نطاق WW

يُعد نطاق WW ^{[ 2 ]} (المعروف أيضًا باسم نطاق rsp5 ^{[ 3 ]} أو النمط المتكرر WWP ^{[ 4 ]} ) نطاقًا بروتينيًا معياريًا يتوسط التفاعلات النوعية مع روابط البروتين. يوجد هذا النطاق في عدد من بروتينات الإشارة والبروتينات البنيوية غير المرتبطة، وقد يتكرر حتى أربع مرات في بعض البروتينات. ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]} وبالإضافة إلى ارتباطه التفضيلي بالبروتينات الغنية بالبرولين ، مع أنماط برولين محددة، [AP]-PP- ^[ AP]-Y، ترتبط بعض نطاقات WW بأنماط تحتوي على الفوسفوسيرين والفوسفوتريونين . [ ^{6 ]}

يُعد نطاق WW أحد أصغر وحدات البروتين ، إذ يتكون من 40 حمضًا أمينيًا فقط، ويتوسط تفاعلات بروتين-بروتين محددة مع أنماط قصيرة غنية بالبرولين أو تحتوي عليه. ^{[ 6 ]} سُمي هذا النطاق بهذا الاسم لوجود اثنين من التريبتوفان المحفوظ (W)، يفصل بينهما 20-22 حمضًا أمينيًا ضمن التسلسل، ^{[ 2 ]} ويتخذ نطاق WW شكل صفيحة بيتا ثلاثية متعرجة . ^{[ 7 ]} وقد سُهِّل تحديد نطاق WW بتحليل شكلين متماثلين ناتجين عن التضفير لمنتج جين YAP ، وهما YAP1-1 وYAP1-2، واللذان يختلفان بوجود 38 حمضًا أمينيًا إضافيًا. تُشفَّر هذه الأحماض الأمينية الإضافية بواسطة إكسون مُضفر، وتمثل نطاق WW الثاني في الشكل المتماثل YAP1-2. ^{[ 2 ] [ 8 ]}

تم تحديد البنية الأولى لنطاق WW في المحلول باستخدام تقنية الرنين المغناطيسي النووي (NMR ). ^{[ 7 ]} وقد مثّلت هذه البنية نطاق WW لبروتين YAP البشري في مركب مع ربيطة ببتيدية تحتوي على النمط المتفق عليه برولين-برولين-x-تيروسين (PPxY، حيث x = أي حمض أميني). ^{[ 6 ] [ 7 ]} ومؤخرًا، تم تحسين بنية نطاق WW لبروتين YAP في مركب مع ببتيد مشتق من SMAD يحتوي على النمط PPxY. ^{[ 9 ]} بالإضافة إلى النمط PPxY، تتعرف بعض نطاقات WW على النمط LPxY (حيث L هو الليوسين)، ^{[ 10 ]} وترتبط العديد من نطاقات WW بنمطي الفوسفوسيرين-برولين (p-SP) أو الفوسفوثريونين-برولين (p-TP) بطريقة تعتمد على الفسفرة. ^{[ 11 ]} وقد أكدت بنى هذه المركبات لنطاق WW التفاصيل الجزيئية للتفاعلات المنظمة بالفسفرة . ^{[ 1 ] [ 12 ]} توجد أيضًا نطاقات WW تتفاعل مع عديدات البرولين المحاطة ببقايا الأرجينين أو المتقطعة ببقايا الليوسين، لكنها لا تحتوي على أحماض أمينية عطرية. ^{[ 13 ] [ 14 ]}

من المعروف أن نطاق WW يتوسط في تكوين معقدات البروتينات التنظيمية في شبكات إشارات متنوعة، بما في ذلك مسار إشارات Hippo . ^{[ 15 ]} وقد تم التأكيد على أهمية المعقدات التي يتوسطها نطاق WW في الإشارات من خلال توصيف المتلازمات الوراثية الناتجة عن طفرات نقطية مُسببة لفقدان الوظيفة في نطاق WW أو الرابط الخاص به. ومن هذه المتلازمات متلازمة غولابي-إيتو-هول للإعاقة الذهنية الناتجة عن طفرة خاطئة في نطاق WW ^{[ 16 ] [ 17 ]} ، ومتلازمة ليدل لارتفاع ضغط الدم الناتجة عن طفرات نقطية ضمن وحدة PPxY. ^{[ 18 ] [ 19 ]}

