المرادفات: عامل النزيف الرحمي المرتبط بيتا-4 (EBAF) [ بحاجة لمصدر ] ، بروتين ليفتي المسبق [ بحاجة لمصدر ] ، LEFTA [ بحاجة لمصدر ] ؛ عامل تحديد اليسار واليمين 2؛ LEFTYA؛ عامل تحديد اليسار واليمين A؛ عامل تحويل النمو بيتا-4؛ بروتين ليفتي-2؛ بروتين ليفتي-A [17] [18] [19] [20] ). [21]

تم التعرف على عضو رابع من العائلة الفرعية، TGFB4، في الطيور والعضو الخامس، TGFB5، فقط في الضفادع. [16]

إن هياكل الببتيد في أشكال TGF-β متشابهة للغاية (تشابهات في حدود 70-80%). وهي جميعها مشفرة كمواد أولية بروتينية كبيرة ؛ حيث يحتوي TGF-β1 على 390 حمضًا أمينيًا ويحتوي كل من TGF-β2 وTGF-β3 على 412 حمضًا أمينيًا. ولكل منها ببتيد إشارة طرفي أميني يتكون من 20-30 حمضًا أمينيًا يحتاجون إليه للإفراز من الخلية، ومنطقة أولية تسمى الببتيد المرتبط بالكمون (LAP - Alias: Pro-TGF beta 1, LAP/TGF beta 1)، ومنطقة طرفية C تحتوي على 112-114 حمضًا أمينيًا تصبح جزيء TGF-β الناضج بعد إطلاقه من المنطقة الأولية عن طريق الانقسام البروتيني . [22] يندمج بروتين TGF-β الناضج لإنتاج بروتين نشط يبلغ وزنه 25 كيلو دالتون مع العديد من الزخارف البنيوية المحفوظة. [23] يحتوي TGF-β على تسعة بقايا سيستين محفوظة بين عائلته. تشكل ثمانية منها روابط ثنائية الكبريتيد داخل البروتين لإنشاء بنية عقدة سيستين مميزة لعائلة TGF-β. يشكل السيستين التاسع رابطة ثنائية الكبريتيد مع السيستين التاسع لبروتين TGF-β آخر لإنتاج ثنائي. [24] يُعتقد أن العديد من البقايا المحفوظة الأخرى في TGF-β تشكل بنية ثانوية من خلال التفاعلات الكارهة للماء. تحتوي المنطقة الواقعة بين السيستين المحفوظ الخامس والسادس على المنطقة الأكثر تباعدًا لبروتينات TGF-β والتي تتعرض على سطح البروتين وهي متورطة في ارتباط المستقبلات وخصوصية TGF-β.

مركب TGF-β الكامن

يتم تصنيع جميع TGF-βs الثلاثة كجزيئات أولية تحتوي على منطقة ببتيدية أولية بالإضافة إلى ثنائي متماثل TGF-β. [25] بعد تصنيعه، يتفاعل ثنائي متماثل TGF-β مع الببتيد المرتبط بالكمون (LAP)، وهو بروتين مشتق من المنطقة الطرفية الأمينية لمنتج جين TGF-β، مكونًا مركبًا يسمى المركب الكامن الصغير (SLC). يظل هذا المركب في الخلية حتى يرتبط ببروتين آخر يسمى بروتين ربط TGF-β الكامن (LTBP)، مكونًا مركبًا أكبر يسمى المركب الكامن الكبير (LLC). هذا المركب الكامن الصغير هو الذي يتم إفرازه إلى المصفوفة خارج الخلية (ECM). [26]

في معظم الحالات، قبل إفراز LLC، يتم فصل مقدمة TGF-β من الببتيد الأولي ولكنه يظل مرتبطًا به بواسطة روابط غير تساهمية. [27] بعد إفرازه، يظل في المصفوفة خارج الخلية كمركب نشط يحتوي على كل من LTBP وLAP والذي يحتاج إلى مزيد من المعالجة من أجل إطلاق TGF-β النشط. [28] يتم ربط TGF-β بـ LTBP بواسطة رابطة ثاني كبريتيد تسمح له بالبقاء غير نشط عن طريق منعه من الارتباط بمستقبلاته [ بحاجة لمصدر ] . نظرًا لأن الآليات الخلوية المختلفة تتطلب مستويات مميزة من إشارات TGF-β، فإن المركب غير النشط لهذا السيتوكين يمنح الفرصة للتوسط المناسب لإشارات TGF-β. [28]

هناك أربعة أشكال مختلفة من LTBP معروفة، وهي LTBP-1 وLTBP-2 وLTBP-3 وLTBP-4. [29] يمكن أن تؤدي طفرة أو تغيير LAP أو LTBP إلى إشارات TGF-β غير السليمة. تظهر الفئران التي تفتقر إلى LTBP-3 أو LTBP-4 أنماط ظاهرية متوافقة مع الأنماط الظاهرية التي شوهدت في الفئران ذات إشارات TGF-β المتغيرة. [30] علاوة على ذلك، فإن أشكال LTBP المحددة لديها ميل للارتباط بأشكال LAP•TGF-β المحددة. على سبيل المثال، تم الإبلاغ عن أن LTBP-4 يرتبط فقط بـ TGF-β1، [31] وبالتالي، يمكن أن تؤدي الطفرة في LTBP-4 إلى مضاعفات مرتبطة بـ TGF-β والتي تكون خاصة بالأنسجة التي تنطوي بشكل أساسي على TGF-β1. علاوة على ذلك، فإن الاختلافات البنيوية داخل LAP توفر مجمعات TGF-β كامنة مختلفة والتي تكون انتقائية ولكنها محددة لمحفزات محددة يتم إنشاؤها بواسطة منشطات محددة.

التنشيط

على الرغم من أن TGF-β مهم في تنظيم الأنشطة الخلوية الحاسمة، إلا أنه لا يُعرف حاليًا سوى عدد قليل من مسارات تنشيط TGF-β، والآلية الكاملة وراء مسارات التنشيط المقترحة ليست مفهومة جيدًا بعد. بعض مسارات التنشيط المعروفة خاصة بالخلايا أو الأنسجة، بينما يُرى بعضها في أنواع خلايا وأنسجة متعددة. [28] [32] البروتياز، والإنترينات، والرقم الهيدروجيني، وأنواع الأكسجين التفاعلية ليست سوى عدد قليل من العوامل المعروفة حاليًا التي يمكنها تنشيط TGF-β، كما هو موضح أدناه. [33] [34] [35] من المعروف جيدًا أن اضطرابات عوامل التنشيط هذه يمكن أن تؤدي إلى مستويات غير منظمة لإشارات TGF-β والتي قد تسبب العديد من المضاعفات بما في ذلك الالتهابات واضطرابات المناعة الذاتية والتليف والسرطان وإعتام عدسة العين. [36] [37] في معظم الحالات، سيبدأ ربيطة TGF-β المنشطة سلسلة إشارات TGF-β طالما أن مستقبلات TGF-β I وII متاحة للارتباط. يرجع هذا إلى التقارب العالي بين TGF-β ومستقبلاته، مما يشير إلى سبب قيام إشارات TGF-β بتجنيد نظام زمن انتقال للتوسط في إشاراتها. [28]

التنشيط المستقل عن الإنتغرين

التنشيط بواسطة البروتياز والميتالوبروتيز

يلعب البلازمين وعدد من ميتالوبروتيناز المصفوفة (MMP) دورًا رئيسيًا في تعزيز غزو الورم وإعادة تشكيل الأنسجة عن طريق تحفيز التحلل البروتيني للعديد من مكونات ECM. [33] تتضمن عملية تنشيط TGF-β إطلاق LLC من المصفوفة، متبوعًا بمزيد من التحلل البروتيني لـ LAP لإطلاق TGF-β إلى مستقبلاته. من المعروف أن MMP-9 و MMP-2 ينشطران TGF-β الكامن. [36] يحتوي مجمع LAP على منطقة مفصلية حساسة للبروتياز والتي يمكن أن تكون الهدف المحتمل لهذا التحرير لـ TGF-β. [37] على الرغم من حقيقة أن MMPs ثبت أنها تلعب دورًا رئيسيًا في تنشيط TGF-β، فإن الفئران التي تعاني من طفرات في جينات MMP-9 وMMP-2 لا تزال قادرة على تنشيط TGF-β ولا تظهر أي نمط ظاهري لنقص TGF-β، وقد يعكس هذا التكرار بين الإنزيمات المنشطة [28] مما يشير إلى أن البروتيازات غير المعروفة الأخرى قد تكون متورطة.

