PARP7

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

إنزيم بوليميراز عديد [أدينوزين ثنائي الفوسفات-ريبوز] 7 (PARP7) ، المعروف أيضًا باسم بوليميراز عديد الأدينوزين ثنائي الفوسفات-ريبوز المُحفَّز بواسطة TCDD (TIPARP) ، هو إنزيم من عائلة PARP يحفز نقل أدينوزين ثنائي الفوسفات-ريبوز من NAD + إلى أحماض أمينية محددة في نفسه وفي بروتينات ركيزة أخرى . [ 1 ] يُشفَّر هذا الإنزيم بواسطة جين TIPARP على الكروموسوم 3. [ 2 ] [ 3 ] تُقسَّم عائلة PARP، التي تضم 17 عضوًا، إلى بوليميرازات عديد الأدينوزين ثنائي الفوسفات، وبوليميرازات أحادية الأدينوزين ثنائي الفوسفات، وبوليميرازات عديمة النشاط التحفيزي، وذلك وفقًا لوظائفها التحفيزية المختلفة. [ 4 ] يُعد PARP7 بوليميرازًا أحادي الأدينوزين ثنائي الفوسفات يحفز نقل وحدات مفردة من أدينوزين ثنائي الفوسفات-ريبوز إلى الركائز لتغيير وظيفتها. يشارك PARP7 في تكوين الأورام واستعادة وظيفة المناعة. [ 5 ]

بنية PARP7

يتميز بروتين PARP7 بتسلسل يتكون من 657 حمضًا أمينيًا. [ 6 ] يحتوي البروتين على نطاق إصبع الزنك من نوع CCCH لربط الحمض النووي DNA / RNA ، ونطاق تفاعل بروتين-بروتين يتوسط تفاعل إيزو-ADP-ريبوز، ونطاق تحفيزي محفوظ لإنزيم ناقل ADP-ريبوزيل ذي نشاط ناقل ADP-ريبوزيل، وإشارة توطين نووي (NLS) في الطرف الأميني . [ 7 ]

وظائف PARP7

يعمل إنزيم PARP7 عن طريق إضافة وحدة واحدة من ADP-ribose إلى كيناز TBK1 المرتبط بـ TANK ، مما يمنع تنشيطه ويكبح استجابة الإنترفيرون من النوع الأول (IFN-I) . [ 8 ] يتضخم جين PARP7 في العديد من أنواع السرطان، ويعمل كـ"مكبح" لاستجابة الإنترفيرون من النوع الأول للأحماض النووية السيتوبلازمية . يشارك PARP7 في العديد من العمليات البيولوجية، بما في ذلك المناعة الذاتية، وانقسام الخلايا، والاستجابة للعدوى الفيروسية، وتنظيم النسخ، وتحلل المستقبلات، وتطور الجهاز العصبي. [ 9 ]

دورها في العدوى الفيروسية

يؤدي بروتين PARP7 دورًا مزدوجًا في تكاثر الفيروسات، وتختلف وظيفته المحددة باختلاف نوع الفيروس. فبعد الإصابة بفيروس كورونا ، يؤثر ارتفاع مستوى تعبير PARP7 على استجابة الجهاز المناعي للمضيف. ويمثل تعديل تعبير ونشاط PARP7 لتعزيز استجابة الجهاز المناعي للمضيف استراتيجية جديدة واعدة لمكافحة الفيروسات. يُعدِّل PARP7 النشاط المضاد للفيروسات لبروتين PARP13، وهو عضو غير نشط في عائلة PARP ، ويلعب دورًا في تثبيط تكاثر مجموعة واسعة من فيروسات الحمض النووي الريبي (RNA) من خلال تعديل أحادي ADP-ribosylation (MARylation). [ 10 ] في المقابل، تُثبِّط المستويات العالية من تعبير PARP7 تكاثر فيروسات محددة مثل فيروس التهاب الدماغ الخيلي الفنزويلي ، وفيروس غيتا ، وفيروس سندبيس ، وفيروسات RNA أخرى . [ 9 ]

دوره في الورم

يُعدّ تنشيط مسار إشارات إطلاق الإنترفيرون من النوع الأول (IFN-I) وسيلة فعّالة للجسم البشري للتخلص من الخلايا السرطانية. في هذا المسار، يُعدّ تنشيط TBK1 أساسيًا لنقل الإشارة. يُثبّط PARP7 تنشيط TBK1 عبر إضافة جزيء ADP-ribose أحادي، مما يؤدي إلى تعطيل مسار IFN-I، وبالتالي يُسهم في إفلات الخلايا السرطانية من الاستجابة المناعية . [ 11 ] يُعيد تثبيط نشاط PARP7 وظيفة فسفرة TBK1 ويُنشّط مسار إشارات IFN-I. تُنشّط هذه السلسلة من التفاعلات مسار مُحوّل الإشارة ومُنشّط النسخ لكيناز جانوس (JAK) ، مما يُعزّز زيادة التعبير عن CXCL10 ويستقطب الخلايا التائية السامة للقضاء على الخلايا السرطانية. [ 9 ]