تُعرف مجموعة كبيرة ومتنوعة من البروتينات التي تحتوي على نطاق WW. تشمل هذه البروتينات: ديستروفين ، وهو بروتين هيكلي خلوي متعدد النطاقات؛ يوتروفين ، وهو بروتين شبيه بالديستروفين؛ بروتين YAP الفقاري، وهو ركيزة لكينازات سيرين-ثريونين LATS1 وLATS2 التابعة لمسار Hippo لكبح الأورام؛ NEDD4 في الفأر ( Mus musculus ) ، والذي يشارك في التطور الجنيني وتمايز الجهاز العصبي المركزي؛ RSP5 في خميرة الخباز ( Saccharomyces cerevisiae )، وهو مشابه لـ NEDD4 في تركيبه الجزيئي؛ FE65 في الجرذ ( Rattus norvegicus ) ، وهو مُنشط لعامل النسخ يُعبر عنه بشكل تفضيلي في الدماغ؛ بروتين DB10 في نبات التبغ ( Nicotiana tabacum )، من بين بروتينات أخرى. ^{[ 20 ]}

في عام 2004، نُشرت أول خريطة شاملة لتفاعلات البروتين-الببتيد لنطاق بروتيني بشري، باستخدام نطاقات WW المُعبر عنها بشكل فردي وببتيدات اصطناعية تحتوي على PPxY، والتي تم التنبؤ بها من خلال الجينوم . ^{[ 21 ]} حاليًا ، تم تحديد 98 نطاق WW ^{[ 22 ]} وأكثر من 2000 ببتيد يحتوي على PPxY ^{[ 17 ]} في البروتينوم البشري، وذلك من خلال تحليل تسلسل الجينوم.

يُعدّ YAP بروتينًا يحتوي على نطاق WW، ويعمل كجين ورمي قوي . ^{[ 2 ] [ 23 ]} يجب أن تكون نطاقات WW الخاصة به سليمة لكي يعمل YAP كمنشط نسخ مشترك يحفز التعبير عن جينات التكاثر. ^{[ 24 ]} أظهرت دراسة حديثة أن مركب الميتالوفوليرينول الداخلي ، الذي طُوّر في الأصل كعامل تباين للتصوير بالرنين المغناطيسي ، يمتلك خصائص مضادة للأورام. ^{[ 25 ]} من خلال محاكاة الديناميكا الجزيئية ، وُثّقت قدرة هذا المركب على التفوق على الببتيدات الغنية بالبرولين والارتباط بفعالية بنطاق WW الخاص بـ YAP. ^{[ 26 ]} قد يُمثّل الميتالوفوليرينول الداخلي مركبًا رائدًا لتطوير علاجات لمرضى السرطان الذين يحملون YAP مُضخّمًا أو مُفرط التعبير. ^{[ 26 ] [ 27 ]}

بسبب صغر حجمه وبنيته المحددة جيدًا، طوّرت مجموعتا غرويبل وكيلي نطاق WW ليصبح موضوعًا مفضلًا لدراسات طي البروتين . ^{[ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]} ومن بين هذه الدراسات، تبرز أعمال راما رانغاناثان ^{[ 34 ] [ 35 ]} وديفيد إي. شو . ^{[ 36 ] [ 37 ]} وقد أظهر فريق رانغاناثان أن دالة طاقة إحصائية بسيطة ، تحدد التطور المشترك بين بقايا الأحماض الأمينية داخل نطاق WW، ضرورية وكافية لتحديد التسلسل الذي يطوى إلى البنية الأصلية. ^{[ 35 ]} باستخدام خوارزمية كهذه ، قام هو وفريقه بتخليق مكتبات من نطاقات WW الاصطناعية التي تعمل بطريقة مشابهة جدًا لنظيراتها الطبيعية، حيث تتعرف على ببتيدات الربيطة الغنية بالبرولين الخاصة بكل فئة. ^{[ 34 ]} طور مختبر شو جهازًا متخصصًا سمح بتوضيح سلوك نطاق WW على المستوى الذري ضمن نطاق زمني ذي صلة بيولوجيًا. ^{[ 36 ]} استخدم هو وفريقه محاكاة التوازن لنطاق WW وحددوا سبعة أحداث فك طي وثمانية أحداث طي. ^{[ 37 ]}

نظرًا لقصر طول نطاق WW نسبيًا، إذ يتراوح بين 30 و35 حمضًا أمينيًا، فإنه مناسب للتخليق الكيميائي. يتميز هذا النطاق بطيّه التعاوني وقدرته على استضافة أحماض أمينية غير نمطية مُدخلة كيميائيًا. وبناءً على هذه الخصائص، فقد ثبت أن نطاق WW يمثل منصة متعددة الاستخدامات لدراسة التفاعلات داخل الجزيئية والميول البنيوية في البروتينات المطوية. ^{[ 38 ]}

• مورد الزخارف الخطية حقيقية النواة، فئة الزخارف LIG_WW_1
• مورد الزخارف الخطية حقيقية النواة، فئة الزخارف LIG_WW_2
• مورد الزخارف الخطية حقيقية النواة، فئة الزخارف LIG_WW_3