إشارات الخلية

الموسوعة الحرة

الإشارات الخلوية ( أو الإشارات الخلوية في اللغة الإنجليزية البريطانية ) هي العملية البيولوجية التي تتفاعل من خلالها الخلية مع نفسها، ومع الخلايا الأخرى، ومع البيئة المحيطة. تُعدّ الإشارات الخلوية خاصية أساسية لجميع أشكال الحياة . عادةً، تتضمن عملية الإشارات ثلاثة مكونات: الرسول الأول ( الرابط )، والمستقبل ، والإشارة نفسها. [ 1 ]

في علم الأحياء، تكون الإشارات في الغالب كيميائية، ولكنها قد تكون أيضًا مؤثرات فيزيائية مثل الضغط ، والجهد الكهربائي ، ودرجة الحرارة ، والضوء. الإشارات الكيميائية هي جزيئات قادرة على الارتباط بمستقبلات محددة وتنشيطها. هذه الجزيئات، التي تُعرف أيضًا باسم الروابط، متنوعة كيميائيًا، وتشمل أيونات (مثل أيونات الصوديوم ، والبوتاسيوم ، والكالسيوم )، ودهون (مثل الستيرويدات، والبروستاجلاندين )، وببتيدات (مثل الأنسولين، وهرمون ACTH)، وكربوهيدرات، وبروتينات سكرية (بروتيوغليكانات)، وأحماض نووية، وغيرها. تُعد روابط الببتيدات والدهون ذات أهمية خاصة، إذ تنتمي معظم الهرمونات إلى هذه الفئات الكيميائية. عادةً ما تكون الببتيدات جزيئات قطبية محبة للماء، ولذلك فهي غير قادرة على الانتشار بحرية عبر الطبقة الدهنية الثنائية للغشاء البلازمي، وبالتالي يتم تنظيم عملها بواسطة مستقبلات مرتبطة بالغشاء الخلوي. من ناحية أخرى، يمكن للمواد الكيميائية القابلة للذوبان في الدهون مثل الهرمونات الستيرويدية أن تنتشر بشكل سلبي عبر غشاء البلازما وتتفاعل مع المستقبلات داخل الخلايا.

يمكن تصنيف الإشارات الخلوية إلى ذاتية الإفراز ، وداخلية الإفراز ، ومجاورة الإفراز ، وجوارية الإفراز ، وغدية الإفراز . تحدث الإشارات ذاتية الإفراز عندما تؤثر الإشارة الكيميائية على نفس الخلية التي أنتجتها. [ 2 ] تحدث الإشارات داخلية الإفراز عندما تؤثر الإشارة الكيميائية التي تنتجها الخلية على مستقبلات موجودة في سيتوبلازم أو نواة نفس الخلية. [ 3 ] تحدث الإشارات مجاورة الإفراز بين الخلايا المتجاورة فيزيائيًا. [ 4 ] تحدث الإشارات جوارية الإفراز بين الخلايا القريبة. أما الإشارات غدية الإفراز فتحدث بين الخلايا البعيدة، حيث تحمل الدم عادةً الإشارة الكيميائية ( الهرمون ). [ 5 ]

المستقبلات هي بروتينات معقدة أو متعددات بروتينية مترابطة بإحكام، تتواجد في الغشاء البلازمي أو داخل الخلية، مثل السيتوبلازم والعضيات والنواة . تتميز المستقبلات بقدرتها على استشعار الإشارات إما عن طريق الارتباط بمادة كيميائية محددة أو عن طريق تغيير بنيتها عند التفاعل مع عوامل فيزيائية. إن خصوصية التفاعل الكيميائي بين جزيء معين ومستقبله هي التي تمنح القدرة على إحداث استجابة خلوية محددة. يمكن تصنيف المستقبلات بشكل عام إلى مستقبلات غشائية ومستقبلات داخلية.

مخطط استقبال مقترن ببروتين G

يمكن تصنيف مستقبلات غشاء الخلية بشكل أكبر إلى مستقبلات مرتبطة بقناة أيونية، ومستقبلات مقترنة ببروتين G، ومستقبلات مرتبطة بالإنزيم.

  • مستقبلات قنوات الأيونات هي بروتينات غشائية كبيرة ذات وظيفة بوابة يتم تنشيطها بواسطة الليجاند. عند تنشيط هذه المستقبلات، قد تسمح بمرور أيونات محددة عبر غشاء الخلية أو تمنعه. معظم المستقبلات التي يتم تنشيطها بواسطة محفزات فيزيائية مثل الضغط أو درجة الحرارة تنتمي إلى هذه الفئة.
  • مستقبلات البروتين G هي بروتينات متعددة الوحدات مُدمجة في غشاء البلازما. تحتوي هذه المستقبلات على نطاقات خارج خلوية، وعبر غشائية، وداخل خلوية . النطاق خارج الخلوي مسؤول عن التفاعل مع ربيطة محددة. أما النطاق داخل الخلوي فهو مسؤول عن بدء سلسلة من التفاعلات الكيميائية التي تُحفز في النهاية الوظيفة الخلوية المحددة التي يتحكم بها المستقبل.
  • المستقبلات المرتبطة بالإنزيمات هي بروتينات غشائية تتكون من نطاق خارج خلوي مسؤول عن ربط ربيطة محددة، ونطاق داخل خلوي ذي نشاط إنزيمي أو تحفيزي. عند التنشيط، يكون الجزء الإنزيمي مسؤولاً عن تحفيز تفاعلات كيميائية محددة داخل الخلية.

تختلف آلية عمل المستقبلات داخل الخلايا . فهي عادةً ما ترتبط بروابط قابلة للذوبان في الدهون تنتشر بشكل سلبي عبر غشاء البلازما، مثل الهرمونات الستيرويدية. ترتبط هذه الروابط بنواقل سيتوبلازمية محددة تنقل معقد الهرمون-الناقل إلى داخل النواة، حيث يتم تنشيط جينات معينة وتحفيز تخليق بروتينات محددة.

يبدأ المكون الفعال لمسار الإشارة بنقل الإشارة . في هذه العملية، تبدأ الإشارة، من خلال تفاعلها مع المستقبل، سلسلة من الأحداث الجزيئية داخل الخلية، مما يؤدي إلى التأثير النهائي لعملية الإشارة. عادةً ما يتمثل التأثير النهائي في تنشيط قناة أيونية ( قناة أيونية مرتبطة بالرابط ) أو بدء سلسلة من أنظمة الرسائل الثانوية التي تنقل الإشارة عبر الخلية. يمكن لأنظمة الرسائل الثانوية تضخيم الإشارة أو تعديلها، حيث يؤدي تنشيط عدد قليل من المستقبلات إلى تنشيط العديد من الرسائل الثانوية، وبالتالي تضخيم الإشارة الأولية (الرسالة الأولى). قد تشمل التأثيرات اللاحقة لمسارات الإشارة هذه أنشطة إنزيمية إضافية مثل التحلل البروتيني ، والفسفرة ، والمثيلة ، واليوبيكويتين .

يمكن تصنيع جزيئات الإشارة من مسارات التخليق الحيوي المختلفة وإطلاقها من خلال عمليات النقل السلبية أو النشطة ، أو حتى من خلال تلف الخلايا .

تُبرمج كل خلية للاستجابة لجزيئات إشارة خارجية محددة، وهي أساس النمو ، وإصلاح الأنسجة ، والمناعة ، والحفاظ على التوازن الداخلي . وقد تؤدي الأخطاء في تفاعلات الإشارة إلى أمراض مثل السرطان ، وأمراض المناعة الذاتية ، والسكري .

النطاق التصنيفي

في العديد من الكائنات الحية الدقيقة، كالبكتيريا ، يُمكّن استشعار النصاب الأفراد من بدء نشاط ما فقط عندما يكون عدد أفراد المجموعة كبيرًا بما يكفي. وقد لوحظت هذه الإشارة بين الخلايا لأول مرة في بكتيريا Aliivibrio fischeri البحرية ، التي تُنتج الضوء عندما يكون عدد أفرادها كثيفًا بما يكفي. [ 6 ] تتضمن الآلية إنتاج جزيء إشارة والكشف عنه، وتنظيم نسخ الجينات استجابةً لذلك. يعمل استشعار النصاب في كل من البكتيريا موجبة وسالبة الغرام، وداخل النوع الواحد وبين الأنواع المختلفة. [ 7 ]

في العفن الغروي ، تتجمع الخلايا الفردية معًا لتكوين أجسام ثمرية، ثم أبواغ في النهاية، تحت تأثير إشارة كيميائية تُعرف باسم الأكراسين . تتحرك هذه الخلايا عن طريق الانجذاب الكيميائي ، أي أنها تنجذب إلى التدرج الكيميائي. تستخدم بعض الأنواع الأدينوسين أحادي الفوسفات الحلقي (cAMP) كإشارة، بينما تستخدم أنواع أخرى، مثل Polysphondylium violaceum، ثنائي ببتيد يُعرف باسم الغلورين . [ 8 ]

في النباتات والحيوانات، يحدث التواصل بين الخلايا إما عن طريق الإفراز في الفضاء خارج الخلوي ، وينقسم إلى إشارات نظيرة (عبر مسافات قصيرة) وإشارات غدية صماء (عبر مسافات طويلة)، أو عن طريق الاتصال المباشر، المعروف بالإشارات المجاورة، مثل إشارات نوتش . [ 9 ] الإشارات الذاتية هي حالة خاصة من الإشارات النظيرة، حيث تمتلك الخلية المُفرزة القدرة على الاستجابة لجزيء الإشارة المُفرز. [ 10 ] الإشارات المشبكية هي حالة خاصة من الإشارات النظيرة ( للمشابك الكيميائية ) أو الإشارات المجاورة ( للمشابك الكهربائية ) بين الخلايا العصبية والخلايا المستهدفة.

