بروتين مورفوجيني العظام 4

في عصافير داروين ، يساهم التباين في التعبير عن BMP4 أثناء نمو المنقار في الاختلافات في حجم وشكل المنقار، مما يدل على دوره التطوري في التنوع المورفولوجي. ^{[ 30 ]}

يرتبط بروتين BMP4، كعضو في عائلة عامل النمو المحول بيتا (TGF-β)، بنوعين مختلفين من مستقبلات كيناز سيرين-ثريونين، وهما BMPR1 وBMPR2. ^{[ 31 ]} يتم نقل الإشارة عبر هذه المستقبلات بواسطة بروتينات Smad ومسارات كيناز Map لتفعيل نسخ الجينات المستهدفة. ولكي يتم نقل الإشارة، يجب أن يكون كلا المستقبلين فعالين. يستطيع BMP الارتباط بـ BMPR2 دون الحاجة إلى BMPR1، إلا أن قوة الارتباط تزداد بشكل ملحوظ في وجود كلا المستقبلين. يتم فسفرة BMPR1 عبر BMPR2، مما يحفز سلسلة من الإشارات داخل الخلية، ويؤثر على عملية النسخ. ^{[ 31 ]}

تُعدّ العيون ضرورية للكائنات الحية، وخاصة الفقاريات البرية ، لمراقبة الفرائس والعوائق؛ وهذا أمر بالغ الأهمية لبقائها. يبدأ تكوين العين من الحويصلات البصرية والعدسة المشتقة من الأديم العصبي . ومن المعروف أن البروتينات المورفوجينية العظمية تحفز تكوين عدسة العين. خلال المراحل المبكرة من نمو العين، يُعدّ تكوين الحويصلة البصرية أساسيًا في الفئران، ويُعبّر عن بروتين BMP4 بقوة في الحويصلة البصرية وبشكل ضعيف في النسيج المتوسط ​​المحيط والأديم الظاهر السطحي. يُعدّ هذا التدرج في تركيز بروتين BMP4 في الحويصلة البصرية بالغ الأهمية لتحفيز تكوين العدسة. اكتشف الباحثان، الدكتور فوروتا والدكتور هوجان، أنه عند إجراء طفرة ليزرية على أجنة الفئران، مما أدى إلى طفرة متماثلة الزيجوت في جين BMP4 ، فإن هذا الجنين لن يُطوّر عدسة. كما أجريا تهجينًا موضعيًا لجين BMP4، حيث ظهر باللون الأخضر، بينما ظهر جين Sox2 باللون الأحمر، مما دفعهما إلى الاعتقاد بأنه يشارك أيضًا في تكوين العدسة. بعد إجراء عمليتي التهجين الموضعي هاتين على أجنة الفئران، وجد الباحثون أن اللونين الأخضر والأحمر موجودان في الحويصلة البصرية لهذه الأجنة. يشير هذا إلى أن بروتين BMP4 وبروتين Sox2 يُعبَّر عنهما في المكان والزمان المناسبين في الحويصلة البصرية، مما يثبت أن لهما وظائف أساسية في تحفيز تكوين العدسة. علاوة على ذلك، أجرى الباحثون تجربة لاحقة، حيث أدى حقن بروتين BMP4 في أجنة الفئران الطافرة المتماثلة الزيجوت لبروتين BMP4 إلى استعادة تكوين العدسة (12). يشير هذا إلى أن بروتين BMP4 ضروري لتكوين العدسة. مع ذلك، وجد الباحثون أيضًا أن بعض الفئران الطافرة لم تستجب للعلاج. تبين لاحقًا أن هذه الطفرات تفتقر إلى بروتين Msx2 الذي يُنشَّط بواسطة بروتين BMP4. توقع الباحثون أن آلية عمل بروتين BMP4 هي تنشيط بروتين Msx2 في الحويصلة البصرية، وأن تركيزًا معينًا من بروتين BMP4 وبروتين Msx2 معًا يُنشِّط بروتين Sox2، الذي يُعد ضروريًا لتكوين العدسة. ^{[ 38 ]}

أدى حقن بروتين نوغين في خلايا ألياف عدسة العين لدى الفئران إلى انخفاض ملحوظ في بروتينات BMP4 داخل هذه الخلايا. يشير هذا إلى أن نوغين كافٍ لتثبيط إنتاج BMP4. علاوة على ذلك، تم اكتشاف بروتين مثبط آخر ، هو Alk6، الذي يمنع BMP4 من تنشيط Msx2، مما يوقف تمايز عدسة العين. ^{[ 39 ]} مع ذلك، لا يزال هناك الكثير من الغموض حول آلية تثبيط BMP4 والتنظيم اللاحق لـ Sox2. في المستقبل، يطمح الباحثون إلى اكتشاف مسار أكثر شمولية لتطور العين بأكملها، آملين أن يتمكنوا يومًا ما من إيجاد علاج لبعض أمراض العيون الوراثية.