يثبط PARP7 مسار إشارات IFN-I عن طريق منع تحلل FRA1 . ويؤدي خفض مستوى تعبير PARP7 إلى تعزيز تحلل FRA1 واستعادة إشارات IFN-1. تتمتع مثبطات PARP7 بإمكانات سريرية في علاج السرطانات التي يحركها FRA1، مما يوفر استراتيجية تطبيق جديدة لمثبطات PARP7 في علاج السرطان. [ 12 ]

يؤدي ارتفاع مستوى نقاط التفتيش المناعية PD-1/PD-L1 إلى إعاقة مسار إشارات IFN-I، مما يعيق استقطاب الخلايا اللمفاوية التائية السامة. ويُحسّن استخدام مثبطات PARP7 مع مثبطات نقاط التفتيش المناعية PD1/PD-L1 من مآل الورم ، ويُوفر تأثيرات مضادة للأورام تآزرية . [ 13 ]

تطبيق في علاج السرطان

يختلف مستوى التعبير عن بروتين PARP7 باختلاف أنواع الأورام، ويختلف دوره تبعًا لذلك. وقد أظهر خفض مستوى التعبير عن PARP7 فعالية علاجية ممتازة في علاج أنواع مختلفة من السرطانات، ولذا يُستخدم مثبطات PARP7 على نطاق واسع كنهج جديد للعلاج المناعي المضاد للأورام. [ 12 ]

في سرطان المبيض، يؤدي تقليل التعبير عن PARP7 إلى زيادة استقرار الأنيبيبات الدقيقة وإبطاء نمو خلايا سرطان المبيض. ويؤدي تثبيط جين PARP7 إلى انخفاض نمو الخلايا وزيادة محتوى الأنيبيبات الدقيقة. [ 14 ] في سرطان البروستاتا، يُعد تنشيط إشارات مستقبلات الأندروجين (AR) مهمًا لبقاء الخلايا السرطانية ونموها. [ 15 ] يُعدِّل PARP7 العديد من بقايا السيستين في مستقبلات الأندروجين من خلال إضافة مجموعة ADP-ribose، مما يُعزز نمو خلايا سرطان البروستاتا وبقائها. ويمنع تثبيط PARP7 مستقبلات الأندروجين من تكوين مُركبات مع DTX3L وPARP9، مما يُحد من نمو خلايا سرطان البروستاتا وبقائها. [ 9 ]

أعلنت شركة ريبون ثيرابيوتكس عن أول مثبط لإنزيم PARP7، وهو RBN-2397. وقد وصل هذا المركب إلى المرحلة الثانية من التجارب السريرية لعلاج الأورام الصلبة المتقدمة والنقيلية. يُظهر RBN-2397 فعالية تثبيطية عالية للغاية ضد إنزيم PARP7 بقيمة IC50 تبلغ 5.0  ميكرومولار، بالإضافة إلى تثبيط ملحوظ لنمو خلايا ورم CT-26 في نموذج زرع الأورام في الفئران. [ 16 ]

دور في وظائف فسيولوجية أخرى

يؤدي فرط تنشيط الخلايا النجمية إلى تفاقم تلف الدماغ وإعاقة استعادة وظائفه بعد السكتة الدماغية. يُحفز التعبير عن PARP7 عملية الالتهام الذاتي ويُنشط الخلايا النجمية. [ 17 ] من خلال تثبيط التعبير عن PARP7، يمكن تقليل تنشيط الخلايا النجمية، مما يؤثر إيجابًا على علاج السكتة الدماغية. يؤثر التعبير عن PARP7 على استقلاب الطاقة في الكبد والاستجابة الالتهابية عن طريق خفض مستويات NAD + ، مما يؤثر بالتالي على تنظيم الجلوكوز ويعزز تطور مرض الكبد الدهني غير الكحولي . يرتبط PARP7 أيضًا بضغط الدم، وسرطان الفم، والورم الميلانيني العيني ، والورم السحائي ، وأمراض العظام، والسمنة. [ 9 ]