التنشيط عن طريق الرقم الهيدروجيني

يمكن أن تؤدي الظروف الحمضية إلى تدهور LAP. أدى علاج الوسط بدرجات متطرفة من الأس الهيدروجيني (1.5 أو 12) إلى تنشيط كبير لـ TGF-β كما هو موضح من خلال اختبارات مستقبلات الإشعاع، بينما أسفرت المعالجة الحمضية الخفيفة (درجة الحموضة 4.5) عن 20-30% فقط من التنشيط الذي تم تحقيقه بدرجة الحموضة 1.5. [38]

التنشيط بواسطة أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)

إن بنية LAP مهمة في الحفاظ على وظيفتها. يمكن أن يؤدي تعديل بنية LAP إلى إزعاج التفاعل بين LAP وTGF-β وبالتالي تنشيطه. قد تشمل العوامل التي قد تسبب مثل هذا التعديل الجذور الهيدروكسيلية من أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS). تم تنشيط TGF-β بسرعة بعد التعرض للإشعاع في الجسم الحي لـ ROS. [34]

التنشيط بواسطة الثرومبوسبوندين-1

الثرومبوسبوندين-1 (TSP-1) هو جليكوبروتين خلوي موجود في بلازما المرضى الأصحاء بمستويات تتراوح بين 50-250 نانوجرام/مل. [39] ومن المعروف أن مستويات TSP-1 تزداد استجابة للإصابة وأثناء التطور. [40] ينشط TSP-1 TGF-beta الكامن [41] عن طريق تكوين تفاعلات مباشرة مع مركب TGF-β الكامن ويحفز إعادة ترتيب تكويني يمنعه من الارتباط بـ TGF-β الناضج. [42]

التنشيط بواسطة الإنترجرينات المحتوية على ألفا (V)

نشأ الموضوع العام للإنترينات المشاركة في تنشيط TGF-β1 الكامن من الدراسات التي فحصت الطفرات/الحذف في إنترين β6، [43] إنترين αV، [44] إنترين β8 وفي LAP. أنتجت هذه الطفرات أنماطًا ظاهرية كانت مماثلة للأنماط الظاهرية التي شوهدت في الفئران التي تم حذف جين TGF-β1 منها. [45] يوجد حاليًا نموذجان مقترحان لكيفية قيام الإنترينات المحتوية على αV بتنشيط TGF-β1 الكامن؛ النموذج المقترح الأول هو عن طريق إحداث تغيير تكويني في مركب TGF-β1 الكامن وبالتالي إطلاق TGF-β1 النشط والنموذج الثاني هو عن طريق آلية تعتمد على البروتياز. [35]

مسار آلية تغيير التكوين (بدون التحلل البروتيني)

كان إنتغرين αVβ6 هو أول إنتغرين يتم تحديده كمنشط لـ TGF-β1. [28] تحتوي LAPs على نمط RGD الذي تعرفه الغالبية العظمى من إنتغرينات αV المحتوية، [46] ويمكن لإنتغرين αVβ6 تنشيط TGF-β1 عن طريق الارتباط بنمط RGD الموجود في LAP-β1 وLAP-β3. [47] عند الارتباط، فإنه يحفز قوى الخلايا التي تتوسطها الالتصاق والتي تُترجم إلى إشارات كيميائية حيوية يمكن أن تؤدي إلى تحرير/تنشيط TGFb من مركبه الكامن. [48] وقد تم إثبات هذا المسار لتنشيط TGF-β في الخلايا الظهارية ولا يرتبط بـ MMPs. [49]

آلية تنشيط تعتمد على البروتياز الإنتغرين

نظرًا لأن MMP-2 وMMP-9 يمكنهما تنشيط TGF-β من خلال التحلل البروتيني لمركب TGF-β الكامن، [36] فإن αV التي تحتوي على إنتغرينات تنشط TGF-β1 من خلال إنشاء اتصال وثيق بين مركب TGF-β الكامن وMMPs. يُقترح أن αVβ6 وαVβ3 يرتبطان في نفس الوقت بمركب TGF-β1 الكامن والبروتينات، مما يؤدي في نفس الوقت إلى إحداث تغييرات تكوينية في LAP وعزل البروتينات عن قرب. بغض النظر عن إشراك MMPs، فإن هذه الآلية لا تزال تتطلب ارتباط الإنتغرينات وهذا يجعلها مسارًا غير بروتيني. [35] [50]

مسارات الإشارة

مسار SMAD
مسار داكس

الإشارات التقليدية: مسار SMAD

إن Smads هي فئة من بروتينات الإشارة داخل الخلايا وعوامل النسخ لعائلة TGF-β من جزيئات الإشارة. يشبه هذا المسار مفهوميًا مسار نقل الإشارة Jak-STAT الذي يتميز بتنشيط مستقبلات السيتوكين المتورطة، على سبيل المثال، في مسار تبديل النمط الجيني للخلايا البائية. وكما ذكرنا سابقًا، فإن ارتباط ربيطة TGF-β بمستقبل TGF-β، كيناز المستقبل من النوع 2، يفسفر وينشط كيناز المستقبل من النوع 1 الذي ينشط سلسلة الإشارات. في حالة Smad، يتم فسفرة Smads المنشطة بالمستقبل بواسطة كيناز مستقبل TGF-β من النوع 1، وتستمر هذه في التشابك مع Smads الأخرى، والتي تكون قادرة على الانتقال إلى نواة الخلية لتحفيز نسخ المؤثرات المختلفة. [51]

وبشكل أكثر تحديدًا، ترتبط مركبات TGF-β المنشطة بالمجال من النوع 2 لمستقبل TGF-β الذي يجند بعد ذلك مستقبلًا من النوع 1 ويفسفوريله. ثم يجند المستقبل من النوع 1 ويفسفوريل SMAD المنظم بواسطة المستقبل (R-SMAD). ثم يرتبط R-SMAD بـ SMAD4 المشترك (coSMAD) ويشكل مركبًا غير متماثل. ثم يدخل هذا المركب إلى نواة الخلية حيث يعمل كعامل نسخ لجينات مختلفة، بما في ذلك تلك التي تنشط مسار بروتين كيناز 8 المنشط بالمايتوجين ، والذي يحفز موت الخلايا المبرمج . يتم تنظيم مسار SMAD عن طريق تثبيط التغذية الراجعة. قد يحجب SMAD6 وSMAD7 مستقبلات النوع الأول. [52] هناك أيضًا أدلة قوية على أن الإشارات المعتمدة على TGF-β عبر مسار SMAD-3 مسؤولة عن العديد من الوظائف المثبطة لـ TGF-β التي تمت مناقشتها في الأقسام اللاحقة وبالتالي فهي متورطة في تكوين الأورام. [53]

لا تعد Smads هي مسارات الإشارات الوحيدة التي تنظمها TGF-β. يمكن لبروتينات الإشارات غير Smad أن تبدأ إشارات موازية تتعاون في النهاية مع Smads أو تتداخل مع مسارات إشارات رئيسية أخرى. من بينها، تلعب عائلة بروتين كيناز المنشط بالميتوجين (MAPK) التي تتضمن الكينازات المنظمة خارج الخلية (ERK1 و 2)، وكينازات الطرف الأميني Jun (JNKs) وp38 MAPK دورًا مهمًا في إشارات TGF-β. [54] يتم تنشيط ERK 1 و 2 عبر مسار Raf-Ras-MEK1/2 الناجم عن المحفزات الميتوجينية مثل عامل النمو البشري، [55] بينما يتم تنشيط JNK وp38 MAPK بواسطة كيناز MAPK، ويتم تنشيطهما من تلقاء أنفسهما بواسطة كيناز TGF-β-activated kinase-1 (TAK1) عند محفزات الإجهاد. [56]

موت الخلايا المبرمج عبر مسار DAXX

يحفز TGF-β موت الخلايا المبرمج في الخلايا الليمفاوية وخلايا الكبد البشرية. أهمية هذه الوظيفة واضحة في الفئران التي تعاني من نقص TGF-β والتي تعاني من فرط التكاثر والمناعة الذاتية غير المنظمة. [48] في مسار موت الخلايا المبرمج المنفصل عن ارتباط البروتين المرتبط بالموت 6 (DAXX) بمستقبل الموت Fas ، هناك دليل على الارتباط والارتباط بين DAXX ومستقبل TGF-β من النوع 2، حيث يرتبط DAXX بالمنطقة الطرفية C لمستقبل TGF-β من النوع 2. [57] الآلية الجزيئية الدقيقة غير معروفة، ولكن كنظرة عامة، يتم فسفرة DAXX بعد ذلك بواسطة بروتين كيناز 2 المتفاعل مع المجال المنزلي (HIPK2)، والذي يقوم بعد ذلك بتنشيط كيناز 1 المحفز لإشارة موت الخلايا المبرمج (ASK1)، والذي يستمر في تنشيط مسار كيناز الطرف الأميني Jun (JNK) وبالتالي موت الخلايا المبرمج كما هو موضح في اللوحة اليسرى من الصورة المجاورة. [58] [59]

مثبطات مستقبلات TGFβ

جالونيسيرتيب هو مثبط انتقائي وقوي لـ TGFβRI kinase. [60]

محاكي TGF-β

تفرز الدودة الأسطوانية الطفيلية Heligmosomoides polygyrus جزيئًا يحاكي قدرة TGF-β الثديية على الارتباط بمركب TGFβR وتحفيز مسارات الإشارة اللاحقة. [61] لا يشترك هذا الجزيء، المسمى Hp -TGM، في أي تشابه تسلسلي مع TGF-β ويفرزه H. polygyrus في شكل نشط بيولوجيًا. يتكون Hp -TGM من 5 مجالات، حيث ثبت أن المجالات الثلاثة الأولى حاسمة للتفاعل مع مركب TGFβR، مع عدم معرفة وظائف المجالات 4 و5 حتى الآن. [62] [63] من المهم أن يظهر Hp -TGM وعدًا كعلاج جديد لأنه يحفز تليفًا أقل من TGF-β في الجسم الحي لدى الفئران ويمكن استخدامه لتحفيز مجموعات من الخلايا التائية التنظيمية FOXP3 + البشرية التي تتمتع باستقرار أكبر بكثير من تلك التي يحفزها TGF-β. [64]

التأثيرات على الخلايا المناعية

الخلايا الليمفاوية التائية

يلعب TGF-β1 دورًا في تحفيز  الخلايا التنظيمية التائية المستحثة (خلايا iT reg  )، والتي لها وظيفة تنظيمية، وخلايا Th 17 ، التي تفرز السيتوكينات المؤيدة للالتهابات من الخلايا التائية CD4 + . [65] [66]