يحدث تساقط الشعر، أو ما يُعرف بالثعلبة، نتيجة لتغير شكل بصيلات الشعر ودورة نموها بشكل غير طبيعي. ^{[ 40 ]} تتكون دورة نمو بصيلات الشعر من ثلاث مراحل: النمو ( طور التنامي )، والتراجع ( طور التراجع) ، والراحة ( طور الراحة) . ^{[ 41 ]} في الثدييات، تتحكم التفاعلات المتبادلة بين الخلايا الظهارية والخلايا اللحمية المتوسطة في نمو الشعر. تنشط جينات مثل BMP4 و BMP2 في الخلايا السلفية لجذع الشعرة. يوجد BMP4 تحديدًا في الحليمة الجلدية . يُعد BMP4 جزءًا من شبكة الإشارات التي تتحكم في نمو الشعر، وهو ضروري لتحفيز المسارات الكيميائية الحيوية والإشارات اللازمة لتنظيم تمايز جذع الشعرة في بصيلة الشعر في طور التنامي. يتم ذلك من خلال التحكم في التعبير عن عوامل النسخ التي تنظم تمايز الشعر. مع ذلك، لا يزال من غير الواضح أين تعمل بروتينات BMP ضمن الشبكة الجينية. قد تتحكم إشارات بروتين BMP4 في التعبير عن جزيئات التمايز النهائي، مثل الكيراتينات. وقد ثبت أن منظمات أخرى تتحكم أيضًا في نمو بصيلات الشعر. يُعتبر كل من HOXC13 و FOXN1 من المنظمات المهمة، إذ تُظهر تجارب فقدان الوظيفة خللًا في تمايز ساق الشعرة دون التأثير على تكوين بصيلات الشعر. ^{[ 42 ]}

عندما يُعبَّر عن BMP4 بشكل غير طبيعي في غمد الجذر الخارجي لبصيلة الشعر لدى الفئران المعدلة وراثيًا ، يُثبَّط تكاثر خلايا المصفوفة. كما يُنشِّط BMP4 التعبير الجيني للكيراتين في الشعر، مما يُشير إلى أهميته في تمايز ساق الشعرة. ويُوجد بروتين نوغين ، وهو مُثبِّط معروف لـ BMP4، داخل خلايا مصفوفة بصيلة الشعر. ومن العوامل المهمة الأخرى التي يجب مراعاتها في نمو الشعر التعبير عن Shh ( بروتين سونيك هيدجهوج )، و BMP7 ، وBMP2، و WNT ، و β-catenin، إذ تُعد هذه العوامل ضرورية في المراحل المبكرة من تكوين الشعر . ^{[ 43 ]}

من الجينات الأخرى التي يمكنها تثبيط أو التفاعل مع BMP4 جينات نوغين، وفوليستاتين ، وغريملين ، والتي تُعبَّر جميعها في بصيلات الشعر النامية. ^{[ 44 ]} في الفئران التي تفتقر إلى جين نوغين، يكون عدد بصيلات الشعر أقل من عددها في الفئران الطبيعية، كما يُثبَّط نمو البصيلة . في أجنة الدجاج، تبيَّن أن التعبير غير الطبيعي عن جين نوغين يُنتج بصيلات شعر متضخمة، وأن إشارات BMP4 تُظهر تثبيطًا لمصير اللويحة في الخلايا المجاورة. ^{[ 12 ]} كما أظهرت التجارب الحية أن جين نوغين يحفز نمو الشعر في جلد ما بعد الولادة. ^{[ 45 ]}

يُعدّ BMP4 عنصرًا هامًا في المسارات البيولوجية التي تُنظّم تمايز ساق الشعرة داخل جريب الشعرة في طور النمو. وتُوجد أعلى مستويات التعبير عن BMP4 في النخاع ، وخلايا ساق الشعرة، ومصفوفة الشعرة البعيدة، والخلايا السلفية المحتملة للطبقة الخارجية . وتتمثل الطريقتان الرئيسيتان اللتان يُثبّط بهما BMP4 نمو الشعر في تقييد التعبير عن عوامل النمو في مصفوفة الشعرة، والتضاد بين إشارات النمو والتمايز. ^{[ 43 ]}

تُعدّ المسارات التي تنظم تكوين بصيلات الشعر ونموه أساسية في تطوير أساليب علاجية لحالات تساقط الشعر. تشمل هذه الحالات نمو بصيلات جديدة، وتغيير شكل وخصائص البصيلات الموجودة، وتعديل نمو الشعر في البصيلات الموجودة. علاوة على ذلك، قد يُوفّر البروتين المورفوجيني العظمي 4 (BMP4) والمسار الذي يعمل من خلاله أهدافًا علاجية للوقاية من تساقط الشعر. ^{[ 41 ]}