مراجع

  1. ↑ حسّا، بول، أ. (2008). "الأدوار البيولوجية المتنوعة لـ PARPS في الثدييات، وهي عائلة صغيرة ولكنها فعّالة من بوليميرازات عديد الأدينوزين ثنائي الفوسفات الريبوزي" . مجلة فرونتيرز إن بيوساينس . 13 (13): 3046-3082 . doi : 10.2741/2909 . ISSN 1093-9946 . PMID 17981777 .  {{cite journal}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( رابط )
  2. ↑ كاتوه م، كاتوه م (يوليو 2003). "تحديد وتوصيف جين TIPARP البشري ضمن منطقة تضخيم CCNL على الكروموسوم البشري 3q25.31". المجلة الدولية لعلم الأورام . 23 (2): 541-547 . doi : 10.3892/ijo.23.2.541 . PMID 12851707 . 
  3. ↑ "Entrez Gene: TIPARP TCDD-inducible poly(ADP-ribose) polymerase" .
  4. ↑ لو، ألفين ز.؛ أبو، رايان؛ رين، يو؛ غوي، بين؛ مو، جان-رونغ؛ بلاكويل، دانييل؛ ويغل، تيم؛ كيلهاك، هايك؛ نيبل، ماريو (2019). "تمكين اكتشاف الأدوية لعائلة بروتين PARP من خلال الكشف عن أحادي ADP-ribosylation" . علم الأدوية الكيميائية الحيوية . 167 : 97-106 . doi : 10.1016/j.bcp.2019.05.007 . PMID 31075269 . 
  5. ↑ فياس، سيجال؛ تشيسارون-كاتالدو، ميليسا؛ تودوروفا، تانيا؛ هوانغ، يون-هان؛ تشانغ، بول (2013-08-06). " تحليل منهجي لعائلة بروتين PARP يُحدد وظائف جديدة بالغة الأهمية لفسيولوجيا الخلية" . Nature Communications . 4 (1) 2240. Bibcode : 2013NatCo...4.2240V . doi : 10.1038/ncomms3240 . ISSN 2041-1723 . PMC 3756671. PMID 23917125 .   
  6. ^ دامالي ، مانوج جي. باثان، شاهيباز ك.؛ شيندي، ديفاناند ب. باتيل، راجندرا H .؛ أروت، روهيداس ب. سانغشيتي ، جايبراكاش ن. (ديسمبر 2020). "رؤى الخزانات: هدف جديد لاكتشاف المخدرات" . المجلة الأوروبية للكيمياء الطبية . 207 112712. دوى : 10.1016/j.ejmech.2020.112712 . ردمك 0223-5234 . بميد 32877803 .  
  7. ↑ سي. ألاركون دي لا لاسترا؛ فيليغاس، آي.؛ سانشيز-فيدالغو، إس. (2007-03-01). "مثبطات بوليميراز بولي (أدينوزين ثنائي الفوسفات-ريبوز): وظائف دوائية جديدة وآثار سريرية محتملة" . التصميم الصيدلاني الحالي . 13 (9): 933-962 . doi : 10.2174/138161207780414241 . ISSN 1381-6128 . PMID 17430191 .  
  8. ^ يامادا، تايشو؛ هوريموتو، هيروماسا؛ كامياما، تاكيشي؛ هاياكاوا، سوميو؛ ياماتو، هيرواكي؛ دازاي، ماسايوشي؛ تاكادا، آياتو؛ كيدا، هيروشي؛ بوت، ديبي. تشو ، أنجيلا سي ؛ هوتين، ديفيد؛ واتس ، تانيا هـ ؛ أساكا، ماساهيرو؛ ماثيوز، جايسون؛ تاكاوكا ، أكينوري (2016/04/18). "إشارة مستقبلات الأريل الهيدروكربونية التأسيسية تقيد النوع الأول من الدفاع الفطري المضاد للفيروسات بوساطة الإنترفيرون" . علم المناعة الطبيعة . 17 (6): 687-694 . دوى : 10.1038 / ni.3422 . اتش دي ال : 2115/63086 . ردمك 1529-2908 . بميد 27089381 .  
  9. 1 2 3 4 5 تشيو، فيهوانغ؛ وانغ، جيانكياو؛ هوانغ، كيهان؛ شانغ، تيانشيانغ؛ وانغ، تشنغهاو؛ يان، وينشين؛ شو، يونغين؛ غو، هونغفنغ (25-09-2025). "PARP7: هدف علاجي ناشئ - رؤى حول الوظائف البيولوجية والتقدم في تطوير مثبطات الجزيئات الصغيرة" . مجلة الكيمياء الطبية . 68 (19): 19846-19870 . doi : 10.1021/acs.jmedchem.5c01335 . ISSN 0022-2623 . PMID 40994152 .  