إشارة خارج الخلية

التخليق والإطلاق

أنواع مختلفة من الإشارات خارج الخلية

تُحمل العديد من الإشارات الخلوية بواسطة جزيئات تُفرزها خلية ما وتنتقل لتتصل بخلية أخرى. تنتمي جزيئات الإشارة إلى عدة فئات كيميائية: الدهون ، والفوسفوليبيدات ، والأحماض الأمينية ، والأمينات الأحادية ، والبروتينات ، والبروتينات السكرية ، والغازات . عادةً ما تكون جزيئات الإشارة التي ترتبط بمستقبلات سطح الخلية كبيرة ومحبة للماء (مثل هرمون إطلاق الثيروتروبين ، والفازوبريسين ، والأستيل كولين )، بينما تكون تلك التي تدخل الخلية صغيرة وكارهة للماء (مثل الجلوكوكورتيكويدات ، وهرمونات الغدة الدرقية ، والكوليكالسيفيرول ، وحمض الريتينويك ). مع ذلك، توجد استثناءات مهمة لكلا الحالتين، ويمكن للجزيء نفسه أن يعمل عبر مستقبلات سطح الخلية أو بطريقة داخلية، مُحدثًا تأثيرات مختلفة. [ 10 ] في الخلايا الحيوانية، تُفرز خلايا الغدد الصماء المتخصصة هذه الهرمونات وترسلها عبر الجهاز الدوري إلى أجزاء أخرى من الجسم. ثم تصل إلى الخلايا المستهدفة، التي تتعرف على الهرمونات وتستجيب لها، مُحدثةً استجابةً لها. يُعرف هذا أيضًا بالإشارات الهرمونية . تنتقل منظمات نمو النبات، أو هرمونات النبات ، عبر الخلايا أو تنتشر في الهواء كغاز لتصل إلى أهدافها. [ 11 ] يُنتج كبريتيد الهيدروجين بكميات ضئيلة في بعض خلايا جسم الإنسان، وله عدد من وظائف الإشارات البيولوجية. ولا يُعرف حاليًا سوى غازين آخرين يعملان كجزيئات إشارة في جسم الإنسان: أكسيد النيتريك وأول أكسيد الكربون . [ 12 ]

الإخراج الخلوي

الإخراج الخلوي هو العملية التي تنقل بها الخلية جزيئات مثل النواقل العصبية والبروتينات إلى خارجها. وباعتباره آلية نقل نشطة ، يتطلب الإخراج الخلوي استخدام الطاقة لنقل المواد. وتستخدم جميع الخلايا الإخراج الخلوي، ونظيره الإدخال الخلوي ( العملية التي تُدخل المواد إلى الخلية)، لأن معظم المواد الكيميائية المهمة لها هي جزيئات قطبية كبيرة لا تستطيع المرور عبر الجزء الكاره للماء من غشاء الخلية بالنقل السلبي . الإخراج الخلوي هو العملية التي يتم من خلالها إطلاق كمية كبيرة من الجزيئات؛ لذا فهو شكل من أشكال النقل الجماعي. ويحدث الإخراج الخلوي عبر بوابات إفرازية في غشاء بلازما الخلية تُسمى البوروسومات . البوروسومات هي تراكيب بروتينية دهنية دائمة على شكل كأس في غشاء بلازما الخلية، حيث ترتبط الحويصلات الإفرازية مؤقتًا وتندمج لإطلاق محتوياتها من الخلية. [ 13 ]

في سياق النقل العصبي ، يتم إطلاق النواقل العصبية عادةً من الحويصلات المشبكية إلى الشق المشبكي عبر الإخراج الخلوي؛ ومع ذلك، يمكن أيضًا إطلاق النواقل العصبية عبر النقل العكسي من خلال بروتينات النقل الغشائية . [ 14 ]

الأنواع

أنواع مختلفة من إشارات الخلايا

ذاتية الإفراز

الاختلافات بين الإشارات الذاتية والإشارات المجاورة

تتضمن الإشارات الذاتية إفراز الخلية لهرمون أو ناقل كيميائي (يُسمى العامل الذاتي) يرتبط بمستقبلات ذاتية على نفس الخلية، مما يؤدي إلى تغييرات في الخلية نفسها. [ 15 ] ويمكن مقارنة ذلك بالإشارات المجاورة، أو الإشارات الداخلية، أو الإشارات الهرمونية التقليدية.

داخل الغدد الصماء

في الإشارات الخلوية الداخلية ، تُنتَج المواد الكيميائية المُشيرة داخل الخلية وترتبط بمستقبلات سيتوبلازمية أو نووية داخلها. هذا النوع من الإشارات يُميّزه عن آليات الإشارات الخلوية الأخرى، مثل الإشارات الخلوية الذاتية. في كلتا الحالتين، تؤثر الإشارة على الخلية التي أنتجتها. [ 16 ]

مجاور

الإشارات المجاورة هي نوع من الإشارات بين الخلايا أو بين الخلية والمادة خارج الخلوية في الكائنات متعددة الخلايا ، وتتطلب اتصالاً وثيقاً. وهناك ثلاثة أنواع منها:

  1. يتفاعل ربيطة غشائية ( بروتين ، قليل السكريات ، دهون ) وبروتين غشائي لخليتين متجاورتين .
  2. تربط وصلة الفجوة المتصلة بين الحجيرات داخل الخلايا لخليتين متجاورتين، مما يسمح بمرور الجزيئات الصغيرة نسبياً.
  3. يتفاعل بروتين سكري من المصفوفة خارج الخلوية مع بروتين غشائي.

بالإضافة إلى ذلك، في الكائنات وحيدة الخلية كالبكتيريا ، تعني الإشارات المجاورة التفاعلات عبر التلامس الغشائي. وقد لوحظت هذه الإشارات لبعض عوامل النمو ، والسيتوكينات ، والكيموكينات الخلوية ، مما يؤدي دورًا هامًا في الاستجابة المناعية . كما توجد هذه الإشارات عبر التلامس الغشائي المباشر بين أجسام الخلايا العصبية والزوائد المتحركة للخلايا الدبقية الصغيرة ، سواءً أثناء النمو [ 17 ] أو في دماغ البالغين [ 18 ] .

نظير الإفراز

عادة ما تكون الإشارات الخلوية المجاورة بين خليتين متجاورتين، تتراوح المسافة بينهما عادةً بين 0.02 ميكرومتر و 500 ميكرومتر.

في الإشارات نظيرة الإفراز ، تُنتج الخلية إشارةً لتحفيز تغييرات في الخلايا المجاورة، مما يُغير سلوكها. تنتشر جزيئات الإشارة المعروفة بالعوامل نظيرة الإفراز لمسافة قصيرة نسبيًا (تأثير موضعي)، على عكس إشارات الخلايا بواسطة عوامل الغدد الصماء، والهرمونات التي تنتقل لمسافات أطول بكثير عبر الجهاز الدوري ؛ والتفاعلات المجاورة؛ والإشارات الذاتية. تُفرز الخلايا التي تُنتج العوامل نظيرة الإفراز هذه العوامل في البيئة خارج الخلوية المباشرة . ثم تنتقل هذه العوامل إلى الخلايا المجاورة، حيث يُحدد تدرج تركيز العامل المُستقبل النتيجة. مع ذلك، فإن المسافة الدقيقة التي يمكن أن تقطعها العوامل نظيرة الإفراز غير مؤكدة.

تستهدف الإشارات نظيرة الإفراز، مثل حمض الريتينويك، الخلايا المجاورة للخلية المُصدرة فقط. [ 19 ] وتمثل النواقل العصبية مثالاً آخر على الإشارات نظيرة الإفراز.

Some signaling molecules can function as both a hormone and a neurotransmitter. For example, epinephrine and norepinephrine can function as hormones when released from the adrenal gland and are transported to the heart by way of the blood stream. Norepinephrine can also be produced by neurons to function as a neurotransmitter within the brain.[20]Estrogen can be released by the ovary and function as a hormone or act locally via paracrine or autocrine signaling.[21]

Although paracrine signaling elicits a diverse array of responses in the induced cells, most paracrine factors utilize a relatively streamlined set of receptors and pathways. In fact, different organs in the body - even between different species - are known to utilize a similar sets of paracrine factors in differential development.[22] The highly conserved receptors and pathways can be organized into four major families based on similar structures: fibroblast growth factor (FGF) family, Hedgehog family, Wnt family, and TGF-β superfamily. Binding of a paracrine factor to its respective receptor initiates signal transduction cascades, eliciting different responses.