يعمل TGF-β1 بمفرده على تسريع التعبير عن FOXP3 وتمايز الخلايا التنظيمية التائية من الخلايا التائية المساعدة المنشطة، والآلية وراء هذا التمايز غير معروفة لكل من الخلايا التنظيمية التائية المستحثة وكذلك الخلايا التنظيمية التائية الطبيعية. في نماذج الفئران، يبدو أن تأثير TGF-β1 يعتمد على العمر. [67]

تشير الدراسات إلى أن تحييد TGF-β1 في المختبر يمنع تمايز الخلايا التائية المساعدة إلى خلايا T 17. يتعارض دور TGF-β1 في تكوين خلايا T 17 مع مفهومها السائد باعتباره سيتوكينًا مضادًا للالتهابات؛ ومع ذلك، فإن المتطلب المشترك بين الخلايا المناعية الالتهابية والمضادة للالتهابات يشير إلى أن اختلال التوازن بين هذين النوعين من الخلايا يمكن أن يكون رابطًا مهمًا للمناعة الذاتية. [65] إن التنشيط المشترك بواسطة IL-6 من الخلايا الشجيرية المنشطة، والذي يعمل على تنشيط عامل النسخ STAT3 ، مطلوب بالإضافة إلى TGF-β1 لتمايز خلايا T 17. ومع ذلك، فإن الآلية الجزيئية لتمايز T 17 ليست مفهومة جيدًا. [67] نظرًا لأن خلايا T 17 تختلف عن سلالات T 1 وT 2 في أنها أثبتت قدرتها على الوظائف التنظيمية، فهذا دليل إضافي على الوظيفة التنظيمية لـ TGF-β1 في الجهاز المناعي. [68]

الخلايا الليمفاوية البائية

TGF-β له تأثيرات مثبطة بشكل أساسي على الخلايا الليمفاوية البائية. يمنع TGF-β تكاثر الخلايا البائية. الآلية الدقيقة غير معروفة، ولكن هناك أدلة على أن TGF-β يثبط تكاثر الخلايا البائية عن طريق تحريض عامل النسخ Id3، وتحريض التعبير عن مثبط الكيناز المعتمد على السيكلين 21 (منظم لتقدم دورة الخلية خلال الطور G1 وS)، وقمع الجينات التنظيمية الرئيسية الأخرى مثل c-myc وATM. [69] [70] يمكن لـ CD40، وهو جزيء سطحي رئيسي في تنشيط الاستجابة المناعية الفطرية، أن يحفز التعبير عن Smad7 لعكس تثبيط نمو الخلايا البائية الناجم عن TGF-β. [71] يمنع TGF-β أيضًا تنشيط الخلايا البائية ويعزز تبديل فئة IgA في كل من الخلايا البائية البشرية والفئران وله وظيفة مثبطة لإنتاج الأجسام المضادة. [69]

كما يحفز TGF-β موت الخلايا البائية غير الناضجة أو الساكنة؛ والآلية غير معروفة، ولكنها قد تتداخل مع مسارها المضاد للتكاثر. وقد ثبت أن TGF-β يعمل على تقليل تنظيم c-myc كما يفعل في تثبيط تكاثر الخلايا البائية. ومن المعروف أيضًا أنه يحفز مثبط NF-κB IKBa، مما يثبط تنشيط NF-κB. [72] NF-κB هو عامل نسخ ينظم إنتاج السيتوكينات مثل IL-1 وTNF-a وdefensins، على الرغم من أن وظيفته في موت الخلايا المبرمج قد تكون منفصلة عن هذه الوظيفة.

الخلايا البلعمية

الإجماع العام في الأدبيات هو أن TGF-β يحفز الخلايا الوحيدة الساكنة ويمنع الخلايا البلعمية النشطة. بالنسبة للخلايا الوحيدة، فقد ثبت أن TGF-β يعمل كعامل جذب كيميائي بالإضافة إلى كونه منظمًا للاستجابة المضادة للالتهابات. [73] ومع ذلك، فقد ثبت أيضًا أن TGF-β يعمل على تقليل إنتاج السيتوكين الالتهابي في الخلايا الوحيدة والخلايا البلعمية، ربما من خلال تثبيط NF-κB المذكور أعلاه. [74] قد يكون هذا التناقض راجعًا إلى حقيقة أن تأثير TGF-β قد ثبت أنه يعتمد بشكل كبير على السياق. [75]

يُعتقد أن TGF-β يلعب دورًا في تنشيط الخلايا البلعمية البديلة التي تُرى في الفئران النحيفة، وتحافظ هذه الخلايا البلعمية على النمط الظاهري المضاد للالتهابات. يضيع هذا النمط الظاهري في الفئران البدينة، التي لا تحتوي على عدد أكبر من الخلايا البلعمية مقارنة بالفئران النحيفة فحسب، بل تحتوي أيضًا على الخلايا البلعمية المنشطة بشكل كلاسيكي والتي تطلق TNF-α وغيرها من السيتوكينات المؤيدة للالتهابات والتي تساهم في بيئة مؤيدة للالتهابات بشكل مزمن. [76]

دورة الخلية

يلعب TGF-β دورًا حاسمًا في تنظيم دورة الخلية عن طريق منع التقدم خلال مرحلة G 1. يتسبب TGF-β في تخليق بروتينات p15 وp21، والتي تمنع مجمع cyclin:CDK المسؤول عن فسفرة بروتين الشبكية (Rb). وبالتالي، يمنع TGF-β التقدم خلال مرحلة G 1 من الدورة. [77] وبذلك، يقمع TGF-β التعبير عن c-myc ، وهو جين يشارك في تقدم دورة الخلية G 1. [77]

الأهمية السريرية

سرطان

في الخلايا الطبيعية، يعمل TGF-β، من خلال مساره الإشاري، على إيقاف دورة الخلية في المرحلة G1 لوقف الانتشار أو تحفيز التمايز أو تعزيز موت الخلايا المبرمج. في العديد من خلايا السرطان، تتحور أجزاء من مسار إشارات TGF-β، ولم يعد TGF-β يتحكم في الخلية. تتكاثر هذه الخلايا السرطانية. تتكاثر أيضًا الخلايا السدوية المحيطة (الخلايا الليفية). تزيد كلتا الخليتين من إنتاج TGF-β. يعمل TGF-β هذا على الخلايا السدوية المحيطة والخلايا المناعية والخلايا البطانية وخلايا العضلات الملساء. يسبب تثبيط المناعة وتكوين الأوعية الدموية ، مما يجعل السرطان أكثر انتشارًا. [78] تم ربط TGF-β1 بعملية تنشيط الخلايا النجمية الكبدية (HSCs) مع حجم التليف الكبدي بما يتناسب مع زيادة مستويات TGF-β. أظهرت الدراسات أن ACTA2 مرتبط بمسار TGF-β الذي يعزز الخواص الانقباضية لخلايا HSCs مما يؤدي إلى تليف الكبد. [79] يحول TGF-β أيضًا الخلايا التائية المؤثرة، التي تهاجم السرطان عادةً بتفاعل التهابي (مناعي)، إلى خلايا تائية تنظيمية (قمعية)، والتي توقف التفاعل الالتهابي. يتم الحفاظ على سلامة الأنسجة الطبيعية من خلال تفاعلات التغذية الراجعة بين أنواع الخلايا المختلفة التي تعبر عن جزيئات الالتصاق وتفرز السيتوكينات. يؤدي تعطيل آليات التغذية الراجعة هذه في السرطان إلى إتلاف الأنسجة. عندما تفشل إشارات TGF-β في التحكم في نشاط NF-κB في الخلايا السرطانية، فإن هذا له تأثيران محتملان على الأقل: أولاً، تمكن الورم الخبيث من الاستمرار في وجود خلايا مناعية نشطة، وثانيًا، تدوم الخلية السرطانية أكثر من الخلايا المناعية لأنها تبقى على قيد الحياة في وجود وسطاء موت الخلايا المبرمج ومضادات الالتهاب. [80]

علاوة على ذلك، فإن بروتين فوركهيد بوكس ​​3 (FOXP3) كعامل نسخ هو علامة جزيئية أساسية للخلايا التنظيمية التائية ( T reg ). قد يكون تعدد أشكال FOXP3 (rs3761548) متورطًا في تطور السرطان مثل سرطان المعدة من خلال التأثير على وظيفة الخلايا التنظيمية وإفراز السيتوكينات المعدلة للمناعة مثل IL-10 و IL-35 و TGF-β . [81]

مرض الدرن

لقد ثبت أن الإصابة بعدوى السل ، أو مرض السل، تؤدي إلى زيادة مستويات TGF-β النشطة داخل الرئة. [82] [83] ونظرًا للمجموعة الواسعة من التأثيرات القمعية لـ TGF-β على الخلايا المناعية، فقد تنبأت النمذجة الحاسوبية بأن حصار TGF-β قد يحسن الاستجابات المناعية ونتيجة العدوى. [84] وقد أظهرت الأبحاث في النماذج الحيوانية أيضًا أن TGF-β يضعف الاستجابات المناعية ويؤدي القضاء على إشارات TGF-β إلى تعزيز استجابة الخلايا التائية وخفض الأعباء البكتيرية. [85] [86] [87] وبالتالي، فإن العلاجات التي تحجب TGF-β قد يكون لها القدرة على تحسين علاج مرض السل.

