كاتم الصوت (علم الوراثة)

الكابت هو عنصر محدد التسلسل يُحدث تأثيرًا سلبيًا على نسخ جين معين. توجد مواقع عديدة يمكن أن يتواجد فيها عنصر الكابت في الحمض النووي. الموقع الأكثر شيوعًا هو الموقع الواقع في اتجاه 5' من الجين المستهدف، حيث يُساعد على كبح نسخ الجين. ^{[ 4 ]} قد تختلف هذه المسافة اختلافًا كبيرًا، من حوالي 20 إلى 2000 زوج قاعدي في اتجاه 5' من الجين. يمكن العثور على بعض الكابتات في اتجاه 3' من المحفز الموجود داخل الإنترون أو الإكسون الخاص بالجين نفسه. كما تم العثور على الكابتات أيضًا داخل المنطقة غير المترجمة 3' (3' UTR) من الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA). ^{[ 5 ]}

يوجد حاليًا نوعان رئيسيان من عناصر كبت التعبير الجيني في الحمض النووي، وهما عنصر الكبت الكلاسيكي وعنصر التنظيم السلبي غير الكلاسيكي (NRE). في عناصر الكبت الكلاسيكية، يُكبت الجين بنشاط بواسطة عنصر الكبت، غالبًا عن طريق التدخل في تجميع عامل النسخ العام (GTF). ^{[ 5 ]} أما عناصر التنظيم السلبي غير الكلاسيكية، فتُكبت الجين بشكل سلبي، عادةً عن طريق تثبيط عناصر أخرى تقع في اتجاه 5' من الجين. ومن بين عناصر التنظيم السلبي غير الكلاسيكية، توجد بعض عناصر الكبت التي تعتمد على الاتجاه، أي أن عامل الربط يرتبط في اتجاه معين بالنسبة إلى التسلسلات الأخرى. تُعتبر عناصر الكبت المعتمدة على المحفز عناصر كبت لأنها تعتمد على الموقع والاتجاه، ولكنها تستخدم أيضًا عاملًا خاصًا بالمحفز. ^{[ 5 ]} وقد تم اكتشاف عناصر استجابة مجموعة بولي كومب (PREs) مؤخرًا، والتي يمكنها السماح بالكبت أو تثبيطه اعتمادًا على البروتين المرتبط بها، ووجود نسخ غير مشفر. ^{[ 4 ]}

بالنسبة للمثبطات الكلاسيكية، يكون مسار الإشارة بسيطًا نسبيًا. نظرًا لأن الكبت نشط، تستهدف عناصر المثبط تجميع عوامل النسخ العامة (GTFs)، الضرورية لنسخ الجين. تقع هذه العناصر في الغالب في الجزء العلوي من الجين، ويمكن أن تتفاوت مسافاتها بين قصيرة وطويلة. بالنسبة للمثبطات بعيدة المدى، لوحظ أن الحمض النووي يشكل حلقة لتقريب المثبط من المحفز وإخراج الحمض النووي المتداخل. ^{[ 4 ]} تستهدف المثبطات أيضًا مواقع الهيليكاز في الحمض النووي الغنية بالأدينين والثايمين (AT) والمعرضة لفك الحمض النووي، مما يتيح مساحة لبدء النسخ. يؤدي تثبيط نشاط الهيليكاز إلى تثبيط النسخ. يُلاحظ هذا عادةً في محفز جين الثيروتروبين بيتا البشري . يمكن لعناصر الاستجابة النووية (NREs) أن تُحدث انحناءً في منطقة المحفز لمنع التفاعلات، كما هو الحال عند ارتباط NRE بـ Yin-Yang 1 ( YY1 )، ^{[ 5 ]} كما يمكنها أيضًا أن تُحيط بالإشارات التنظيمية أو مناطق المحفز. عندما تقع منطقة الكبت داخل الإنترون، يمكن أن يحدث نوعان من الكبت. أولاً، قد يكون هناك انسداد مادي لموقع الربط. ثانياً، قد يكون هناك انحناء في الحمض النووي يمنع معالجة الحمض النووي الريبوزي. ^{[ 5 ]}