Endocrine

This image displays endocrine signaling, the process by which endocrine glands produce hormones that are released into the bloodstream, allowing them to travel to distant target cells and bind to specific receptors, triggering a cellular response.

Endocrine signals are called hormones. Hormones are produced by endocrine cells and they travel through the blood to reach all parts of the body. Specificity of signaling can be controlled if only some cells can respond to a particular hormone. Endocrine signaling involves the release of hormones by internal glands of an organism directly into the circulatory system, regulating distant target organs. In vertebrates, the hypothalamus is the neural control center for all endocrine systems. In humans, the major endocrine glands are the thyroid gland and the adrenal glands. The study of the endocrine system and its disorders is known as endocrinology.

Receptors

Transmembrane receptor working principle

تستقبل الخلايا المعلومات من الخلايا المجاورة لها عبر فئة من البروتينات تُعرف بالمستقبلات . قد ترتبط المستقبلات ببعض الجزيئات ( الروابط ) أو قد تتفاعل مع عوامل فيزيائية مثل الضوء، ودرجة الحرارة الميكانيكية، والضغط، وما إلى ذلك. يحدث الاستقبال عندما تكتشف الخلية المستهدفة (أي خلية تحتوي على بروتين مستقبل خاص بجزيء الإشارة) إشارة، عادةً ما تكون على شكل جزيء صغير قابل للذوبان في الماء، عن طريق الارتباط ببروتين مستقبل على سطح الخلية، أو بمجرد دخول جزيء الإشارة إلى الخلية، يمكنه الارتباط بمستقبلات داخلية ، أو عناصر أخرى، أو تحفيز نشاط إنزيمي (مثل الغازات)، كما هو الحال في الإشارات داخل الخلايا.

تتفاعل جزيئات الإشارة مع الخلية المستهدفة كرابطة لمستقبلات سطح الخلية ، و/أو عن طريق دخول الخلية عبر غشائها أو عن طريق البلعمة الخلوية للإشارات الداخلية. ويؤدي هذا عادةً إلى تنشيط الرسل الثانويين ، مما ينتج عنه تأثيرات فسيولوجية متنوعة. في العديد من الثدييات، تتبادل خلايا الجنين في مراحله المبكرة الإشارات مع خلايا الرحم . [ 23 ] في الجهاز الهضمي البشري ، تتبادل البكتيريا الإشارات فيما بينها ومع خلايا الجهاز الظهاري والمناعي البشري. [ 24 ] بالنسبة لخميرة Saccharomyces cerevisiae أثناء التزاوج ، ترسل بعض الخلايا إشارة ببتيدية ( فيرومونات عامل التزاوج ) إلى بيئتها. قد يرتبط ببتيد عامل التزاوج بمستقبل على سطح خلايا الخميرة الأخرى ويحفزها على الاستعداد للتزاوج. [ 25 ]

مستقبلات سطح الخلية

تؤدي مستقبلات سطح الخلية دورًا أساسيًا في الأنظمة البيولوجية للكائنات وحيدة الخلية ومتعددة الخلايا، ويرتبط خلل هذه البروتينات أو تلفها بالسرطان وأمراض القلب والربو. [ 26 ] تستطيع هذه المستقبلات العابرة للغشاء نقل المعلومات من خارج الخلية إلى داخلها لأنها تغير بنيتها عند ارتباطها بجزيء محدد. وهناك ثلاثة أنواع رئيسية: مستقبلات مرتبطة بقنوات أيونية ، ومستقبلات مقترنة ببروتين G ، ومستقبلات مرتبطة بإنزيمات .

مستقبلات مرتبطة بقنوات الأيونات

مستقبل AMPA المرتبط بمضاد الغلوتامات، موضحًا الطرف الأميني، وارتباط الربيطة، والنطاق عبر الغشائي، PDB : 3KG2

تُعدّ مستقبلات القنوات الأيونية مجموعة من البروتينات الغشائية التي تُفتح للسماح بمرور أيونات مثل Na + و K + و Ca2 + و/أو Cl- عبر الغشاء استجابةً لارتباطها بناقل كيميائي (أي ربيطة ) ، مثل الناقل العصبي . [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]

عندما يُثار عصبون ما قبل المشبكي ، يُطلق ناقلاً عصبياً من حويصلات إلى الشق المشبكي . ثم يرتبط هذا الناقل العصبي بمستقبلات موجودة على عصبون ما بعد المشبكي . إذا كانت هذه المستقبلات قنوات أيونية مُفعّلة بالرابطة (LICs)، فإن التغير الناتج في بنيتها يُفتح هذه القنوات، مما يؤدي إلى تدفق الأيونات عبر غشاء الخلية. وهذا بدوره يُؤدي إما إلى إزالة الاستقطاب ، في حالة استجابة المستقبل المُثيرة، أو إلى فرط الاستقطاب ، في حالة الاستجابة المُثبطة.

تتألف هذه البروتينات المستقبلة عادةً من نطاقين مختلفين على الأقل: نطاق عبر الغشاء يشمل المسام الأيونية، ونطاق خارج خلوي يشمل موقع ارتباط الليجاند ( موقع ارتباط ألوستيري ). وقد مكّنت هذه البنية المعيارية من اتباع نهج "فرق تسد" لتحديد بنية البروتينات (بلورة كل نطاق على حدة). تتمثل وظيفة هذه المستقبلات الموجودة في المشابك العصبية في تحويل الإشارة الكيميائية للناقل العصبي المُفرز قبل المشبك مباشرةً وبسرعة فائقة إلى إشارة كهربائية بعد المشبك . كما تتأثر العديد من مستقبلات LICs بالليجاندات الألوستيرية ، أو بمثبطات القنوات ، أو الأيونات ، أو بجهد الغشاء . تُصنف مستقبلات LICs إلى ثلاث عائلات فائقة لا تربطها علاقة تطورية: مستقبلات حلقة السيستين ، ومستقبلات الغلوتامات الأيونية ، والقنوات المُفعلة بالأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) .

مستقبلات مقترنة بالبروتين G

مستقبل مقترن ببروتين G داخل غشاء البلازما

مستقبلات البروتين G المقترنة هي مجموعة كبيرة من البروتينات ذات الصلة التطورية ، وهي مستقبلات سطحية خلوية تستشعر الجزيئات خارج الخلية وتُفعّل الاستجابات الخلوية. ونظرًا لاقترانها ببروتينات G ، تُسمى أيضًا بالمستقبلات ذات الأغشية السبعة لأنها تخترق غشاء الخلية سبع مرات. يعمل بروتين G كوسيط ينقل الإشارة من مستقبله المُنشط إلى هدفه، وبالتالي يُنظم بروتين الهدف بشكل غير مباشر. [ 30 ] يمكن للروابط أن ترتبط إما بالنهاية الأمينية الخارجية والحلقات (مثل مستقبلات الغلوتامات) أو بموقع الارتباط داخل الحلزونات الغشائية (عائلة الرودوبسين). يتم تنشيط جميع هذه المستقبلات بواسطة المُنشطات، على الرغم من إمكانية ملاحظة التنشيط الذاتي التلقائي للمستقبل الفارغ. [ 30 ]

توجد مستقبلات البروتين G المقترنة فقط في حقيقيات النوى ، بما في ذلك الخميرة ، والسوطيات الطوقية ، [ 31 ] والحيوانات. تشمل الروابط التي ترتبط بهذه المستقبلات وتنشطها مركبات حساسة للضوء، وروائح ، وفيرومونات ، وهرمونات ، ونواقل عصبية ، وتختلف في حجمها من جزيئات صغيرة إلى ببتيدات إلى بروتينات كبيرة . تلعب مستقبلات البروتين G المقترنة دورًا في العديد من الأمراض.

توجد مساران رئيسيان لنقل الإشارة يشملان مستقبلات البروتين G المقترنة: مسار إشارة cAMP ومسار إشارة فوسفاتيديل إينوزيتول . [ 32 ] عندما يرتبط الليجاند بمستقبل البروتين G المقترن، فإنه يُحدث تغييرًا في بنيته، مما يسمح له بالعمل كعامل تبادل نيوكليوتيدات الجوانين (GEF). بعد ذلك، يستطيع مستقبل البروتين G المقترن تنشيط بروتين G المرتبط به عن طريق استبدال جزيء GDP المرتبط ببروتين G بجزيء GTP . ثم تنفصل الوحدة الفرعية α لبروتين G، مع جزيء GTP المرتبط بها، عن الوحدتين الفرعيتين β و γ لتؤثر بشكل أكبر على بروتينات الإشارة داخل الخلايا أو تستهدف البروتينات الوظيفية مباشرةً، وذلك اعتمادًا على نوع الوحدة الفرعية α ( Gαs ، Gαi / o ، Gαq /11 ، Gα12 /13 ). [ 33 ] : 1160

تُعدّ مستقبلات البروتين المقترن بـ G هدفًا دوائيًا هامًا ، إذ تستهدف حوالي 34% من جميع الأدوية المعتمدة من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) 108 أعضاء من هذه العائلة. ويُقدّر حجم المبيعات العالمية لهذه الأدوية بنحو 180 مليار دولار أمريكي اعتبارًا من عام 2018 .[ 34 ] تشير التقديرات إلى أن مستقبلات البروتين المقترن بالبروتين ج (GPCRs) تُعد أهدافًا لنحو 50% من الأدوية المتوفرة حاليًا في السوق، ويعود ذلك أساسًا إلى دورها في مسارات الإشارات المرتبطة بالعديد من الأمراض، مثل الأمراض النفسية، والأمراض الأيضية بما فيها اضطرابات الغدد الصماء، والأمراض المناعية بما فيها العدوى الفيروسية، وأمراض القلب والأوعية الدموية، والأمراض الالتهابية، واضطرابات الحواس، والسرطان. كما يُعد الارتباط الذي اكتُشف منذ زمن طويل بين مستقبلات البروتين المقترن بالبروتين ج والعديد من المواد الداخلية والخارجية، والذي ينتج عنه، على سبيل المثال، تسكين الألم، مجالًا آخر متطورًا ديناميكيًا في البحوث الصيدلانية. [ 30 ]

مستقبلات مرتبطة بالإنزيمات

مستقبلات VEGF هي نوع من المستقبلات المقترنة بالإنزيمات، وتحديداً مستقبلات التيروزين كيناز.