مرض قلبي

تشير إحدى الدراسات التي أجريت على الحيوانات إلى أن الكوليسترول يثبط استجابة الخلايا القلبية الوعائية لـ TGF-β وخصائصه الوقائية، مما يسمح بتطور تصلب الشرايين وأمراض القلب، في حين أن الستاتينات ، وهي أدوية تخفض مستويات الكوليسترول، قد تعزز استجابة الخلايا القلبية الوعائية للإجراءات الوقائية لـ TGF-β. [88]

TGF-β يشارك في تجديد قلب سمكة الزرد.

متلازمة مارفان

من المحتمل أيضًا أن تلعب إشارات TGF-β دورًا رئيسيًا في التسبب في متلازمة مارفان ، [89] وهو مرض يتميز بارتفاع غير متناسب، وظهور عنكبوتية ، وانتباذ العدسة ومضاعفات القلب مثل ارتخاء الصمام التاجي وتضخم الأبهر مما يزيد من احتمالية تشريح الأبهر . في حين أن العيب الأساسي في متلازمة مارفان هو التخليق الخاطئ لجليكوبروتين فيبريلين 1 ، وهو مكون مهم عادةً للألياف المرنة ، فقد ثبت أن النمط الظاهري لمتلازمة مارفان يمكن تخفيفه عن طريق إضافة مضاد TGF-β في الفئران المصابة. [90] يشير هذا إلى أنه في حين أن أعراض متلازمة مارفان قد تبدو متسقة مع اضطراب النسيج الضام، إلا أن الآلية من المرجح أن تكون مرتبطة بانخفاض عزل TGF-β بواسطة فيبريلين. [91]

متلازمة لويز-ديتز

كما أن إشارات TGF-β مضطربة أيضًا في متلازمة لويز ديتز التي تسببها طفرات في مستقبل TGF-β.

السمنة والسكري

يعد مسار إشارات TGF-β/SMAD3 مهمًا في تنظيم توازن الجلوكوز والطاقة وقد يلعب دورًا في اعتلال الكلية السكري .

كما هو مذكور أعلاه في القسم الخاص بالبلعميات، فإن فقدان إشارات TGF-β في السمنة هو أحد العوامل المساهمة في البيئة الالتهابية الناتجة في حالة السمنة. [76]

تصلب متعدد

لقد نجحت الخلايا التنظيمية التائية المستحثة (iTreg)، والتي تم تحفيزها بواسطة TGF-β في وجود IL-2 ، في قمع تطور التهاب الدماغ والنخاع المناعي الذاتي التجريبي (EAE)، وهو نموذج حيواني للتصلب المتعدد (MS) من خلال استجابة بوساطة FOXP3 و IL-10 . وهذا يشير إلى دور محتمل لـ TGF-β وiTreg في تنظيم وعلاج التصلب المتعدد. [92]

لوحظت مستويات منخفضة من TGF-β في المرضى الذين تم تشخيصهم بالتصلب المتعدد. [93] يمكن تفسير دوره في التصلب المتعدد بسبب دور TGF-β في تنظيم موت الخلايا المبرمج لخلايا Th 17. [93] عندما تنخفض مستويات TGF-β، فإنها غير قادرة على تحفيز موت الخلايا المبرمج لخلايا Th 17. [93] تفرز خلايا Th 17 عامل نخر الورم ألفا، الذي يحفز إزالة الميالين من الخلايا الدبقية القليلة التغصن عبر مستقبل عامل نخر الورم 1. [94] تؤدي مستويات TGF- β المنخفضة إلى زيادة خلايا Th 17 وبالتالي زيادة مستويات TNFα. [93] ونتيجة لذلك، يحدث إزالة الميالين من الخلايا العصبية. [93] لوحظ أيضًا أن TGF-β يحفز نمو الخلايا الدبقية القليلة التغصن ( خلايا تنتج غمد الميالين ). [93] وبالتالي، فإن انخفاض مستويات TGF-β أثناء مرض التصلب العصبي المتعدد قد يمنع أيضًا إعادة تكوين الميالين للخلايا العصبية. [93]

عصبي

تم العثور على تركيزات أعلى من TGF-β في الدم والسائل النخاعي لدى مرضى الزهايمر مقارنة بأفراد المجموعة الضابطة، [95] مما يشير إلى دور محتمل في سلسلة التنكس العصبي التي تؤدي إلى أعراض مرض الزهايمر والأمراض المرتبطة به. يظل دور TGF-β في الخلل العصبي مجالًا نشطًا للبحث. [96] [97]

آخر

تم الإبلاغ عن مسار TGF-β المفرط النشاط، مع زيادة TGF-β2، [98] في دراسات المرضى المصابين بالقرنية المخروطية . [99]

هناك أدلة قوية في الدراسات التي أجريت على الحيوانات وبعض الدراسات البشرية على أن TGF-β في حليب الثدي قد يكون عامل تنظيم المناعة الرئيسي في تطوير الاستجابة المناعية للرضع، مما يقلل من خطر الإصابة بالأمراض الأتوبي أو المناعة الذاتية. [100]

يحدث شيخوخة الجلد جزئيًا بسبب TGF-β ، الذي يقلل من الدهون تحت الجلد التي تمنح الجلد مظهرًا وملمسًا لطيفين. يقوم TGF-β بذلك عن طريق منع تحويل الخلايا الليفية الجلدية إلى خلايا دهنية ؛ مع وجود عدد أقل من الخلايا الدهنية الموجودة أسفلها لتوفير الدعم، يصبح الجلد مترهلًا ومتجعدًا. تنتج الدهون تحت الجلد أيضًا الكاثليسيدين ، وهو ببتيد يحارب الالتهابات البكتيرية. [101] [102]

انظر أيضا

  • أنيتا روبرتس ، عالمة الأحياء الجزيئية التي قدمت ملاحظات رائدة حول TGF-β
  • زياد ملاط ، حدد دورًا رئيسيًا في حماية الشرايين من خلال الخلايا التنظيمية T والسيتوكينات المضادة للالتهابات المرتبطة بها، IL-10 وTGF-β