عندما يقع الكابت في الإكسون أو المنطقة غير المترجمة، يكون عادةً كلاسيكيًا أو يعتمد على الموقع. مع ذلك، يمكن لهذه الكابتات أن تؤدي وظيفتها قبل عملية النسخ. ^{[ 5 ]} تُعبَّر معظم الكابتات بشكلٍ دائم في الكائنات الحية، ولا تسمح بتنشيط الجين إلا إما بتثبيط الكابت نفسه أو بتنشيط منطقة مُحسِّنة. أفضل مثال على ذلك هو عامل الكابت العصبي المُقيِّد (NRSF) الذي يُنتَج بواسطة جين REST . يُنتِج جين REST عامل NRSF لكبح نسخ الجينات العصبية الضرورية لتحديد موقع النسيج العصبي. عندما يكبح الكابت جين REST ، يُثبَّط عامل NRSF أيضًا، مما يسمح بنسخ الجينات العصبية. ^{[ 5 ]}

يُعد المُعزز عنصرًا تنظيميًا آخر يقع في اتجاه 5' من الجين . يعمل المُعزز كمفتاح "تشغيل" في التعبير الجيني، حيث يُنشط منطقة المحفز لجين معين، بينما تعمل المُثبطات كمفتاح "إيقاف". على الرغم من أن هذين العنصرين التنظيميين يعملان ضد بعضهما البعض، إلا أن كلا النوعين من التسلسل يؤثران على منطقة المحفز بطرق متشابهة جدًا. ^{[ 4 ]} نظرًا لعدم تحديد المُثبطات وتحليلها بشكل كامل، فقد ساعدت الأبحاث المكثفة حول المُعززات علماء الأحياء في فهم آلية عملها. يمكن العثور على المُعززات في العديد من المناطق نفسها التي توجد فيها المُثبطات، مثل المناطق الواقعة في اتجاه 5' من المحفز بمسافة عدة كيلو قاعدة، أو حتى في اتجاه 3' داخل الإنترون الخاص بالجين. ^{[ 4 ]} يُعد التفاف الحمض النووي أيضًا وظيفة نموذجية تستخدمها المُعززات لتقريب المحفز منها. كما تعمل المُعززات مع عوامل النسخ لبدء التعبير، تمامًا كما تفعل المُثبطات مع الكابتات. ^{[ 4 ]}

توجد اختلافات عديدة في تنظيم التحكم الأيضي بين حقيقيات النوى وبدائيات النوى. تُغيّر بدائيات النوى عدد الإنزيمات المُحددة التي تُنتجها خلاياها لتنظيم التعبير الجيني، وهو ما يُعرف بالتحكم الأيضي البطيء، كما تُنظم المسارات الإنزيمية عبر آليات مثل التثبيط الارتجاعي والتنظيم التغايري ، وهو ما يُعرف بالتحكم الأيضي السريع. ^{[ 6 ]} تُجمّع جينات بدائيات النوى، بناءً على وظائفها المتشابهة، في وحدات تُسمى الأوبيرونات، والتي تتكون من مُحفّز ومُشغّل . المُشغّل هو موقع ارتباط الكابت، وبالتالي يُؤدي وظيفة مُكافئة لمنطقة الكتم في الحمض النووي لحقيقيات النوى. عندما يرتبط بروتين الكابت بالمُشغّل، لا يستطيع بوليميراز الحمض النووي الريبي الارتباط بالمُحفّز لبدء نسخ الأوبيرون.