المستقبلات المرتبطة بالإنزيمات (أو المستقبلات التحفيزية) هي مستقبلات غشائية ، عند تنشيطها بواسطة ربيطة خارج خلوية ، تُسبب نشاطًا إنزيميًا داخل الخلية. [ 35 ] لذا ، فإن المستقبل التحفيزي هو بروتين غشائي متكامل يمتلك وظائف إنزيمية وتحفيزية واستقبالية . [ 36 ]

تحتوي هذه البروتينات على نطاقين مهمين: نطاق ارتباط الليجاند خارج الخلية، ونطاق داخل الخلية ذو وظيفة تحفيزية، بالإضافة إلى حلزون غشائي واحد . [ 10 ] يرتبط جزيء الإشارة بالمستقبل على السطح الخارجي للخلية، مما يُحدث تغييرًا في بنية الوظيفة التحفيزية الموجودة على المستقبل داخل الخلية. [ 37 ] [ 38 ] ومن أمثلة النشاط الإنزيمي:

المستقبلات داخل الخلايا

توجد المستقبلات داخل الخلايا بحرية في السيتوبلازم أو النواة، أو قد ترتبط بالعضيات أو الأغشية. على سبيل المثال، يُعد وجود المستقبلات النووية والميتوكوندرية أمرًا موثقًا جيدًا. [ 42 ] عادةً ما يُحفز ارتباط الليجاند بالمستقبل داخل الخلية استجابةً فيها. غالبًا ما تتمتع المستقبلات داخل الخلايا بمستوى من التخصص، مما يسمح لها ببدء استجابات معينة عند ارتباطها بالليجاند المناسب. [ 43 ] عادةً ما تعمل المستقبلات داخل الخلايا على جزيئات قابلة للذوبان في الدهون. ترتبط هذه المستقبلات بمجموعة من البروتينات الرابطة للحمض النووي. عند الارتباط، ينتقل مُركب المستقبل-الليجاند إلى النواة حيث يُمكنه تغيير أنماط التعبير الجيني . [ 10 ]

توجد مستقبلات الهرمونات الستيرويدية في نواة الخلية ، والسيتوبلازم ، وكذلك على الغشاء البلازمي للخلايا المستهدفة. وهي عمومًا مستقبلات داخلية (عادةً سيتوبلازمية أو نووية) تُحفز نقل الإشارات للهرمونات الستيرويدية ، مما يؤدي إلى تغييرات في التعبير الجيني خلال فترة تتراوح من ساعات إلى أيام. تُعد مستقبلات الهرمونات الستيرويدية الأكثر دراسةً هي تلك التابعة لعائلة المستقبلات النووية الفرعية 3 (NR3)، والتي تشمل مستقبلات الإستروجين (المجموعة NR3A) [ 44 ] ومستقبلات 3-كيتوستيرويدات (المجموعة NR3C) [ 45 ] . بالإضافة إلى المستقبلات النووية، تعمل العديد من مستقبلات البروتين G المقترنة وقنوات الأيونات كمستقبلات سطحية لبعض الهرمونات الستيرويدية.

آليات تنظيم مستقبلات الإشارات

يُعدّ الالتقام الخلوي بوساطة المستقبلات طريقة شائعة لإيقاف عمل المستقبلات. ويُعتبر التنظيم التنازلي للالتقام الخلوي وسيلةً لتقليل إشارات المستقبلات. [ 46 ] تتضمن هذه العملية ارتباط الليجاند بالمستقبل، مما يُحفز تكوين الحفر المغلفة، والتي تتحول بدورها إلى حويصلات مغلفة وتُنقل إلى الجسيم الداخلي .

يُعدّ فسفرة المستقبلات نوعًا آخر من أنواع تنظيم المستقبلات السلبي. إذ يمكن للتغيرات الكيميائية الحيوية أن تقلل من ألفة المستقبلات للرابط. [ 47 ]

ينتج انخفاض حساسية المستقبل عن شغله لفترة طويلة، مما يؤدي إلى تكيف المستقبل بحيث لا يعود يستجيب لجزيء الإشارة. تتمتع العديد من المستقبلات بالقدرة على التغير استجابةً لتركيز الربيطة. [ 48 ]

مسارات نقل الإشارة

عند ارتباط البروتين المستقبل بجزيء الإشارة، يتغير بطريقة ما ويبدأ عملية نقل الإشارة، والتي قد تحدث في خطوة واحدة أو كسلسلة من التغيرات في تسلسل من جزيئات مختلفة (تُسمى مسار نقل الإشارة). تُعرف الجزيئات التي تُكوّن هذه المسارات بجزيئات الترحيل. غالبًا ما تتكون عملية نقل الإشارة متعددة الخطوات من تنشيط البروتينات عن طريق إضافة أو إزالة مجموعات الفوسفات أو حتى إطلاق جزيئات أو أيونات صغيرة أخرى يمكن أن تعمل كرسل. يُعد تضخيم الإشارة أحد فوائد هذا التسلسل متعدد الخطوات. تشمل الفوائد الأخرى فرصًا أكبر للتنظيم مقارنةً بالأنظمة الأبسط، وضبط الاستجابة بدقة، في كل من الكائنات وحيدة الخلية ومتعددة الخلايا. [ 11 ]

في بعض الحالات، يرتبط تنشيط المستقبلات الناتج عن ارتباط الليجاند بها ارتباطًا مباشرًا باستجابة الخلية لهذا الليجاند. على سبيل المثال، يمكن للناقل العصبي GABA تنشيط مستقبل على سطح الخلية يُعد جزءًا من قناة أيونية . يؤدي ارتباط GABA بمستقبل GABA A على عصبون إلى فتح قناة أيونية انتقائية للكلوريد ، وهي جزء من المستقبل. يسمح تنشيط مستقبل GABA A لأيونات الكلوريد سالبة الشحنة بالدخول إلى العصبون، مما يثبط قدرة العصبون على توليد جهد الفعل . مع ذلك، بالنسبة للعديد من مستقبلات سطح الخلية، لا ترتبط تفاعلات الليجاند-المستقبل ارتباطًا مباشرًا باستجابة الخلية. يجب أن يتفاعل المستقبل المُنشط أولًا مع بروتينات أخرى داخل الخلية قبل أن يظهر التأثير الفسيولوجي النهائي لليجاند على سلوك الخلية. غالبًا ما يتغير سلوك سلسلة من عدة بروتينات خلوية متفاعلة بعد تنشيط المستقبل. تُسمى مجموعة التغيرات الخلوية الكاملة الناتجة عن تنشيط المستقبل بآلية أو مسار نقل الإشارة . [ 49 ]

المكونات الرئيسية لمسار نقل الإشارة ( مسار MAPK/ERK موضح)

يُعد مسار MAPK/ERK مسارًا أكثر تعقيدًا لنقل الإشارات، ويتضمن تغييرات في تفاعلات البروتين-بروتين داخل الخلية، بفعل إشارة خارجية. [ 10 ] ترتبط العديد من عوامل النمو بمستقبلات على سطح الخلية، محفزةً إياها على التقدم خلال دورة الخلية والانقسام . بعض هذه المستقبلات عبارة عن كينازات تبدأ بفسفرة نفسها وبروتينات أخرى عند ارتباطها بربيطة. يمكن لهذه الفسفرة أن تُنشئ موقع ارتباط لبروتين آخر ، وبالتالي تحفز تفاعل البروتين-بروتين. في هذه الحالة، ترتبط الربيطة ( عامل نمو البشرة ، أو EGF) بالمستقبل (مستقبل عامل نمو البشرة EGFR ). [ 10 ] يؤدي هذا إلى تنشيط المستقبل لفسفرة نفسه. يرتبط المستقبل المفسفر ببروتين مُحَوِّل ( GRB2 )، الذي يربط الإشارة بعمليات إشارات لاحقة. [ 10 ] على سبيل المثال، يُطلق على أحد مسارات نقل الإشارة المُفعَّلة اسم مسار بروتين كيناز المنشط بالميتوجين (MAPK). [ 10 ] كان مُكوِّن نقل الإشارة المُسمى "MAPK" في هذا المسار يُسمى في الأصل "ERK"، ولذلك يُسمى المسار مسار MAPK/ERK . بروتين MAPK هو إنزيم، وهو كيناز بروتيني قادر على ربط الفوسفات ببروتينات مُستهدفة مثل عامل النسخ MYC ، وبالتالي تغيير نسخ الجينات، وفي النهاية، تقدم دورة الخلية. يتم تنشيط العديد من البروتينات الخلوية في اتجاه مجرى مستقبلات عامل النمو (مثل EGFR) التي تبدأ مسار نقل الإشارة هذا. [ 50 ] [ 10 ]