مراجع

  1. ^ Meng, Xiao-ming; Nikolic-Paterson, David J.; Lan, Hui Yao (June 2016). "TGF-β: المنظم الرئيسي للتليف". Nature Reviews Nephrology . 12 (6): 325–338. doi :10.1038/nrneph.2016.48. PMID  27108839. S2CID  25871413.
  2. ^ ab Massagué J (أكتوبر 2012). "إشارات TGFβ في السياق". مراجعات الطبيعة. علم الأحياء الخلوي الجزيئي . 13 (10): 616–30. doi :10.1038/nrm3434. PMC 4027049. PMID  22992590 . 
  3. ^ ناكاو أ، أفراختي م، مورين أ، ناكاياما تي، كريستيان جي إل، هيوشيل آر، وآخرون. (أكتوبر 1997). “التعرف على Smad7، وهو خصم محفز لـ TGFbeta لإشارة TGF-beta”. طبيعة . 389 (6651): 631-5. بيب كود :1997Natur.389..631N. دوى :10.1038/39369. بميد  9335507. S2CID  4311145.
  4. ^ بوابة إشارات AfCS – مركز البيانات – وصف الربيطة
  5. ^ ab Letterio JJ, Roberts AB (أبريل 1998). "تنظيم الاستجابات المناعية بواسطة TGF-beta". المراجعة السنوية لعلم المناعة . 16 (1): 137–61. doi :10.1146/annurev.immunol.16.1.137. PMID  9597127.
  6. ^ Massagué J, Xi Q (يوليو 2012). "TGF-β control of stem cell differentiation genes". رسائل FEBS . 586 (14): 1953–8. doi :10.1016/j.febslet.2012.03.023. PMC 3466472. PMID  22710171 . 
  7. ^ Li MO, Flavell RA (أغسطس 2008). "TGF-beta: a master of all T cell trades". Cell . 134 (3): 392–404. doi :10.1016/j.cell.2008.07.025. PMC 3677783. PMID  18692464 . 
  8. ^ Massagué J, Blain SW, Lo RS (أكتوبر 2000). "إشارات TGFbeta في التحكم في النمو والسرطان والاضطرابات الوراثية". Cell . 103 (2): 295–309. doi : 10.1016/S0092-8674(00)00121-5 . PMID  11057902. S2CID  15482063.
  9. ^ ليختمان، مايكل ك.؛ أوتيرو فيناس، مارتا؛ فالانجا، فينسينت (مارس 2016). "أشكال عامل النمو المحول بيتا (TGF-β) في التئام الجروح والتليف". إصلاح الجروح والتجديد . 24 (2): 215-222. doi :10.1111/wrr.12398. ISSN  1524-475X. PMID  26704519. S2CID  4967954.
  10. ^ الوراثة المندلية على الإنترنت في الإنسان (OMIM): 190180
  11. ^ رقم الوصول لمورد البروتين العالمي P01137 في UniProt .
  12. ^ الوراثة المندلية على الإنترنت في الإنسان (OMIM): 190220
  13. ^ رقم الوصول لمورد البروتين العالمي P61812 في UniProt .
  14. ^ الوراثة المندلية على الإنترنت في الإنسان (OMIM): 190230
  15. ^ رقم الوصول لمورد البروتين العالمي P10600 في UniProt .
  16. ^ ab Roberts, Anita B.; Kim, Seong-Jin; Noma, Takafumi; Glick, Adam B.; Lafyatis, Robert; Lechleider, Robert; Jakowlew, Sonia B.; Geiser, Andrew; O'Reilly, Michael A.; Danielpour, David; Sporn, Michael B. (2007). "أشكال متعددة من TGF-β: المحفزات المميزة والتعبير التفاضلي". ندوة مؤسسة سيبا 157 - التطبيقات السريرية لـ TGF-β . ندوات مؤسسة نوفارتيس. المجلد 157. ص 7-28. doi :10.1002/9780470514061.ch2. ISBN 978-0-470-51406-1. PMID  1906395.
  17. ^ Jugessur A، Shi M، Gjessing HK، Lie RT، Wilcox AJ، Weinberg CR ، وآخرون. (يوليو 2010). "الجينات الأمومية والشقوق الوجهية في النسل: بحث شامل عن الارتباطات الجينية في دراستين للشقوق القائمة على السكان من الدول الاسكندنافية". PLOS ONE . 5 (7): e11493. Bibcode :2010PLoSO...511493J. doi : 10.1371/journal.pone.0011493 . PMC 2901336. PMID  20634891 . 
  18. ^ He C, Kraft P, Chasman DI, Buring JE, Chen C, Hankinson SE, et al. (نوفمبر 2010). "دراسة ارتباط جينات مرشحة واسعة النطاق للعمر عند البلوغ والعمر عند انقطاع الطمث الطبيعي". علم الوراثة البشرية . 128 (5): 515–27. doi :10.1007/s00439-010-0878-4. PMC 2967297. PMID  20734064 . 
  19. ^ Otsuki T, Ota T, Nishikawa T, Hayashi K, Suzuki Y, Yamamoto J, et al. (2005). "تسلسل الإشارة وفخ الكلمات الرئيسية في الحاسوب لاختيار الحمض النووي التكميلي البشري كامل الطول الذي يشفر البروتينات الإفرازية أو الغشائية من مكتبات الحمض النووي التكميلي المغطى بالقليل". DNA Research . 12 (2): 117–26. doi : 10.1093/dnares/12.2.117 . PMID  16303743.
  20. ^ Cornet PB, Galant C, Eeckhout Y, Courtoy PJ, Marbaix E, Henriet P (فبراير 2005). "تنظيم التعبير عن ميتالوبروتيناز المصفوفة-9/جيلاتيناز ب وتنشيطه بواسطة الستيرويدات المبيضية وLEFTY-A/عامل النزيف الرحمي المرتبط ببطانة الرحم في بطانة الرحم البشرية". مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 90 (2): 1001-11. doi : 10.1210/jc.2004-1277 . PMID  15536155.
  21. ^ Tabibzadeh S, Kothapalli R, Buyuksal I (يوليو 1997). "التعبير المميز الخاص بالأورام عن TGFB4 (ebaf)*، وهو جين بشري جديد من عائلة TGF-beta". Frontiers in Bioscience . 2 : a18-25. doi :10.2741/a158. PMID  9230066.
  22. ^ خليل ن (ديسمبر 1999). "TGF-beta: from latent to active". الميكروبات والعدوى . 1 (15): 1255–63. doi :10.1016/S1286-4579(99)00259-2. PMID  10611753.
  23. ^ Herpin A, Lelong C, Favrel P (مايو 2004). "تحويل البروتينات المرتبطة بعامل النمو بيتا: عائلة فرعية واسعة الانتشار من السيتوكينات في الحيوانات متعددة الخلايا". علم المناعة التنموي والمقارنة . 28 (5): 461-85. doi :10.1016/j.dci.2003.09.007. PMID  15062644.
  24. ^ Daopin S, Piez KA, Ogawa Y, Davies DR (يوليو 1992). "البنية البلورية لعامل النمو المحول بيتا 2: طية غير عادية للعائلة الفائقة". مجلة العلوم . 257 (5068): 369–73. رمز Bibcode :1992Sci...257..369D. doi :10.1126/science.1631557. PMID  1631557.
  25. ^ Derynck R, Jarrett JA, Chen EY, Eaton DH, Bell JR, Assoian RK, et al. (1985). "تسلسل الحمض النووي التكميلي لعامل النمو البشري المحول بيتا والتعبير عنه في الخلايا الطبيعية والمتحولة". Nature . 316 (6030): 701–5. Bibcode :1985Natur.316..701D. doi :10.1038/316701a0. PMID  3861940. S2CID  4245501.
  26. ^ Rifkin DB (مارس 2005). "بروتينات ربط عامل النمو المحول الكامن بيتا (TGF-beta): منظمو توافر TGF-beta". مجلة الكيمياء الحيوية . 280 (9): 7409-12. doi : 10.1074/jbc.R400029200 . PMID  15611103.
  27. ^ Dubois CM, Laprise MH, Blanchette F, Gentry LE, Leduc R (مايو 1995). "معالجة مقدمة عامل النمو المحول بيتا 1 بواسطة إنزيم الفورين كونفيرتاز البشري". مجلة الكيمياء الحيوية . 270 (18): 10618–24. doi : 10.1074/jbc.270.18.10618 . PMID  7737999.
  28. ^ abcdef Annes JP, Munger JS, Rifkin DB (يناير 2003). "فهم تنشيط TGFbeta الكامن". مجلة علوم الخلايا . 116 (الجزء 2): 217–24. doi : 10.1242/jcs.00229 . PMID  12482908.
  29. ^ Saharinen J, Hyytiäinen M, Taipale J, Keski-Oja J (يونيو 1999). "بروتينات ربط عامل النمو المحول الكامن (LTBPs)--بروتينات المصفوفة خارج الخلية البنيوية لاستهداف عمل عامل النمو المحول بيتا". مراجعات السيتوكينات وعوامل النمو . 10 (2): 99-117. doi :10.1016/S1359-6101(99)00010-6. PMID  10743502.
  30. ^ Sterner-Kock A, Thorey IS, Koli K, Wempe F, Otte J, Bangsow T, et al. (سبتمبر 2002). "تعطيل الجين الذي يشفر بروتين ربط عامل النمو المحول الكامن بيتا 4 (LTBP-4) يسبب نموًا غير طبيعي للرئة واعتلال عضلة القلب وسرطان القولون والمستقيم". Genes & Development . 16 (17): 2264–73. doi :10.1101/gad.229102. PMC 186672. PMID  12208849 . 
  31. ^ Saharinen J, Keski-Oja J (أغسطس 2000). "نمط تسلسل محدد لتكرارات 8-Cys لبروتينات ربط TGF-beta، LTBPs، يخلق سطح تفاعل كاره للماء لربط TGF-beta الكامن الصغير". علم الأحياء الجزيئي للخلية . 11 (8): 2691-704. doi :10.1091/mbc.11.8.2691. PMC 14949. PMID  10930463 . 
  32. ^ ten Dijke P, Hill CS (مايو 2004). "رؤى جديدة حول إشارات TGF-beta-Smad". Trends in Biochemical Sciences . 29 (5): 265–73. doi :10.1016/j.tibs.2004.03.008. PMID  15130563.
  33. ^ ab Stetler-Stevenson WG, Aznavoorian S, Liotta LA (1993). "تفاعلات الخلايا السرطانية مع المصفوفة خارج الخلية أثناء الغزو والنقائل". المراجعة السنوية لعلم الأحياء الخلوية . 9 : 541–73. doi :10.1146/annurev.cb.09.110193.002545. PMID  8280471.
  34. ^ ab Barcellos-Hoff MH, Dix TA (سبتمبر 1996). "التنشيط بوساطة الأكسدة والاختزال لعامل النمو المحول الكامن بيتا 1". الغدد الصماء الجزيئية . 10 (9): 1077–83. doi : 10.1210/mend.10.9.8885242 . PMID  8885242.
  35. ^ abc Wipff PJ, Hinz B (سبتمبر 2008). "الإنترجرينات وتنشيط عامل النمو المحول الكامن بيتا 1 - علاقة حميمة". المجلة الأوروبية لعلم الأحياء الخلوي . 87 (8-9): 601-15. doi :10.1016/j.ejcb.2008.01.012. PMID  18342983.
  36. ^ abc Yu Q, Stamenkovic I (يناير 2000). "Cell surface-localized matrix metalloproteinase-9 proteolytic activates TGF-beta and promotes tumor invaded and angiogenesis". Genes & Development . 14 (2): 163–76. doi :10.1101/gad.14.2.163. PMC 316345. PMID  10652271 . 
  37. ^ ab Taipale J, Miyazono K, Heldin CH, Keski-Oja J (يناير 1994). "عامل النمو المحول الكامن بيتا 1 يرتبط بمصفوفة خارج الخلية للخلايا الليفية عبر بروتين ربط عامل النمو المحول بيتا الكامن". مجلة علم الأحياء الخلوية . 124 (1-2): 171-81. doi :10.1083/jcb.124.1.171. PMC 2119892. PMID  8294500 . 
  38. ^ Lyons RM, Keski-Oja J, Moses HL (مايو 1988). "التنشيط البروتيني لعامل النمو المحول الكامن بيتا من وسط مُكيَّف للخلايا الليفية". مجلة علم الأحياء الخلوية . 106 (5): 1659–65. doi :10.1083/jcb.106.5.1659. PMC 2115066. PMID  2967299 . 
  39. ^ Booth WJ, Berndt MC (يوليو 1987). "الثرومبوسبوندين في الحالات المرضية السريرية". ندوات في الخثار والتخثر . 13 (3): 298-306. doi :10.1055/s-2007-1003505. PMID  3317840. S2CID  28212659.
  40. ^ Raugi GJ, Olerud JE, Gown AM (ديسمبر 1987). "الثرومبوسبوندين في أنسجة الجروح البشرية المبكرة". مجلة الأمراض الجلدية الاستقصائية . 89 (6): 551–4. doi :10.1111/1523-1747.ep12461198. PMID  3680981.
  41. ^ Schultz-Cherry S, Murphy-Ullrich JE (أغسطس 1993). "يتسبب الثرومبوسبوندين في تنشيط عامل النمو المحول الكامن بيتا الذي تفرزه الخلايا البطانية بواسطة آلية جديدة". مجلة علم الأحياء الخلوية . 122 (4): 923-32. doi :10.1083/jcb.122.4.923. PMC 2119591. PMID  8349738 . 