  10. ↑ رودريغيز، كيلسي م؛ بوتش-لارسن، سارة س؛ كيربي، إلسا ت؛ سيورديا، إيفان رودريغيز؛ هوتين، ديفيد؛ راسموسن، ماريت؛ غرانت، دينيس م؛ ديفيد، لاري ل؛ ماثيوز، جيسون؛ نيلسن، مايكل ل؛ كوهين، مايكل س (30 ديسمبر 2020). "رد المؤلف: يكشف علم الوراثة الكيميائية ورسم خرائط المواقع على مستوى البروتين عن إضافة مجموعة MARylation إلى السيستين بواسطة PARP-7 على البروتينات المستهدفة ذات الصلة بالمناعة" . الكيمياء الحيوية وعلم الأحياء الكيميائي . doi : 10.7554/elife.60480.sa2 .
  11. ↑ جيلتيما، ديفون؛ نوكس، كينادي؛ دوبس، نيكول؛ تانغ، زين؛ شينغ، كونغ؛ أراسكيفيتش، أنطونينا؛ يانغ، كون؛ سيورديا، إيفان رودريغيز؛ ماثيوز، جيسون؛ كوهين، مايكل؛ يان، نان (19 فبراير 2025). " يُثبِّط PARP7 إشارات الإنترفيرون من النوع الأول لمنع أمراض المناعة الذاتية وأمراض الرئة" . مجلة الطب التجريبي . 222 (5) e20241184. doi : 10.1084/jem.20241184 . ISSN 0022-1007 . PMC 11837972. PMID 39969510 .   
  12. 1 2 بوبوفا، كاترينا؛ بينيدوم، يوهانس؛ إنجل، ماجدالينا؛ لوتجندورف-كاوسيج، كارولا؛ فوساتي، بييرو؛ ويدر، يواكيم؛ بودار، كلاوس؛ سليد، ديا (24-03-2025). "PARP7 كهدف جديد لتنشيط المناعة المضادة للأورام في السرطان" . EMBO Molecular Medicine . 17 (5): 872–888 . doi : 10.1038/s44321-025-00214-6 . ISSN 1757-4684 . PMC 12081928. PMID 40128585 .   
  13. ↑ مانيتش، باتريك؛ هوتيجر، مايكل أو. (2024-11-06). "إطلاق العنان للمحاكاة الفيروسية: استراتيجية تركيبية لتعزيز فعالية مثبطات PARP7" . BioEssays . 47 ( 2) 2400087. doi : 10.1002/bies.202400087 . ISSN 0265-9247 . PMC 11755700. PMID 39502005 .   
  14. ↑ بالافالي بارسونز، لافانيا هـ؛ تشالا، سريديفي؛ جيبسون، برايان أ؛ ناندو، توليب؛ ستوكس، ميكايلا س؛ هوانغ، دان؛ ليا، جايانثي س؛ كراوس، دبليو لي (24-12-2020). "تحديد ركائز PARP-7 يكشف عن دور لعملية إضافة مجموعة MARylation في تنظيم الأنابيب الدقيقة في خلايا سرطان المبيض" . الكيمياء الحيوية والبيولوجيا الكيميائية . doi : 10.7554/elife.60481.sa2 .
  15. ↑ صديق، حفظ الرحمن؛ ميشرا، شروان كومار؛ كارنز، ر. جيفري؛ سليم، محمد (14 أغسطس/آب 2011). " لوبيول، مثبط جديد لمستقبلات الأندروجين: تطبيقاته في علاج سرطان البروستاتا" . مجلة أبحاث السرطان السريرية . 17 (16): 5379-5391 . doi : 10.1158/1078-0432.ccr-11-0916 . ISSN 1078-0432 . PMC 4573593. PMID 21712449 .   
  16. ^ قو، هونغفنغ؛ يان، ونشين؛ وانغ، يونغ؛ شو، وينبو؛ هوانغ، لي. يانغ، جيبينغ؛ تشاي، بينجشين؛ وانغ، هونغ؛ سو، يوباي؛ تشو، تشيهوا؛ ليو، بيبي؛ هاو، هايبينغ؛ زو، يي؛ شو ، يونجن (2022/12/28). "اكتشاف مثبط PARP7 القوي والانتقائي للغاية كعامل علاج مناعي جديد للأورام" . مجلة الكيمياء الطبية . 66 (1): 473-490 . دوى : 10.1021/acs.jmedchem.2c01452 . ISSN 0022-2623 . بميد 36576395 .  
  17. ↑ هان، بينغ؛ تشانغ، يوان؛ تشانغ، يانهونغ؛ باي، يينغ؛ تشن، شيوفنغ؛ هوانغ، رونغ رونغ؛ وو، فانغ فانغ؛ لينغ، شو؛ تشاو، جي؛ تشانغ، جون هـ.؛ هو، غانغ؛ ياو، هونغ هونغ (2018-07-03). "رؤية جديدة حول الحمض النووي الريبي الدائري HECTD1 في تنشيط الخلايا النجمية عبر الالتهام الذاتي من خلال استهداف MIR142 -TIPARP: الآثار المترتبة على السكتة الدماغية الإقفارية" . الالتهام الذاتي . 14 (7): 1164-1184 . doi : 10.1080/15548627.2018.1458173 . ISSN 1554-8627 . PMC 6103660. PMID 29938598 .   

للمزيد من القراءة