تستجيب بعض مسارات نقل الإشارات بشكل مختلف، اعتمادًا على كمية الإشارات التي تتلقاها الخلية. على سبيل المثال، ينشط بروتين هيدجهوج جينات مختلفة، اعتمادًا على كمية بروتين هيدجهوج الموجودة. [ 51 ]

توفر مسارات نقل الإشارة المعقدة متعددة المكونات فرصًا للتغذية الراجعة وتضخيم الإشارة والتفاعلات داخل الخلية الواحدة بين إشارات ومسارات إشارة متعددة. [ 10 ]

الاستجابة الخلوية النوعية هي نتيجة الإشارة المنقولة في المرحلة النهائية من عملية نقل الإشارات الخلوية. ويمكن أن تكون هذه الاستجابة أي نشاط خلوي موجود في الجسم، فقد تحفز إعادة تنظيم الهيكل الخلوي ، أو حتى تحفزه إنزيمات معينة. تضمن هذه الخطوات الثلاث لنقل الإشارات الخلوية أن تتصرف الخلايا المناسبة وفقًا للإرشادات، وفي الوقت المناسب، وبالتزامن مع الخلايا الأخرى ووظائفها الخاصة داخل الكائن الحي. [ 10 ] في النهاية، تؤدي نهاية مسار الإشارة إلى تنظيم النشاط الخلوي. ويمكن أن تحدث هذه الاستجابة في نواة الخلية أو في سيتوبلازمها. وتتحكم غالبية مسارات الإشارة في تخليق البروتين عن طريق تنشيط أو تثبيط جينات معينة في النواة. [ 52 ]

في الكائنات وحيدة الخلية، كالبكتيريا، تُستخدم الإشارات لتنشيط الخلايا الأخرى من حالة السكون ، وتعزيز ضراوتها ، والدفاع ضد العاثيات ، وغيرها. [ 53 ] في استشعار النصاب ، الموجود أيضًا في الحشرات الاجتماعية، يمتلك تعدد الإشارات الفردية القدرة على إنشاء حلقة تغذية راجعة إيجابية، مما يُولّد استجابة منسقة. في هذا السياق، تُسمى جزيئات الإشارة بالمحفزات الذاتية . [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ] ربما تكون آلية الإشارة هذه قد شاركت في التطور من الكائنات وحيدة الخلية إلى الكائنات متعددة الخلايا. [ 54 ] [ 57 ] تستخدم البكتيريا أيضًا الإشارات المعتمدة على التلامس، ولا سيما للحد من نموها. [ 58 ]

تُسمى جزيئات الإشارة التي تستخدمها الكائنات متعددة الخلايا عادةً بالفيرومونات . ويمكن أن يكون لها أغراض مثل التنبيه من الخطر، أو الإشارة إلى مصادر الغذاء، أو المساعدة في التكاثر. [ 59 ]

الاستجابات الخلوية قصيرة المدى

نظرة عامة موجزة على بعض مسارات الإشارات (استنادًا إلى عائلات المستقبلات) التي تؤدي إلى استجابات خلوية قصيرة المفعول [ 60 ] [ 61 ]
عائلة المستقبلاتمثال على الروابط/المنشطات (بين قوسين: مستقبلها)مثال على المؤثراتتأثيرات أخرى في اتجاه مجرى النهر
قنوات أيونية مُرتبطة بالليجاندأستيل كولين (مثل مستقبلات أستيل كولين النيكوتينية )،تغيرات في نفاذية الغشاءتغير في جهد الغشاء
مستقبلات الحلزون السبعةالضوء ( رودوبسين )، الدوبامين ( مستقبل الدوبامين )، GABA ( مستقبل GABA )، البروستاجلاندين ( مستقبل البروستاجلاندين ) إلخ.بروتين G ثلاثي الوحداتأدينيلات سيكلاز ، فوسفودايستراز cGMP، قناة أيونية ببوابة بروتين G ، إلخ.
مكونانمُنشِّطات متنوعةكيناز الهيستيدينمنظم الاستجابة - حركة السوط، التعبير الجيني
غوانيل سيكلاز غشائيالببتيد الأذيني المدر للصوديوم ، ببتيد بيض قنفذ البحر، إلخ.cGMPتنظيم الكينازات والقنوات - وظائف متنوعة
غوانيل سيكلاز السيتوبلازميأكسيد النيتريك ( مستقبل أكسيد النيتريك )cGMPتنظيم قنوات cGMP المُبوبة، الكينازات
الإنتغريناتالفيبرونيكتينات ، وبروتينات أخرى في المصفوفة خارج الخلويةكيناز التيروزين غير المستقبلاستجابة متنوعة

تنظيم نشاط الجينات

نظرة عامة موجزة على بعض مسارات الإشارات (استنادًا إلى عائلات المستقبلات) التي تتحكم في نشاط الجينات [ 60 ] [ 61 ]
فريزلد (نوع خاص من مستقبلات 7Helix)WntDishevelled ، axin - APC، GSK3-beta - بيتا كاتينينالتعبير الجيني
مكونانمُنشِّطات متنوعةكيناز الهيستيدينمنظم الاستجابة - حركة السوط، التعبير الجيني
مستقبل التيروزين كينازالأنسولين ( مستقبل الأنسولين )، عامل نمو البشرة ( مستقبل عامل نمو البشرة )، عامل نمو الخلايا الليفية ألفا، عامل نمو الخلايا الليفية بيتا، إلخ. ( مستقبلات عامل نمو الخلايا الليفية )راس ، كينازات البروتين المنشطة بالمايتوجين ، فوسفوليباز سي ، كيناز PI3تغير التعبير الجيني
مستقبلات السيتوكينالإريثروبويتين، هرمون النمو ( مستقبل هرمون النمو )، إنترفيرون غاما ( مستقبل إنترفيرون غاما ) إلخ.كيناز JAKعامل النسخ STAT - التعبير الجيني
مستقبلات مرتبطة بإنزيم التيروزين كينازمعقد الببتيد-MHC - مستقبلات الخلايا التائية، المستضدات - مستقبلات الخلايا البائيةكيناز التيروزين السيتوبلازميالتعبير الجيني
كيناز سيرين/ثريونين المستقبلأكتيفين ( مستقبل الأكتيفين )، إنهيبين ، بروتين تكوين العظام ( مستقبل BMP )، TGF-betaعامل النسخ Smadالتحكم في التعبير الجيني
مستقبلات مرتبطة بإنزيم سفينغوميلينازIL-1 ( مستقبل IL-1 )، TNF ( مستقبلات TNF )الكينازات المنشطة بالسيراميدالتعبير الجيني
مستقبلات الستيرويد السيتوبلازميةالهرمونات الستيرويدية ، هرمونات الغدة الدرقية ، حمض الريتينويك ، إلخ.العمل كعامل نسخ/ التفاعل معهالتعبير الجيني
مسارات نقل الإشارة التي تؤدي إلى استجابة خلوية

مسار إشارات نوتش

إشارة مجاورة بوساطة Notch بين الخلايا المتجاورة

نوتش هو بروتين سطحي خلوي يعمل كمستقبل. تمتلك الحيوانات مجموعة صغيرة من الجينات التي تشفر بروتينات الإشارة التي تتفاعل تحديدًا مع مستقبلات نوتش، وتحفز استجابة في الخلايا التي تُظهر نوتش على سطحها. يمكن تصنيف الجزيئات التي تُنشط (أو تُثبط في بعض الحالات) المستقبلات إلى هرمونات، ونواقل عصبية ، وسيتوكينات ، وعوامل نمو ، وتُسمى عمومًا روابط المستقبلات . من المعروف أن تفاعلات الروابط مع المستقبلات، مثل تفاعل مستقبل نوتش، هي التفاعلات الرئيسية المسؤولة عن آليات الإشارة الخلوية والتواصل. [ 62 ] يعمل نوتش كمستقبل للروابط التي تُعبر عنها الخلايا المجاورة. في حين أن بعض المستقبلات هي بروتينات سطحية خلوية، يوجد البعض الآخر داخل الخلايا. على سبيل المثال، الإستروجين جزيء كاره للماء يمكنه المرور عبر الطبقة الدهنية الثنائية للأغشية . باعتبارها جزءًا من نظام الغدد الصماء ، يمكن تنشيط مستقبلات الإستروجين داخل الخلايا من أنواع مختلفة من الخلايا (مثل المبيض والبروستاتا والرئة والجهاز القلبي الوعائي والجهاز العصبي المركزي) بواسطة الإستروجين المنتج في المبيضين. [ 63 ]