  42. ^ Murphy-Ullrich JE, Poczatek M (2000). "تنشيط TGF-beta الكامن بواسطة الثرومبوسبوندين-1: الآليات والفسيولوجيا". مراجعات السيتوكينات وعوامل النمو . 11 (1-2): 59-69. doi :10.1016/S1359-6101(99)00029-5. PMID  10708953.
  43. ^ هوانغ إكس زد، وو جيه إف، وكاس دي، وإيرل دي جي، وكوري دي، ويونغ إس جي، وآخرون (مايو 1996). "تعطيل جين الوحدة الفرعية بيتا 6 للإنترجرين يكشف عن دور الإنترجرينات الظهارية في تنظيم الالتهاب في الرئة والجلد". مجلة علم الأحياء الخلوية . 133 (4): 921-8. doi :10.1083/jcb.133.4.921. PMC 2120829. PMID  8666675 . 
  44. ^ Bader BL, Rayburn H, Crowley D, Hynes RO (نوفمبر 1998). "تكوين الأوعية الدموية وتكوين الأوعية الدموية وتكوين الأعضاء على نطاق واسع يسبق الوفاة في الفئران التي تفتقر إلى جميع إنتغرينات ألفا في". Cell . 95 (4): 507–19. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81618-9 . PMID  9827803. S2CID  13076974.
  45. ^ Shull MM, Ormsby I, Kier AB, Pawlowski S, Diebold RJ, Yin M, et al. (أكتوبر 1992). "التعطيل المستهدف لجين عامل النمو المحول للفأر بيتا 1 يؤدي إلى مرض التهابي متعدد البؤر". Nature . 359 (6397): 693–9. Bibcode :1992Natur.359..693S. doi : 10.1038/359693a0. PMC 3889166. PMID  1436033. 
  46. ^ Munger JS, Harpel JG, Giancotti FG, Rifkin DB (سبتمبر 1998). "التفاعلات بين عوامل النمو والإنترينات: الأشكال الكامنة لعامل النمو المحول بيتا هي ربيطات للإنترين ألفا بيتا1". علم الأحياء الجزيئي للخلية . 9 (9): 2627–38. CiteSeerX 10.1.1.492.5809 . doi :10.1091/mbc.9.9.2627. PMC 25536. PMID  9725916 .  
  47. ^ Munger JS, Huang X, Kawakatsu H, Griffiths MJ, Dalton SL, Wu J, et al. (فبراير 1999). "إن الإنتغرين ألفا في بيتا 6 يرتبط وينشط عامل نمو الخلايا المحولة بيتا 1 الكامن: آلية لتنظيم الالتهاب الرئوي والتليف الرئوي". Cell . 96 (3): 319–28. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80545-0 . PMID  10025398.
  48. ^ ab Kulkarni AB, Huh CG, Becker D, Geiser A, Lyght M, Flanders KC, et al. (يناير 1993). "طفرة تحويل عامل النمو بيتا 1 في الفئران تسبب استجابة التهابية مفرطة وموتًا مبكرًا". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 90 (2): 770-4. Bibcode : 1993PNAS...90..770K. doi : 10.1073/pnas.90.2.770 . PMC 45747. PMID  8421714. 
  49. ^ Taylor AW (يناير 2009). "مراجعة تنشيط TGF-beta في المناعة". مجلة علم الأحياء الكريات البيضاء . 85 (1): 29-33. doi :10.1189/jlb.0708415. PMC 3188956. PMID  18818372 . 
  50. ^ Mu D, Cambier S, Fjellbirkeland L, Baron JL, Munger JS, Kawakatsu H, et al. (أبريل 2002). "إن الإنتغرين ألفا (v) بيتا 8 يتوسط التوازن الظهاري من خلال تنشيط TGF-beta1 المعتمد على MT1-MMP". مجلة علم الأحياء الخلوية . 157 (3): 493-507. doi :10.1083/jcb.200109100. PMC 2173277. PMID  11970960 . 
  51. ^ Derynck R, Zhang Y, Feng XH (ديسمبر 1998). "Smads: المنشطات النسخية لاستجابات TGF-beta". Cell . 95 (6): 737–40. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81696-7 . PMID  9865691. S2CID  17711163.
  52. ^ Derynck R, Zhang YE (أكتوبر 2003). "المسارات المعتمدة على Smad والمستقلة عن Smad في إشارات عائلة TGF-beta". Nature . 425 (6958): 577–84. Bibcode :2003Natur.425..577D. doi :10.1038/nature02006. PMID  14534577. S2CID  4419607.
  53. ^ Letterio JJ (أغسطس 2005). "إشارات TGF-beta في الخلايا التائية: الأدوار في الأورام اللمفاوية والظهارية". Oncogene . 24 (37): 5701–12. doi : 10.1038/sj.onc.1208922 . PMID  16123803.
  54. ^ Zhang YE (فبراير 2017). "مسارات الإشارات غير المرتبطة بـ Smad لعائلة TGF-β". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 9 (2): a022129. doi :10.1101/cshperspect.a022129. PMC 5287080. PMID 27864313  . 
  55. ^ Roskoski R (أغسطس 2012). "ERK1/2 MAP kinases: structure, function, and regulation". Pharmacological Research . 66 (2): 105–43. doi :10.1016/j.phrs.2012.04.005. PMID  22569528.
  56. ^ Chen IT, Hsu PH, Hsu WC, Chen NJ, Tseng PH (يوليو 2015). "تعدد اليوبيكويتين لعامل النمو المحول β-activated Kinase 1 (TAK1) في بقايا Lysine 562 ينظم تنشيط JNK وp38 MAPK بوساطة TLR4". التقارير العلمية . 5 : 12300. Bibcode :2015NatSR...512300C. doi :10.1038/srep12300. PMC 4507259. PMID  26189595 . 
  57. ^ Yang X, Khosravi-Far R, Chang HY, Baltimore D (يونيو 1997). "Daxx, a novel Fas-binding protein that activates JNK and apoptosis". Cell . 89 (7): 1067–76. doi :10.1016/S0092-8674(00)80294-9. PMC 2989411. PMID  9215629 . 
  58. ^ Perlman R, Schiemann WP, Brooks MW, Lodish HF, Weinberg RA (August 2001). "TGF-beta-induced apoptosis is mediated by the adaptor protein Daxx that facilitates JNK activation". Nature Cell Biology . 3 (8): 708–14. doi :10.1038/35087019. PMID  11483955. S2CID  20435808.
  59. ^ Hofmann TG, Stollberg N, Schmitz ML, Will H (ديسمبر 2003). "HIPK2 ينظم تنشيط كيناز الطرف c-Jun NH(2) الناتج عن عامل النمو المحول بيتا وموت الخلايا المبرمج في خلايا الورم الكبدي البشري". Cancer Research . 63 (23): 8271–7. PMID  14678985.
  60. ^ ينجلينج ، جوناثان م. ماكميلن، وليام T.؛ يان، لي. هوانغ، هووكونغ؛ سوير، جيه سكوت؛ غراف، جيريمي. كلاوسون، ديفيد ك.؛ بريت، كارين S.؛ أندرسون، بريان د. بايت، دوغلاس دبليو؛ ديساياه، دوريسالا؛ لان، مايكل م.؛ بنحاجي، كريم أ؛ لالينا، ماريا J .؛ هولمغارد، ريكي B.؛ شو، شياو هونغ؛ تشانغ، فامينج؛ مانرو، جيسون ر. ايفرسن، فيليب دبليو؛ آير، شاندراسيكار V.؛ بريكن، رولف أ. كالوس، مايكل د.؛ دريسكول ، كايلا إي. (23 يناير 2018). "التقييم قبل السريري لجالونيسيرتيب (LY2157299 مونوهيدرات)، وهو مثبط تحويل عامل النمو من النوع الأول من النوع الأول في فئته". Oncotarget . 9 (6): 6659–6677. doi :10.18632/oncotarget.23795. PMC 5805504. PMID 29467918  .  تتضمن هذه المقالة نصًا من هذا المصدر، والذي يتوفر بموجب رخصة CC BY 3.0.
  61. ^ جونستون، كريس جيه سي؛ سميث، دانييل جيه؛ كودالي، رافيندرا بي؛ وايت، مادلين بيه جيه؛ هاركوس، إيفون؛ فيلبي، كارا جيه؛ هيويتسون، جيمس بي؛ هينك، سينثيا إس؛ إيفنز، ألاسدير؛ كيمتر، أندريا إم؛ كيلدموس، آنا أو؛ لو بيهان، تييري؛ سواريس، دينيش سي؛ أندرتون، ستيفن إم؛ برين، توماس؛ ويجمور، ستيفن جيه؛ وودكوك، هانا في؛ تشامبرز، راشيل سي؛ هينك، أندرو بي؛ ماكسورلي، هنري جيه؛ مايزلز، ريك إم. (ديسمبر 2017). "محاكاة TGF-β المتميزة هيكليًا من طفيلي الديدان المعوية تحفز الخلايا التنظيمية T بشكل قوي". Nature Communications . 8 (1): 1741. رمز Bibcode : 2017NatCo...8.1741J. doi : 10.1038/s41467-017-01886-6. PMC 5701006. PMID  29170498 . 
  62. ^ سميث، دانييل جيه؛ هاركوس، إيفون؛ وايت، مادلين بي جيه؛ جريجوري، ويليام إف؛ ناهلر، جانينا؛ ستيفنز، إيان؛ توك-بيولجيرود، إدوارد؛ هيويتسون، جيمس بي؛ إيفنز، ألاسدير؛ ماكسورلي، هنري جيه؛ مايزلز، ريك إم. (أبريل 2018). "بروتينات محاكاة TGF-β تشكل عائلة جينية ممتدة في الطفيلي الفأري Heligmosomoides polygyrus". المجلة الدولية لعلم الطفيليات . 48 (5): 379-385. doi :10.1016/j.ijpara.2017.12.004. PMC 5904571. PMID  29510118 . 
  63. ^ Mukundan, Ananya; Byeon, Chang-Hyeock; Hinck, Cynthia S.; Smyth, Danielle J.; Maizels, Rick M.; Hinck, Andrew P. (2020-12-09). "التخطيط القائم على البنية لمواقع ارتباط مستقبلات TβRI وTβRII لمقلد TGF-β الطفيلي، Hp-TGM". doi :10.1101/2020.12.08.416701. S2CID  229293860. {{cite journal}}: تتطلب المجلة الاستشهاد بها |journal=( مساعدة )
  64. ^ كوك، لورا؛ ريد، كايل ت؛ هاكينين، إلميري؛ دي بي، بريت؛ تاناكا، شيجيرو؛ سميث، دانييل ج؛ وايت، مادلين ب.ج؛ وونغ، ماي كيو؛ هوانغ، تشينج؛ جيليس، جانا ك؛ زيجلر، ستيفن ف؛ مايزلز، ريك م؛ ليفنجز، ميجان ك (2021-04-30). "تحريض الخلايا التنظيمية البشرية المستقرة FOXP3+ بواسطة محاكي TGF-β المشتق من الطفيليات". علم المناعة وعلم الأحياء الخلوي . 99 (8): 833-847. doi : 10.1111/imcb.12475 . PMC 8453874. PMID  33929751 . 
  65. ^ ab Eisenstein EM, Williams CB (مايو 2009). "توازن الخلايا T(reg)/Th17: نموذج جديد للمناعة الذاتية". Pediatric Research . 65 (5 Pt 2): 26R–31R. doi : 10.1203/PDR.0b013e31819e76c7 . PMID  19218879. S2CID  1778541.
  66. ^ موريشيما ن، ميزوغوتشي الأول، تاكيدا ك، ميزوغوتشي جيه، يوشيموتو تي (أغسطس 2009). "TGF-beta ضروري لتحريض تمايز IL-23R وTh17 بواسطة IL-6 وIL-23". الاتصالات البحثية البيوكيميائية والفيزيائية الحيوية . 386 (1): 105–10. دوى :10.1016/j.bbrc.2009.05.140. بميد  19501566.
  67. ^ ab Li MO, Flavell RA (أغسطس 2008). "TGF-beta: a master of all T cell trades". Cell . 134 (3): 392–404. doi :10.1016/j.cell.2008.07.025. PMC 3677783. PMID  18692464 . 
  68. ^ O'Connor W, Zenewicz LA, Flavell RA (يونيو 2010). "الطبيعة المزدوجة لخلايا T(H)17: تحويل التركيز إلى الوظيفة". علم المناعة الطبيعي . 11 (6): 471–6. doi :10.1038/ni.1882. PMID  20485275. S2CID  2980102.
  69. ^ ab Li MO, Wan YY, Sanjabi S, Robertson AK, Flavell RA (2006-01-01). "تحويل تنظيم عامل النمو بيتا للاستجابات المناعية". المراجعة السنوية لعلم المناعة . 24 (1): 99–146. doi :10.1146/annurev.immunol.24.021605.090737. PMID  16551245.
  70. ^ Roes J, Choi BK, Cazac BB (يونيو 2003). "إعادة توجيه استجابة الخلايا البائية عن طريق تحويل مستقبل عامل النمو بيتا". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 100 (12): 7241–6. Bibcode : 2003PNAS..100.7241R . doi : 10.1073/pnas.0731875100 . PMC 165860. PMID  12773615. 