تمتلك حقيقيات النوى جينومًا أكبر بكثير، وبالتالي تختلف آليات تنظيم الجينات فيها عن بدائيات النوى. جميع خلايا الكائن حقيقي النواة لها نفس الحمض النووي (DNA)، ولكنها تتخصص من خلال التعبير الجيني التفاضلي، وهي ظاهرة تُعرف بالقدرة الجينية الشاملة . ^{[ 7 ]} ومع ذلك، لكي تُعبّر الخلية عن الجينات اللازمة لأداء وظائفها بشكل سليم، يجب تنظيم هذه الجينات بدقة للتعبير عن الخصائص الصحيحة. تُنظّم الجينات في حقيقيات النوى على مستويات النسخ ، وما بعد النسخ ، والترجمة ، وما بعد الترجمة . ^{[ 8 ]} على مستوى النسخ، يُنظّم التعبير الجيني عن طريق تغيير معدلات النسخ. تشمل الجينات التي تُشفّر البروتينات الإكسونات التي تُشفّر عديدات الببتيد، والإنترونات التي تُزال من الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) قبل ترجمة البروتينات، وموقع بدء النسخ الذي يرتبط به بوليميراز الحمض النووي الريبوزي، والمحفز. ^{[ 9 ]}

قمع صندوق تاتا

تحتوي الجينات حقيقية النواة على مُحفِّز علوي ومُحفِّز أساسي يُشار إليه أيضًا بالمُحفِّز القاعدي. يُعدّ تسلسل TATAAAAAA، المعروف باسم صندوق TATA ، أحد المُحفِّزات القاعدية الشائعة . صندوق TATA عبارة عن مُركَّب يضمّ العديد من البروتينات المختلفة، بما في ذلك عامل النسخ II D (TFIID) الذي يحتوي على بروتين ربط TATA (TBP) الذي يرتبط بصندوق TATA، بالإضافة إلى 13 بروتينًا آخر ترتبط بـ TBP. تشمل بروتينات ربط صندوق TATA أيضًا عامل النسخ II B (TFIIB) الذي يرتبط بكلٍّ من بوليميراز الحمض النووي DNA وبوليميراز الحمض النووي RNA. ^{[ 9 ]}

تتحكم مثبطات التعبير الجيني في حقيقيات النوى في التعبير الجيني على مستوى النسخ ، حيث لا يتم نسخ الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA). قد تعمل هذه التسلسلات من الحمض النووي إما كمثبطات أو معززات، وذلك بناءً على عامل النسخ الذي يرتبط بها. ويمنع ارتباط هذا التسلسل المحفزات، مثل صندوق TATA، من الارتباط بإنزيم بوليميراز الحمض النووي الريبوزي. ^{[ 7 ]} قد يحتوي البروتين الكابت على مناطق ترتبط بتسلسل الحمض النووي، بالإضافة إلى مناطق أخرى ترتبط بعوامل النسخ المتجمعة عند محفز الجين، مما يُنشئ آلية التفاف على الكروموسوم. ^{[ 9 ]} يُقرّب الالتفاف مثبطات التعبير الجيني من المحفزات لضمان عمل مجموعات البروتينات اللازمة للتعبير الجيني الأمثل معًا.