في حالة الإشارات الخلوية التي تتوسطها بروتينات نوتش، قد تكون آلية نقل الإشارة بسيطة نسبيًا. كما هو موضح في الشكل 2، يمكن أن يؤدي تنشيط نوتش إلى تغيير بروتين نوتش بواسطة إنزيم بروتياز . يتحرر جزء من بروتين نوتش من غشاء سطح الخلية ويشارك في تنظيم الجينات . تتضمن أبحاث الإشارات الخلوية دراسة الديناميكيات المكانية والزمانية لكل من المستقبلات ومكونات مسارات الإشارات التي يتم تنشيطها بواسطة المستقبلات في أنواع مختلفة من الخلايا. [ 64 ] [ 65 ] تعد الطرق الحديثة لتحليل مطياف الكتلة للخلايا المفردة واعدة في تمكين دراسة نقل الإشارة بدقة على مستوى الخلية المفردة. [ 66 ]

في إشارات Notch ، يسمح التلامس المباشر بين الخلايا بالتحكم الدقيق في تمايز الخلايا أثناء التطور الجنيني . في دودة Caenorhabditis elegans ، تمتلك خليتان من الغدد التناسلية النامية فرصة متساوية للتمايز النهائي أو التحول إلى خلية سلفية رحمية تستمر في الانقسام. ويتم التحكم في اختيار الخلية التي تستمر في الانقسام من خلال تنافس إشارات سطح الخلية. فإحدى الخليتين ستنتج كمية أكبر من بروتين سطحي يُفعّل مستقبل Notch على الخلية المجاورة. وهذا بدوره يُفعّل حلقة تغذية راجعة أو نظامًا يقلل من تعبير Notch في الخلية التي ستتمايز، ويزيد من تعبير Notch على سطح الخلية التي تستمر كخلية جذعية . [ 67 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ ناير، أراثي؛ تشوهان، براشانت؛ ساها، بهاسكار؛ كوباتزكي، كاثرين ف. (2019-07-04). "التطور المفاهيمي لإشارات الخلية" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 20 (13): 3292. doi : 10.3390/ijms20133292 . ISSN 1422-0067 . PMC 6651758. PMID 31277491 .   
  2. ↑ بانديت، نيتا ك. (2007). مقدمة في العلوم الصيدلانية ( الطبعة الأولى). بالتيمور، ماريلاند: ليبينكوت ويليامز وويلكنز. ISBN  978-0-7817-4478-2.
  3. ↑ ري، ريتشارد ن. (أبريل 2003). "فرضية الإفراز الداخلي وتأثير هرمون الببتيد داخل الخلايا". مقالات بيولوجية . 25 (4): 401-409 . doi : 10.1002/bies.10248 . PMID 12655647 . 
  4. ↑ جيلبرت، سكوت ف.؛ تايلر، ماري س.؛ كوزلوفسكي، رونالد ن. (2000). علم الأحياء النمائي ( الطبعة السادسة). سندرلاند، ماساتشوستس: سيناور أسوشيتس. ISBN  978-0-87893-243-6.
  5. ↑ "الهرمونات" . medlineplus.gov . تم الاطلاع عليه بتاريخ 28-11-2023 .
  6. ↑ نيلسون، ك.هـ؛ بلات، ت.؛ هاستينغز، ج.و. (1970). "التحكم الخلوي في تركيب ونشاط نظام الإضاءة البكتيري" . مجلة علم البكتيريا . 104 (1): 313-322 . doi : 10.1128/jb.104.1.313-322.1970 . PMC 248216. PMID 5473898 .  
  7. ↑ باسيلر، بوني ل. (1999). "كيف تتواصل البكتيريا فيما بينها: تنظيم التعبير الجيني عن طريق استشعار النصاب". الرأي الحالي في علم الأحياء الدقيقة . 2 (6): 582-587 . doi : 10.1016/s1369-5274(99)00025-9 . PMID 10607620 . 
  8. ↑ شيمومورا، أو؛ سوثرز، إتش إل؛ بونر، جيه تي (ديسمبر 1982). "الهوية الكيميائية للأكراسين في العفن المخاطي الخلوي Polysphondylium violaceum" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 79 (23): 7376-7379 . Bibcode : 1982PNAS...79.7376S . doi : 10.1073/pnas.79.23.7376 . PMC 347342. PMID 6961416 .  
  9. ↑ جيلبرت، سكوت ف. (2000). "الإشارات المجاورة" . علم الأحياء النمائي ( الطبعة السادسة). سيناور أسوشيتس. 
  10. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 ألبرتس، بروس؛ هيلد، ريبيكا؛ جونسون، ألكسندر؛ مورغان، ديفيد؛ راف، مارتن (2022-07-01). "إشارات الخلية". البيولوجيا الجزيئية للخلية ( الطبعة السابعة). دبليو دبليو نورتون وشركاه. ISBN  978-0393884821.
  11. 1 2 ريس جيه بي ( 27 سبتمبر 2010). بيولوجيا كامبل . بنجامين كامينغز. ص 214. ISBN  978-0-321-55823-7.
  12. ↑ كوبر، جيفري م. (2000). "جزيئات الإشارة ومستقبلاتها" . الخلية: مدخل جزيئي ( الطبعة الثانية). سيناور أسوشيتس. 
  13. ↑ جينا، بهانو (2009). "البوروسوم: البوابة الإفرازية في الخلايا" . الكيمياء الحيوية . 48 (19). منشورات الجمعية الكيميائية الأمريكية: 4009-4018 . doi : 10.1021/bi9002698 . PMC 4580239. PMID 19364126 .  
  14. ↑ سودوف، توماس سي. (2008)، "إطلاق الناقلات العصبية" ، في سودوف، توماس سي.؛ ستارك، كلاوس (محرران)، علم أدوية إطلاق الناقلات العصبية ، دليل علم الأدوية التجريبي، المجلد 184، برلين، هايدلبرغ: سبرينغر، الصفحات 1-21 ، doi : 10.1007/978-3-540-74805-2_1 ، ISBN   978-3-540-74805-2PMID 18064409 ، تم الاطلاع عليه بتاريخ 2026-06-01 
  15. ↑ بانديت ، نيكيتا ك. (2007). مقدمة في العلوم الصيدلانية . ليبينكوت ويليامز وويلكنز. ص 238. ISBN  978-0-7817-4478-2.
  16. ↑ روبينو، كاتيا ب . (سبتمبر 2018). "نظرة داخلية للهرمونات الجنسية، والمناعة، والتنظيم الأيضي" . الأيض الجزيئي . 15 : 92-103 . doi : 10.1016/j.molmet.2018.03.001 . PMC 6066741. PMID 29551633 .  
  17. ^ سيريب، كسابا؛ شوارتز، أنيت د.؛ بوسفاي، بالاز؛ لازلو، زوفيا الأول؛ كيليرماير، آنا؛ كورنيي، زسوزانا؛ كيسفالي، ماتي؛ نيرجيس، ميكلوس؛ ليلي، زولت؛ كاتونا، إستفان (سبتمبر 2022). "التحكم في الخلايا الدبقية الصغيرة في تطور الخلايا العصبية عبر الوصلات البيورينجية الجسدية" . تقارير الخلية . 40 (12) 111369. دوى : 10.1016/j.celrep.2022.111369 . بمك 9513806 . بميد 36130488 .  
  18. ^ سيريب، كسابا؛ بوسفاي، بالاز؛ لينارت، نيكوليت؛ فيكيت، ربيكا؛ لازلو، زوفيا الأول؛ ليلي، زولت؛ أورسوليتس، باربرا؛ مولنار، غابور؛ هيندل، ستيفاني. شوارتز، أنيت د.؛ أوجفاري، كاتينكا؛ كورنيي، زسوزانا؛ توث، كريستينا؛ زاباديتس، إزتر؛ سبيرلاج، بياتا؛ باراني، ماريا؛ سيبا، لازلو؛ هورتوباجي، تيبور؛ ماجلوتسكي، صوفيا؛ مارتينيكز، برناديت؛ زابو، غابور؛ إرديلي، فيرينك؛ سزيبوس، روبرت؛ تامكون، مايكل م.؛ جيسيريتش، بينو؛ دورينج، ماركو؛ كاتونا، إستفان؛ ليز، آرثر. تاماس، غابور؛ دينيس ، آدم (31 يناير 2020). "تراقب الخلايا الدبقية الصغيرة وتحمي وظيفة الخلايا العصبية من خلال الوصلات البيورينية الجسدية المتخصصة" (PDF) . علوم . 367 (6477): 528– 537. بيب كود : 2020Sci...367..528C . دوى : 10.1126/science.aax6752 . بميد 31831638 . 
  19. ↑ ديستر ، جي (سبتمبر 2008). "تخليق حمض الريتينويك والإشارات خلال التكوين المبكر للأعضاء" . الخلية . 134 (6): 921-31 . doi : 10.1016/j.cell.2008.09.002 . PMC 2632951. PMID 18805086 .  
  20. ↑ كارتفورد إم سي، ساميك إيه، فيستر إم، بيكفورد بي سي (2004). "يُعدِّل النورأدرينالين المخيخي عملية تعلم التكييف الكلاسيكي المتأخر لرمش العين: دليل على الإشارات بعد المشبكية عبر بروتين كيناز A" . التعلم والذاكرة . 11 (6): 732-737 . doi : 10.1101/lm.83104 . PMC 534701. PMID 15537737 .  