  71. ^ Patil S, Wildey GM, Brown TL, Choy L, Derynck R, Howe PH (ديسمبر 2000). "يتم تحفيز Smad7 بواسطة CD40 ويحمي الخلايا الليمفاوية B WEHI 231 من تثبيط النمو الناتج عن عامل النمو بيتا وموت الخلايا المبرمج". مجلة الكيمياء الحيوية . 275 (49): 38363–70. doi : 10.1074/jbc.M004861200 . PMID  10995749.
  72. ^ Arsura M, Wu M, Sonenshein GE (يوليو 1996). "TGF beta 1 inhibits NF-kappa B/Rel activity inducing apoptosis of B cells: transcriptional activation of I kappa B alpha". Immunity . 5 (1): 31–40. doi : 10.1016/S1074-7613(00)80307-6 . PMID  8758892.
  73. ^ Kubiczkova L، Sedlarikova L، Hajek R، Sevcikova S (سبتمبر 2012). "TGF-β - خادم ممتاز ولكنه سيد سيء". مجلة الطب الانتقالي . 10 (1): 183. دوى : 10.1186/1479-5876-10-183 . بمك 3494542 . بميد  22943793. 
  74. ^ Smythies LE, Sellers M, Clements RH, Mosteller-Barnum M, Meng G, Benjamin WH, et al. (يناير 2005). "تظهر الخلايا البلعمية المعوية البشرية نشاطًا التهابيًا شديدًا على الرغم من نشاطها البلعمي والقاتل للبكتيريا". مجلة التحقيقات السريرية . 115 (1): 66-75. doi :10.1172/JCI19229. PMC 539188. PMID  15630445 . 
  75. ^ Wahl SM (فبراير 2007). "تحويل عامل النمو بيتا: ثنائي القطب فطري". الرأي الحالي في علم المناعة . 19 (1): 55-62. doi :10.1016/j.coi.2006.11.008. PMID  17137775.
  76. ^ ab Wu D, Molofsky AB, Liang HE, Ricardo-Gonzalez RR, Jouihan HA, Bando JK, et al. (أبريل 2011). "الخلايا الحمضية تدعم الخلايا البلعمية الدهنية النشطة بشكل بديل والمرتبطة بتوازن الجلوكوز". Science . 332 (6026): 243–7. Bibcode :2011Sci...332..243W. doi :10.1126/science.1201475. PMC 3144160. PMID  21436399 . 
  77. ^ ab Hanahan D, Weinberg RA (يناير 2000). "علامات السرطان". Cell . 100 (1): 57–70. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81683-9 . PMID  10647931. S2CID  1478778.
  78. ^ Blobe GC, Schiemann WP, Lodish HF (مايو 2000). "دور عامل النمو المحول بيتا في الأمراض البشرية". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 342 (18): 1350–8. doi :10.1056/NEJM200005043421807. PMID  10793168.
  79. ^ حسن، سوبيا؛ شاه، حسين؛ شوانا، سمية (2020). "عامل نمو البشرة غير المنظم وإشارات مستقبلات عامل نمو الورم بيتا من خلال تفاعل بروتين GFAP-ACTA2 في تليف الكبد". مجلة باكستان للعلوم الطبية . 36 (4): 782-787. doi :10.12669/pjms.36.4.1845. PMC 7260937. PMID  32494274 . 
  80. ^ Vlahopoulos SA, Cen O, Hengen N, Agan J, Moschovi M, Critselis E, et al. (أغسطس 2015). "العامل NF-κB المنحرف ديناميكيًا يحفز تكوين الأورام: نموذج جديد يشمل البيئة المحيطة". مراجعات السيتوكينات وعوامل النمو . 26 (4): 389-403. doi :10.1016/j.cytogfr.2015.06.001. PMC 4526340. PMID 26119834  . 
  81. ^ عز الدينى ر، سومي م ح، تاغيخاني م، مؤدب سي، مسنادي شيرازي ك، شيرمحمدي م، افتخارسادات أت، صادقي مقدم ب، سالك فروخي أ (فبراير 2021). "رابطة تعدد الأشكال Foxp3 rs3761548 مع تركيز السيتوكينات في مرضى سرطان المعدة الغدي". السيتوكين . 138 : 155351. دوى :10.1016/j.cyto.2020.155351. ردمك  1043-4666. بميد  33127257. S2CID  226218796.
  82. ^ بونسيني ألميدا، م. جلوريا؛ هو، جون ل.؛ بويشات، نيو؛ هوارد، ريتشارد C.؛ شيتالي، سادهانا؛ دو ، هوارد. قنغ، جيايوان. ريجو، لورينا؛ لازاريني، لويز كلاوديو أوليفيرا؛ كريتسكي، أفرانيو إل؛ جونسون، وارن د. ماكافري، تيموثي أ؛ سيلفا، خوسيه ر. لابا إي (مايو 2004). “التعديل السفلي للاستجابات المناعية للرئة بواسطة Interleukin-10 وعامل النمو المتحول β (TGF-β) وتحليل مستقبلات TGF-β I و II في مرض السل النشط”. العدوى والمناعة . 72 (5): 2628-2634. دوى :10.1128/IAI.72.5.2628-2634.2004. PMC 387880 . PMID  15102771. 
  83. ^ روك، جراهام إيه دبليو؛ لوري، دوغلاس بي؛ هيرنانديز باندو، روجيليو (15 يوليو 2007). "العلاجات المناعية لمرض السل في الحيوانات التجريبية: هل هناك مسار مشترك يتم تنشيطه من خلال بروتوكولات فعالة؟". مجلة الأمراض المعدية . 196 (2): 191-198. doi : 10.1086/518937 . PMID  17570105.
  84. ^ Warsinske, Hayley C.; Pienaar, Elsje; Linderman, Jennifer J.; Mattila, Joshua T.; Kirschner, Denise E. (20 ديسمبر 2017). "حذف TGF-β1 يزيد من تصفية البكتيريا بواسطة الخلايا التائية السامة في نموذج حبيبات السل". Frontiers in Immunology . 8 : 1843. doi : 10.3389/fimmu.2017.01843 . PMC 5742530. PMID  29326718. 
  85. ^ جيرن ، بنيامين هـ. آدامز، كريستين ن.؛ بلوملي، كورتني ر. ستولتزفوس، كالب ر.؛ شحاتة، ليلى؛ موغوتشي، ألبانوس أو. بوسمان-ساهاي، كاثلين؛ هانسن، سكوت G .؛ أكثيلم، مايكل ك. بيكر، لويس ج. إستس، جاكوب د.؛ أوردال، كيفن ب. جيرنر ، مايكل واي. (مارس 2021). "TGFβ يقيد توسع الخلايا التائية وبقائها ووظيفتها داخل الورم الحبيبي السلي". مضيف الخلية والميكروب . 29 (4): 594-606.e6. دوى :10.1016/j.chom.2021.02.005. بمك 8624870 . بميد  33711270. S2CID  232217715. 
  86. ^ جاياسوال ، شيلبي. كمال، دكتوراه في الطب أزهر؛ دوا، راينا؛ غوبتا، شاشانك؛ ماجومدار، تانماي؛ داس، جوبردان؛ كومار، ديراج. راو ، كانوري VS (15 أبريل 2010). “تحديد عوامل البقاء المعتمدة على المضيف لمرض السل المتفطرة داخل الخلايا من خلال شاشة سيرنا”. مسببات الأمراض PLOS . 6 (4): e1000839. دوى : 10.1371/journal.ppat.1000839 . بمك 2855445 . بميد  20419122. S2CID  1769658. 
  87. ^ روساس تاراكو ، أدريان ج. هيغينز، ديفيد م. سانشيز كامبيلو، خواكين؛ لي، اريك J.؛ أورمي، إيان م. غونزاليس خواريرو، مرسيدس (يناير 2011). "العلاج المناعي الرئوي المحلي مع سيرنا الذي يستهدف TGFβ1 يعزز القدرة المضادة للميكروبات في الفئران المصابة بمرض السل المتفطرة". مرض الدرن . 91 (1): 98-106. دوى :10.1016/j.tube.2010.11.004. بمك 7238550 . بميد  21195670. 
  88. ^ فهم أمراض القلب: بحث يشرح العلاقة بين الكوليسترول وأمراض القلب محفوظ في 12 نوفمبر 2007 على موقع واي باك مشين
  89. ^ Entrez Gene (2007). "TGFBR2 transforming growth factor, beta receptor II" (Entrez gene entry) . تم الاسترجاع في 11 يناير 2007 .
  90. ^ Habashi JP, Judge DP, Holm TM, Cohn RD, Loeys BL, Cooper TK, et al. (أبريل 2006). "Losartan, an AT1 antagonist, prevention aortic aneurysm in a mouse model of Marfan syndrome". Science . 312 (5770): 117–21. Bibcode :2006Sci...312..117H. doi :10.1126/science.1124287. PMC 1482474. PMID  16601194 . 
  91. ^ Robinson PN, Arteaga-Solis E, Baldock C, Collod-Béroud G, Booms P, De Paepe A, et al. (أكتوبر 2006). "الجينات الجزيئية لمتلازمة مارفان والاضطرابات المرتبطة بها". مجلة علم الوراثة الطبية . 43 (10): 769–87. doi :10.1136/jmg.2005.039669. PMC 2563177. PMID  16571647 . 
  92. ^ Selvaraj RK, Geiger TL (مارس 2008). "تخفيف التهاب الدماغ والنخاع التحسسي التجريبي عن طريق الخلايا التائية التنظيمية FOXP3+ المستحثة بواسطة TGF-β من خلال تحريض الخمول والتسامح المعدي". مجلة المناعة . 180 (5): 2830–8. doi : 10.4049/jimmunol.180.5.2830 . PMID  18292504.
  93. ^ abcdefg Dobolyi A, Vincze C, Pál G, Lovas G (يوليو 2012). "الوظائف العصبية الوقائية لبروتينات عامل النمو المحول بيتا". المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 13 (7): 8219-58. doi : 10.3390/ijms13078219 . PMC 3430231. PMID  22942700 . 
  94. ^ Nakahara J, Maeda M, Aiso S, Suzuki N (فبراير 2012). "المفاهيم الحالية في التصلب المتعدد: المناعة الذاتية مقابل اعتلال الخلايا الدبقية القليلة التغصن". المراجعات السريرية في الحساسية والمناعة . 42 (1): 26–34. doi :10.1007/s12016-011-8287-6. PMID  22189514. S2CID  21058811.
  95. ^ Swardfager W, Lanctôt K, Rothenburg L, Wong A, Cappell J, Herrmann N (نوفمبر 2010). "تحليل تلوي للسيتوكينات في مرض الزهايمر". الطب النفسي البيولوجي . 68 (10): 930–41. doi :10.1016/j.biopsych.2010.06.012. PMID  20692646. S2CID  6544784.
  96. ^ Senatorov VV, Friedman, AR, Milikovsky DZ, Ofer J, Saar-Ashkenazy R, Charbash A, Jahan N, Chin G, Mihaly E, Lin JM, Ramsay HJ, Moghbel A, Preininger MK, Eddings CR, Harrison HV, Patel R, Shen Y, Ghanim H, Sheng H, Veksler R, Sudmant PH, Becker A, Hart B, Rogawski MA, Dillin A, Friedman A, and Kaufer D (ديسمبر 2019). "اختلال وظيفة حاجز الدم في الدماغ في الشيخوخة يحفز فرط تنشيط إشارات TGFβ واختلال وظيفي عصبي مزمن ولكنه قابل للعكس". Science Translational Medicine . 11 (521): eaaw8283. bioRxiv 10.1101/537431 . doi : 10.1126/scitranslmed.aaw8283 . PMID  31801886. 
  97. ^ دانييلا كوفر؛ ألون فريدمان (مايو 2021). "تلف الدرع الواقي حول الدماغ قد يؤدي إلى الإصابة بمرض الزهايمر وأمراض أخرى". مجلة ساينتفك أمريكان .
  98. ^ Maier P, Broszinski A, Heizmann U, Böhringer D, Reinhardau T (يوليو 2007). "عامل النمو المحول النشط بيتا 2 يزداد في الخلط المائي لمرضى القرنية المخروطية". الرؤية الجزيئية . 13 : 1198–202. PMID  17679942.
  99. ^ Engler C, Chakravarti S, Doyle J, Eberhart CG, Meng H, Stark WJ, et al. (مايو 2011). "تفعيل مسار إشارات عامل النمو بيتا في القرنية المخروطية". المجلة الأمريكية لطب العيون . 151 (5): 752–759.e2. doi :10.1016/j.ajo.2010.11.008. PMC 3079764. PMID  21310385 . 
  100. ^ Oddy WH, Rosales F (فبراير 2010). "مراجعة منهجية لأهمية TGF-beta في الحليب على النتائج المناعية لدى الرضع والأطفال الصغار". Pediatric Allergy and Immunology . 21 (1 Pt 1): 47–59. doi : 10.1111/j.1399-3038.2009.00913.x . PMID  19594862.
  101. ^ جاليندو، ياديرا (2018-12-26). "باحثو جامعة كاليفورنيا في سان دييغو يحددون كيفية شيخوخة الجلد وفقدان الدهون والمناعة" (بيان صحفي). جامعة كاليفورنيا في سان دييغو.
  102. ^ Zhang LJ, Chen SX, Guerrero-Juarez CF, Li F, Tong Y, Liang Y, et al. (يناير 2019). "الفقدان المرتبط بالعمر لوظيفة المناعة الفطرية المضادة للميكروبات للدهون الجلدية يتم بوساطة عامل النمو المحول بيتا". المناعة . 50 (1): 121–136.e5. doi : 10.1016/j.immuni.2018.11.003 . PMC 7191997. PMID  30594464 . 