تُعدّ تأثيرات ووظائف عنصري RE1/NRSE وREST/NRSF ذات أهمية بالغة في الخلايا غير العصبية التي تتطلب كبح أو إسكات الجينات العصبية. كما تُنظّم هذه العناصر الكابتة التعبير عن الجينات التي لا تُحفّز إنتاج البروتينات الخاصة بالخلايا العصبية، وقد أظهرت الدراسات التأثير الواسع لهذه العوامل على العمليات الخلوية. في الضفدع الأفريقي (Xenopus laevis)، أظهر خلل أو طفرة في عنصري RE1/NRSE وREST/NRSF تأثيرًا كبيرًا على الأنبوب العصبي والعقد العصبية القحفية ونمو العين. ^{[ 12 ]} ويمكن إرجاع جميع هذه التغيرات إلى خلل في نمط الأديم الظاهر أثناء نمو الضفدع. وبالتالي، فإن حدوث طفرة أو تغيير في منطقة الكبح RE1/NRSE أو في عامل الكبح REST/NRSF قد يُعطّل التمايز والتحديد السليمين للنطاق العصبي الظهاري، كما يُعيق تكوين الجلد أو الأديم الظاهر. ^{[ 12 ]} يؤدي نقص هذه العوامل إلى انخفاض إنتاج البروتين المورفوجيني العظمي (BMP)، مما ينتج عنه قصور في نمو العرف العصبي . ^{[ 12 ]} لذا، فإن تأثيرات NRSE وNRSF ذات أهمية بالغة لتكوين الجهاز العصبي في الجنين النامي، وكذلك في المراحل المبكرة من تشكيل الأديم الظاهر. في نهاية المطاف، قد يؤدي عدم كفاية أداء هذه العوامل إلى تشوهات في الأنبوب العصبي والعقد العصبية القحفية ونمو العين في الضفدع الأفريقي (Xenopus) .

مرض هنتنغتون (HD) هو اضطراب عصبي تنكسي وراثي، تظهر أعراضه في منتصف مرحلة البلوغ. من أبرز أعراض هذا المرض التدريجي ضعف الإدراك والحركة، بالإضافة إلى تغيرات سلوكية. ^{[ 14 ]} قد تتطور هذه الأعراض إلى خرف ، ورقص كوري ، وفي النهاية إلى الوفاة. على المستوى الجزيئي، ينتج مرض هنتنغتون عن طفرة في بروتين هنتنغتين (Htt). تحديدًا، يوجد تكرار غير طبيعي لتسلسل CAG قرب النهاية 5' من الجين، مما يؤدي إلى تكوين سلسلة بولي جلوتامين سامة (polyQ) في البروتين. يؤثر بروتين هنتنغتين المتحور على الوظائف العصبية السليمة للفرد عن طريق تثبيط عمل بروتين REST/NRSF.

يُعدّ REST/NRSF عنصرًا مثبطًا هامًا يرتبط بالمناطق التنظيمية للتحكم في التعبير عن بروتينات معينة تُشارك في الوظائف العصبية. لا تزال الآليات التي يعمل بها بروتين الهنتنغتين غير مفهومة تمامًا، ولكن ثمة ارتباط بينه وبين REST/NRSF في تطور مرض هنتنغتون. من خلال ارتباطه بـ REST/NRSF، يُثبّط بروتين الهنتنغتين المُتحوّر عمل العنصر المثبط، ويُبقيه في السيتوبلازم. وبالتالي، لا يستطيع REST/NRSF دخول النواة والارتباط بالعنصر التنظيمي RE-1/NRSE المكون من 21 زوجًا قاعديًا. يُعدّ الكبح الكافي لجينات مُستهدفة مُحددة ذا أهمية بالغة، إذ يُشارك العديد منها في التطور السليم للمستقبلات العصبية، والنواقل العصبية ، وبروتينات الحويصلات المشبكية، وبروتينات القنوات. يُمكن أن يُؤدي نقص التطور السليم لهذه البروتينات إلى الاختلالات العصبية التي تُلاحظ في مرض هنتنغتون. بالإضافة إلى غياب التثبيط الناتج عن عدم نشاط بروتين REST/NRSF، يمكن لبروتين الهنتنغتين المتحور أن يقلل أيضًا من نسخ جين عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF). يؤثر BDNF على بقاء وتطور الخلايا العصبية في الجهاز العصبي المركزي والمحيطي. يحدث هذا التثبيط غير الطبيعي عندما يتم تنشيط منطقة RE1/NRSE ضمن منطقة محفز BDNF عن طريق ارتباط REST/NRSF، مما يؤدي إلى عدم نسخ جين BDNF. ^{[ 15 ]} لذا، يشير التثبيط الشاذ لبروتين BDNF إلى تأثير كبير في مرض هنتنغتون.

يعمل بروتين REST/NRSF بالاشتراك مع بروتين RE1/NRSE خارج الجهاز العصبي أيضًا كمنظمات ومثبطات. وقد ربطت الأبحاث الحالية نشاط RE1/NRSE بتنظيم التعبير الجيني للببتيد الأذيني المدر للصوديوم ( ANP ). ^{[ 13 ]} توجد منطقة تنظيمية NRSE في المنطقة غير المترجمة 3' من جين ANP ، وتعمل كوسيط للتعبير المناسب عنه. يُعد البروتين المشفر بواسطة جين ANP مهمًا خلال التطور الجنيني لنضج وتطور خلايا عضلة القلب . مع ذلك، خلال مرحلة الطفولة المبكرة وطوال فترة البلوغ، يتم تثبيط التعبير عن ANP أو إبقاؤه عند الحد الأدنى في البطين. وبالتالي، يمكن أن يؤدي التحفيز غير الطبيعي لجين ANP إلى تضخم البطين وعواقب قلبية وخيمة. وللحفاظ على تثبيط الجين، يرتبط بروتين NRSF (عامل كبت التعبير العصبي) أو REST بمنطقة NRSE في المنطقة غير المترجمة 3' من جين ANP . علاوة على ذلك، يقوم مُركَّب NRSF-NRSE بتجنيد مُثبِّط نسخ مُشارك يُعرف باسم mSin3. ^{[ 13 ]} يؤدي هذا إلى تنشيط إنزيم هيستون دي أسيتيلاز في المنطقة وكبح الجين. ولذلك، كشفت الدراسات عن وجود علاقة بين REST/NRSF وRE1/NRSE في تنظيم التعبير الجيني لـ ANP في خلايا عضلة القلب البطينية. قد تؤدي طفرة في أيٍّ من NRSF أو NRSE إلى نمو غير مرغوب فيه لخلايا عضلة القلب البطينية، نتيجةً لنقص الكبح، مما قد يُسبب تضخم البطين. على سبيل المثال، يزيد تضخم البطين الأيسر من احتمالية الموت المفاجئ لدى الفرد بسبب اضطراب نظم القلب البطيني الناتج عن زيادة كتلة البطين. ^{[ 16 ]} بالإضافة إلى تأثيرها على جين ANP ، تنظم متوالية NRSE جينات قلبية جنينية أخرى، مثل الببتيد المدر للصوديوم الدماغي BNP، والأكتين الهيكلي α، والوحدة الفرعية α3 لإنزيم Na,K-ATPase. ^{[ 13 ]} وبالتالي، فإن النشاط التنظيمي لكل من NRSE وNRSF في الثدييات لا يمنع فقط الاختلالات العصبية، بل يمنع أيضًا التشوهات الفسيولوجية والظاهرية في مناطق أخرى غير عصبية من الجسم.

تُعرف مُركبات تنظيم مجموعة بوليكومب (PcG) بتأثيرها في التنظيم اللاجيني للخلايا الجذعية، وخاصةً الخلايا الجذعية المكونة للدم . يُشارك مُركب بوليكومب الكابت 1 (PRC1) بشكل مباشر في عملية تكوين الدم، ويعمل بالتنسيق مع جين PcG " Bmi1 " على سبيل المثال. تُشير الدراسات التي أُجريت على الفئران إلى أن الكائنات الحية التي تحمل طفرات في جين "Bmi1" تُظهر قصورًا في وظائف الميتوكوندريا، كما تُعيق قدرة خلايا الدم على التجدد الذاتي. وبالمثل، ارتبطت الطفرات في جينات PRC2 بأمراض دموية مثل ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد (ALL)، وهو أحد أنواع سرطان الدم. لذا، تُشارك جينات وبروتينات مجموعة بوليكومب في الحفاظ على عملية تكوين الدم في الجسم بشكل سليم. ^{[ 17 ]}