  21. ^ جيسمين إس، مووا سي إن، ساكوما الأول، ماتسودا إن، توغاشي إتش، يوشيوكا إم، هاتوري واي، كيتاباتاكي أ (أكتوبر 2004). "يتم التعبير عن الأروماتيز بكثرة بواسطة قضيب الفئران حديثي الولادة ولكن يتم تنظيمه بشكل أقل في مرحلة البلوغ" . مجلة الغدد الصماء الجزيئية . 33 (2): 343-59 . دوى : 10.1677/jme.1.01548 . بميد 15525594 . 
  22. ↑ جيلبرت، سكوت ف. (2000). "العوامل نظيرة الإفراز" . علم الأحياء النمائي ( الطبعة السادسة). سيناور أسوشيتس. 
  23. ↑ محمد، ع. أ.، جونيرت، م.، لابيل-دومايس، س.، كورودا، ك.، كلارك، هـ. ج.، دوفورت، د. (يونيو 2005). "إشارات Wnt/بيتا-كاتينين الرحمية ضرورية لانغراس البويضة المخصبة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 102 (24): 8579-8584 . Bibcode : 2005PNAS..102.8579M . doi : 10.1073/pnas.0500612102 . PMC 1150820. PMID 15930138 .  
  24. ↑ كلارك إم بي، سبيرانديو في (يونيو 2005). "الأحداث على مستوى التفاعل بين المضيف والميكروبات في الجهاز الهضمي III. الإشارات الخلوية بين الميكروبات، والمضيف، ومسببات الأمراض: هناك الكثير من التفاعلات الجارية". المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء. علم وظائف الجهاز الهضمي والكبد . 288 (6): G1105–9. doi : 10.1152/ajpgi.00572.2004 . PMID 15890712 . 
  25. ↑ لين جيه سي، دويل كيه، كونوبكا جيه بي (مارس 2004). "نطاق دقيق يتكون من النهايات خارج الخلوية للنطاقات عبر الغشائية يعزز تنشيط مستقبل عامل ألفا المقترن بالبروتين جي" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 24 (5): 2041-2051 . doi : 10.1128/MCB.24.5.2041-2051.2004 . PMC 350546. PMID 14966283 .  
  26. ↑ هان ر، بانسال د، مياكي ك، مونيز ف ب، وايس ر م، ماكنيل ب ل، كامبل ك ب (يوليو 2007). "إصلاح الغشاء بوساطة ديسفيرلين يحمي القلب من إصابة البطين الأيسر الناتجة عن الإجهاد" . مجلة التحقيقات السريرية . 117 (7): 1805-1813 . doi : 10.1172/JCI30848 . PMC 1904311. PMID 17607357 .  
  27. ↑ "عائلة الجينات: قنوات أيونية مُفعّلة بالرابطة" . لجنة تسمية جينات HUGO. مؤرشف من الأصل بتاريخ 14 نوفمبر 2017. تم الاطلاع عليه بتاريخ 31 مايو 2021 .
  28. ↑ "قناة مُرتبطة بالليجاند" في قاموس دورلاند الطبي
  29. ↑ بورفيس، ديل؛ جورج ج. أوغسطين؛ ديفيد فيتزباتريك؛ ويليام س. هول؛ أنتوني-صموئيل لامانتيا؛ جيمس أو. ماكنمارا؛ ليونارد إي. وايت (2008). علم الأعصاب. الطبعة الرابعة . سيناور أسوشيتس. الصفحات 156-157 . ISBN  978-0-87893-697-7.
  30. 1 2 3 Trzaskowski B, Latek D, Yuan S, Ghoshdastider U, Debinski A, Filipek S (2012). "آلية عمل المفاتيح الجزيئية في مستقبلات البروتين المقترن بالبروتين ج - دراسات نظرية وتجريبية" . الكيمياء الطبية الحالية . 19 (8): 1090-109 . doi : 10.2174/092986712799320556 . PMC 3343417. PMID 22300046 .  تم نسخ النص من هذا المصدر، وهو متاح بموجب ترخيص Attribution 2.5 Generic (CC BY 2.5) المؤرشف في 22 فبراير 2011 في Wayback Machine .
  31. ↑ كينغ ن، هيتينغر سي تي، كارول إس بي (يوليو 2003). "تطور عائلات بروتينات الإشارات الخلوية والالتصاق الرئيسية يسبق أصول الحيوانات". مجلة ساينس . 301 (5631): 361-363 . Bibcode : 2003Sci...301..361K . doi : 10.1126/science.1083853 . PMID 12869759 . 
  32. ↑ جيلمان، أ. ج. (1987). "بروتينات ج: محولات الإشارات الناتجة عن المستقبلات". المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 56 (1): 615-49 . doi : 10.1146/annurev.bi.56.070187.003151 . PMID 3113327 . 
  33. ↑ ويتشوريك ن، أوفيرمانز س (أكتوبر 2005). "بروتينات G في الثدييات ووظائفها الخاصة بنوع الخلية". المراجعات الفسيولوجية . 85 (4): 1159-204 . Bibcode : 2005PhyRv..85.1159W . doi : 10.1152/physrev.00003.2005 . PMID 16183910 . 
  34. 1 2 هاوزر إيه إس، شافالي إس، ماسوهو آي، جان إل جيه، مارتيميانوف كا، غلوريام دي، بابو إم إم (يناير 2018). "علم الصيدلة الجيني لأهداف أدوية GPCR" . خلية . 172 ( 1– 2): 41–54.هـ19. دوى : 10.1016/j.cell.2017.11.033 . بمك 5766829 . بميد 29249361 .  
  35. ↑ رونالد دبليو. دوديك (1 نوفمبر 2006). بيولوجيا الخلية والجزيئية عالية الإنتاجية . ليبينكوت ويليامز وويلكنز. الصفحات 19–. ISBN  978-0-7817-6887-0تم الاطلاع عليه بتاريخ 16 ديسمبر 2010 .
  36. ↑ ألكسندر إس بي، ماثي إيه، بيترز جيه إيه (فبراير 2007). "المستقبلات التحفيزية" . المجلة البريطانية لعلم الأدوية . 150 ملحق 1 (S1): S122–7. doi : 10.1038/sj.bjp.0707205 . PMC 2013840 . 
  37. ↑ ليمون، مارك أ.؛ شليسنجر، جوزيف (يونيو 2010). "إشارات الخلية بواسطة مستقبلات التيروزين كيناز" . الخلية . 141 (7): 1117-1134 . doi : 10.1016/j.cell.2010.06.011 . ISSN 0092-8674 . PMC 2914105. PMID 20602996 .   
  38. ↑ سكوت، جون د.؛ باوسون، توني (27-11-2009). "إشارات الخلية في المكان والزمان: أين تلتقي البروتينات ومتى تكون منفصلة" . مجلة ساينس . 326 (5957): 1220-1224 . Bibcode : 2009Sci...326.1220S . doi : 10.1126/science.1175668 . ISSN 0036-8075 . PMC 3041271. PMID 19965465 .   
  39. ↑ "المحاضرة العاشرة" . مؤرشفة من الأصل بتاريخ 25-05-2007 . تم الاطلاع عليها بتاريخ 03-03-2007 .
  40. ↑ سانشيز-دوفوس، غونزالو؛ ويليامز، إليانور؛ غومانز، ماري-خوسيه؛ هيلدين، كارل-هنريك؛ تين دايك، بيتر (2020-09-01). "مستقبلات بروتين تكوين العظام: البنية والوظيفة والاستهداف بواسطة مثبطات الكيناز الجزيئية الصغيرة الانتقائية" . مجلة العظام . 138 115472. doi : 10.1016/j.bone.2020.115472 . hdl : 1887/3182603 . ISSN 8756-3282 . PMID 32522605 .  
  41. ↑ تشينكرز، مايكل؛ غاربرز، ديفيد ل.؛ تشانغ، مينغ شي؛ لوي، ديفيد ج.؛ تشين، هيمين؛ غوديل، ديفيد ف.؛ شولز، ستيفاني (1989). "شكل غشائي من غوانيلات سيكلاز هو مستقبل ببتيد مدر للصوديوم أذيني" . نيتشر . 338 (6210): 78-83 . Bibcode : 1989Natur.338...78C . doi : 10.1038/338078a0 . ISSN 1476-4687 . PMID 2563900 .  
  42. ↑ لي، جونغ هي؛ شارما، سواتي؛ كيم، جين هو؛ فيرانتي، روبرت جيه؛ ريو، هون (أبريل 2008). " مستقبلات الميتوكوندريا النووية وعوامل النسخ: من يُدير الخلية؟" . مجلة أبحاث علم الأعصاب . 86 (5): 961-971 . doi : 10.1002/jnr.21564 . PMC 2670446. PMID 18041090 .  
  43. ↑ كلارك، جيمس هـ.؛ بيك، إرنست ج. (1984). "المستقبلات داخل الخلايا: خصائصها وقياسها". التنظيم البيولوجي والتطور . ص 99-127 . doi : 10.1007/978-1-4757-4619-8_3 . ISBN  978-1-4757-4621-1.
  44. ↑ دالمان-رايت ك، كافاييس ف، فوكوا س أ، جوردان ف س، كاتزينيلينبوغين ج أ، كوراش ك س، ماجي أ، موراماتسو م، باركر م ج، غوستافسون ج أ (ديسمبر 2006). "الاتحاد الدولي لعلم الأدوية. 64. مستقبلات الإستروجين". مراجعات علم الأدوية . 58 (4): 773-81 . doi : 10.1124/pr.58.4.8 . PMID 17132854 . 
  45. ↑ لو ن.ز، وارديل س.إ، بيرنشتاين ك.ل، ديفرانكو د، فولر ب.ج، جيغير ف، هوشبيرغ ر.ب، مكاي ل، رينوار ج.م، ويجل ن.ل، ويلسون إ.م، ماكدونيل د.ب، سيدلوفسكي ج.أ (ديسمبر 2006). "الاتحاد الدولي لعلم الأدوية. 65. علم الأدوية وتصنيف عائلة المستقبلات النووية: مستقبلات الجلوكوكورتيكويد، والمينيرالوكورتيكويد، والبروجسترون، والأندروجين". مراجعات علم الأدوية . 58 (4): 782-97 . doi : 10.1124/pr.58.4.9 . PMID 17132855 . 
  46. ↑ روبستورف، كريستين؛ غروفدال، لين؛ غراندال، مايكل؛ ليردروب، مادز؛ فان ديورس، بو (مايو 2008). " التنظيم السلبي لمستقبلات ErbB عن طريق الإدخال الخلوي: الآليات وأهميتها في السرطان" . علم الأنسجة وعلم الأحياء الخلوي . 129 (5): 563-578 . doi : 10.1007/s00418-008-0401-3 . PMC 2323030. PMID 18288481 .  
  47. ↑ لي، شين؛ هوانغ، ياو؛ جيانغ، جينغ؛ فرانك، ستيوارت جيه. (نوفمبر 2008). "فسفرة الثريونين المعتمدة على ERK لمستقبل عامل نمو البشرة تعدل تنظيم المستقبلات وإشاراتها" . الإشارات الخلوية . 20 (11): 2145-2155 . doi : 10.1016/j.cellsig.2008.08.006 . PMC 2613789. PMID 18762250 .  
  48. ↑ شوارتز، آلان ل. (ديسمبر 1995). "بيولوجيا خلايا المستقبلات: الإدخال الخلوي بوساطة المستقبلات" . بحوث طب الأطفال . 38 (6): 835-843 . doi : 10.1203/00006450-199512000-00003 . PMID 8618782 . 
  49. ↑ ديناسارابو إيه آر، سوندرز بي، أوزيرلات آي، عزام كيه، سوبرامانيام إس (يونيو 2011). "صفحات جزيئات بوابة الإشارة - منظور نموذج البيانات" . المعلوماتية الحيوية . 27 (12): 1736-1738 . doi : 10.1093/bioinformatics/btr190 . PMC 3106186. PMID 21505029 .  
  50. ↑ بهار، محمد إنتاز؛ كيم، هيون جون؛ كيم، ديوك ريونغ (18 ديسمبر 2023). "استهداف مسار RAS/RAF/MAPK لعلاج السرطان: من الآلية إلى الدراسات السريرية" . نقل الإشارة والعلاج الموجه . 8 (1) 455. doi : 10.1038/s41392-023-01705-z . ISSN 2059-3635 . PMC 10725898. PMID 38105263 .   
  51. ↑ تشانغ ، يونشياو؛ بيتشي، فيليب أ. (2023). "الآليات الخلوية والجزيئية لإشارات هيدجهوج" . مجلة نيتشر ريفيوز لعلم الأحياء الخلوي الجزيئي . 24 (9): 668-687 . doi : 10.1038/s41580-023-00591-1 . ISSN 1471-0072 . PMC 12140928. PMID 36932157 .   
  52. ↑ ريس جيه بي ( 27 سبتمبر 2010). بيولوجيا كامبل ( الطبعة التاسعة). بنجامين كامينغز. ص 215. ISBN   978-0-321-55823-7.
  53. ↑ موكامولوفا جي في، كابريليانتس إيه إس، يونغ دي آي، يونغ إم، كيل دي بي (يوليو 1998). "سيتوكين بكتيري" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 95 (15): 8916-21 . Bibcode : 1998PNAS...95.8916M . doi : 10.1073 / pnas.95.15.8916 . PMC 21177. PMID 9671779 .  
  54. 1 2 ميلر إم بي، باسيلر بي إل (1 أكتوبر 2001). "استشعار النصاب في البكتيريا". المراجعة السنوية لعلم الأحياء الدقيقة . 55 (1): 165-199 . doi : 10.1146/annurev.micro.55.1.165 . PMID 11544353 . 
  55. ↑ كابر جيه بي، سبيرانديو في (يونيو 2005). " التواصل الخلوي البكتيري في الجهاز الهضمي" . العدوى والمناعة . 73 (6): 3197-209 . doi : 10.1128/IAI.73.6.3197-3209.2005 . PMC 1111840. PMID 15908344 .  
  56. ↑ كاميلي أ، باسيلر ب ل (فبراير 2006). "مسارات الإشارات الجزيئية الصغيرة في البكتيريا" . مجلة ساينس . 311 (5764): 1113-1116 . Bibcode : 2006Sci...311.1113C . doi : 10.1126/science.1121357 . PMC 2776824. PMID 16497924 .  
  57. ↑ ستوكا، أ.م. (يونيو 1999). "التطور السلالي وتطور التواصل الكيميائي: منهج غدي صماء" . مجلة الغدد الصماء الجزيئية . 22 (3): 207-225 . doi : 10.1677/jme.0.0220207 . PMID 10343281 . 
  58. ↑ بلانغو إم جي، مولفي إم إيه (أبريل 2009). "خطوط الاتصال البكتيرية: الإشارات المعتمدة على التلامس في التجمعات البكتيرية" . الرأي الحالي في علم الأحياء الدقيقة . 12 (2): 177-181 . doi : 10.1016/j.mib.2009.01.011 . PMC 2668724. PMID 19246237 .  
  59. ↑ تيرينديلي ر، ديباتيستا م، بيفيري س، مينيني أ (يوليو 2009). "من الفيرومونات إلى السلوك". المراجعات الفسيولوجية . 89 (3): 921-956 . Bibcode : 2009PhyRv..89..921T . CiteSeerX 10.1.1.460.5566 . doi : 10.1152/physrev.00037.2008 . PMID 19584317 .  
  60. 1 2 بولارد، تي دي، إيرنشو، دبليو سي، ليبينكوت-شوارتز، جيه، وجونسون، جي (2017). بيولوجيا الخلية (الطبعة الثالثة). إلسيفير.
  61. 1 2 كوبر، جي إم، وآدامز، كي دبليو (2023). الخلية: منهج جزيئي (الطبعة التاسعة). مطبعة جامعة أكسفورد.
  62. ↑ كوبر، جيفري م. (2000). "وظائف مستقبلات سطح الخلية" . الخلية: منهج جزيئي ( الطبعة الثانية). سيناور أسوشيتس. 
  63. ^ شو، شيويه لينغ؛ هوانغ، تشنغ يوان؛ يو، كون؛ لي، يونيو؛ فو، شيانغ وي؛ دينغ ، شو لونج (2022/03/01). "التخليق الحيوي للإستروجين ونقل الإشارة في أمراض المبيض" . الحدود في الغدد الصماء . 13 827032. دوى : 10.3389/fendo.2022.827032 . ردمك 1664-2392 . بمك 8921451 . بميد 35299973 .   
  64. ↑ فيريل، جيه إي، وماشليدر، إي إم (مايو 1998). "الأساس البيوكيميائي لتحول مصير الخلية الكلي أو الجزئي في بويضات الضفدع الأفريقي". مجلة ساينس . 280 (5365): 895-898 . Bibcode : 1998Sci...280..895F . doi : 10.1126/science.280.5365.895 . PMID 9572732 . 
  65. ↑ سلافوف ن، كاري ج، لينس س (أبريل 2013). "الكالمودولين يحوّل تذبذبات الكالسيوم إلى تنظيم تفاضلي لبروتيناته المستهدفة" . مجلة ACS لعلم الأعصاب الكيميائي . 4 (4): 601-12 . doi : 10.1021/cn300218d . PMC 3629746. PMID 23384199 .  
  66. ↑ سلافوف ن (يناير 2020). " فك شفرة البروتينات في الخلايا المفردة" . مجلة ساينس . 367 (6477): 512-513 . Bibcode : 2020Sci...367..512S . doi : 10.1126/science.aaz6695 . PMC 7029782. PMID 32001644 .  
  67. ↑ غرينوالد، آي (يونيو 1998). "إشارات LIN-12/Notch: دروس مستفادة من الديدان والذباب" . الجينات والتطور . 12 (12): 1751-1762 . doi : 10.1101/gad.12.12.1751 . PMID 9637676 . 

للمزيد من القراءة

  • "القصة الداخلية للتواصل الخلوي". learn.genetics.utah.edu . تاريخ الاسترجاع: 20 أكتوبر 2018.
  • "عندما تسوء عملية التواصل الخلوي". learn.genetics.utah.edu . تاريخ الاسترجاع: 24 أكتوبر 2018.