قراءة إضافية

  • موسى إتش إل، روبرتس إيه بي، ديرينك آر (يوليو 2016). "اكتشاف TGF-β وأيامه الأولى: منظور تاريخي". مجلة كولد سبرينج هاربور للمنظورات في علم الأحياء . 8 (7): a021865. doi :10.1101/cshperspect.a021865. PMC  4930926. PMID  27328871 .
  • وصف الجينات المنتجة لـ TGF beta في ncbi.nlm.nih.gov
  • رسم تخطيطي لمسار إشارات TGF beta في genome.ad.jp
  • نظام TGF-beta—مراجعات الطبيعة لعلم الأحياء الخلوي الجزيئي
  • SMART : شرح نطاق TGFB - مختبر البيولوجيا الجزيئية الأوروبي هايدلبرغ
  • TGF-beta في عناوين الموضوعات الطبية في المكتبة الوطنية الأمريكية للطب (MeSH)
  • علماء الكيمياء الحيوية يحلون بنية TGF-Beta ومستقبلها. 2008 - يظهر ثنائي TGF-β3 في مستقبل TGFB
  • قياس TGF-β1 الكامن لدى البشر
  • مخطط مسار TGF بيتا
  • مدخل IntroPro - IPR016319
تم الاسترجاع من "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=تحويل_عامل_النمو_بيتا&oldid=1241056265"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate