مسار إشارات هيبو

مسار إشارات هيبو ، المعروف أيضًا باسم مسار سلفادور-وارتس-هيبو ( SWH ) ، هو مسار إشارات يتحكم في حجم الأعضاء لدى الحيوانات من خلال تنظيم تكاثر الخلايا وموتها المبرمج . يستمد المسار اسمه من أحد مكوناته الرئيسية، وهو بروتين كيناز هيبو (Hpo). تؤدي الطفرات في هذا الجين إلى فرط نمو الأنسجة ، أو ما يُعرف بالنمط الظاهري لفرس النهر .

يُعدّ أحد الأسئلة الأساسية في علم الأحياء النمائي هو كيف يعرف العضو متى يتوقف عن النمو بعد بلوغه حجمًا معينًا. يعتمد نمو الأعضاء على عدة عمليات تحدث على المستوى الخلوي، بما في ذلك انقسام الخلايا والموت الخلوي المبرمج (أو الاستماتة). يشارك مسار إشارات هيبو في كبح تكاثر الخلايا وتعزيز الاستماتة. ونظرًا لأن العديد من أنواع السرطان تتميز بانقسام الخلايا غير المنضبط، فقد اكتسب مسار الإشارات هذا أهمية متزايدة في دراسة السرطان البشري . ^{[ 1 ]} كما يلعب مسار هيبو دورًا حاسمًا في التجديد الذاتي وتوسع الخلايا الجذعية والخلايا السلفية الخاصة بالأنسجة. ^{[ 2 ]}

يبدو أن مسار إشارات هيبو محفوظٌ بدرجة عالية . فبينما تم تحديد معظم مكونات هذا المسار في ذبابة الفاكهة ( دروسوفيلا ميلانوغاستر ) باستخدام تقنيات الفحص الجيني الفسيفسائي ، فقد تم لاحقًا العثور على نظائر لهذه المكونات (جينات مرتبطة ببعضها البعض من خلال أحداث التطور النوعي، وبالتالي تميل إلى الاحتفاظ بالوظيفة نفسها في أنواع مختلفة) في الثدييات . وهكذا، ساعد تحديد هذا المسار في ذبابة الفاكهة على التعرف على العديد من الجينات التي تعمل كجينات ورمية أو جينات كابحة للأورام في الثدييات.

يتألف مسار Hippo من سلسلة أساسية من الكينازات ، حيث يقوم Hpo بفسفرة كيناز البروتين Warts (Wts) في ذبابة الفاكهة. ^{[ 3 ] [ 4 ]} يُعد Hpo (MST1/2 في الثدييات) عضوًا في عائلة Ste-20 من كينازات البروتين. تُنظم هذه المجموعة المحفوظة للغاية من كينازات السيرين/ثريونين العديد من العمليات الخلوية، بما في ذلك تكاثر الخلايا، والاستماتة، والاستجابات المختلفة للإجهاد. ^{[ 5 ]} بمجرد فسفرته، يصبح Wts ( LATS1 /2 في الثدييات) نشطًا. يعمل كل من Misshapen (Msn، MAP4K4/6/7 في الثدييات) وHappyhour (Hppy، MAP4K1/2/3/5 في الثدييات) بالتوازي مع Hpo لتنشيط Wts. ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]} Wts هو كيناز نووي مرتبط بـ DBF-2. تُعرف هذه الكينازات بأنها منظمات لتقدم دورة الخلية ونموها وتطورها. ^{[ 9 ]} يُعرف بروتينان بتسهيل تنشيط Wts: سلفادور (Sav) وموب كمثبط للأورام (Mats). سلفادور ( SAV1 في الثدييات) هو بروتين يحتوي على نطاق WW ، مما يعني أن هذا البروتين يحتوي على تسلسل من الأحماض الأمينية حيث يكون التربتوفان والبرولين ثابتين بدرجة عالية من الحفظ . ^{[ 10 ]} يمكن لـ Hpo الارتباط بـ Sav وفسفرته، والذي قد يعمل كبروتين داعم لأن تفاعل Hpo-Sav هذا يعزز فسفرة Wts. ^{[ 11 ]} يمكن لـ Hpo أيضًا فسفرة وتنشيط Mats (MOBKL1A/B في الثدييات)، مما يسمح لـ Mats بالارتباط بـ Wts وتعزيز نشاط الكيناز الخاص به. ^{[ 12 ]}

يمكن لبروتين Wts المُنشَّط أن يُفسفر ويُعطِّل المُنشِّط المُشارك للنسخ Yorkie (Yki). لا يستطيع Yki الارتباط بالحمض النووي DNA بمفرده. في حالته النشطة، يرتبط Yki بعامل النسخ Scalloped (Sd)، ويتمركز مُركَّب Yki-Sd في النواة. يسمح هذا بتعبير العديد من الجينات التي تُعزِّز نمو الأعضاء، مثل cyclin E ، الذي يُعزِّز تقدُّم دورة الخلية، و diap1 ( بروتين مُثبِّط موت الخلايا المُبرمج في ذبابة الفاكهة -1)، الذي، كما يوحي اسمه، يمنع موت الخلايا المُبرمج. ^{[ 13 ]} يُنشِّط Yki أيضًا تعبير microRNA bantam ، وهو مُنظِّم نمو إيجابي يُؤثِّر تحديدًا على عدد الخلايا. ^{[ 14 ] [ 15 ]} بالتالي، يُثبِّط تعطيل Yki بواسطة Wts النمو من خلال كبح نسخ هذه المُنظِّمات المُعزِّزة للنمو. عن طريق فسفرة Yki عند السيرين 168، يعزز Wts ارتباط Yki ببروتينات 14-3-3 ، مما يساعد على تثبيت Yki في السيتوبلازم ومنع انتقاله إلى النواة. في الثدييات، يوجد نظيران لـ Yki هما البروتين المرتبط بـ Yes (YAP) والمنشط النسخي المشترك ذو النمط الرابط لـ PDZ ( WWTR1، المعروف أيضًا باسم TAZ ). ^{[ 16 ]} عند تنشيطهما، يمكن لـ YAP وTAZ الارتباط بالعديد من عوامل النسخ، بما في ذلك p73 و Runx2 والعديد من TEADs. ^{[ 17 ]} ينظم YAP التعبير عن Hoxa1 وHoxc13 في الخلايا الظهارية للفئران والبشر في الجسم الحي وفي المختبر. ^{[ 18 ]}

تشمل المنظمات الأولية لسلسلة كيناز Hpo/Wts الأساسية البروتين الغشائي Fat والعديد من البروتينات المرتبطة بالغشاء. وباعتباره كادهيرين غير نمطي ، قد يعمل Fat (FAT1-4 في الثدييات) كمستقبل، على الرغم من عدم تحديد ربيطة خارجية له بشكل قاطع. ومن المعروف أن بروتين سطح الخلية المرتبط بـ GPI، جليبيكان-3 (GPC3)، يتفاعل مع Fat1 في سرطان الكبد البشري. ^{[ 19 ]} كما ثبت أن GPC3 يُعدِّل إشارات Yap في سرطان الكبد. ^{[ 20 ]} في حين أن Fat معروف بارتباطه بالكادهيرين غير نمطي آخر، وهو Dachsous (Ds)، أثناء تشكيل الأنسجة، ^{[ 21 ]} إلا أنه من غير الواضح ما هو دور Ds في تنظيم نمو الأنسجة. ومع ذلك، يُعرف Fat بأنه منظم أولي لمسار Hpo. يُنشِّط Fat مسار Hpo من خلال البروتين القمي Expanded (Ex؛ FRMD6/Willin في الثدييات). يتفاعل بروتين Ex مع بروتينين آخرين متمركزين في القمة، وهما Kibra ( المعروف باسم KIBRA في الثدييات) و Merlin (المعروف باسم Mer أو NF2 في الثدييات)، لتكوين معقد Kibra-Ex-Mer (KEM). يحتوي كل من Ex وMer على نطاق FERM ، بينما يحتوي Kibra، مثل Sav، على نطاق WW. ^{[ 22 ]} يتفاعل معقد KEM فيزيائيًا مع سلسلة كيناز Hpo، مما يؤدي إلى توطين سلسلة الكيناز الأساسية في غشاء البلازما لتنشيطها. ^{[ 23 ]} قد ينظم Fat أيضًا بروتين Wts بشكل مستقل عن Ex/Hpo، من خلال تثبيط الميوسين غير التقليدي Dachs. في الحالة الطبيعية، يستطيع Dachs الارتباط بـ Wts وتعزيز تحلله. ^{[ 24 ]}

في ذبابة الفاكهة، يتضمن مسار إشارات هيبو سلسلة من تفاعلات الكيناز تشمل كينازات البروتين سلفادور (Sav) ووارتس (Wts) وهيبو (Hpo) . ^{[ 25 ]} تُعرف العديد من الجينات المشاركة في مسار إشارات هيبو بأنها كابحة للأورام ، بينما يُصنف Yki/YAP/TAZ كجين ورمي . يستطيع YAP/TAZ إعادة برمجة الخلايا السرطانية إلى خلايا جذعية سرطانية . ^{[ 26 ]} وُجد أن YAP مرتفع في بعض أنواع السرطان البشري، بما في ذلك سرطان الثدي وسرطان القولون والمستقيم وسرطان الكبد . ^{[ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]} قد يُفسر ذلك بالدور الذي تم تحديده مؤخرًا لـ YAP في التغلب على تثبيط التلامس ، وهي خاصية أساسية للتحكم في نمو الخلايا الطبيعية في المختبر وفي الجسم الحي ، حيث يتوقف التكاثر بعد أن تصل الخلايا إلى حالة التقارب ^{[ 30 ]} (في المزارع الخلوية) أو تشغل أقصى مساحة متاحة داخل الجسم وتتلامس مع بعضها البعض. تُفقد هذه الخاصية عادةً في الخلايا السرطانية، مما يسمح لها بالتكاثر بشكل غير منضبط. ^{[ 31 ]} في الواقع، يُثبط فرط التعبير عن YAP تثبيط التلامس. ^{[ 32 ]}

تتعرض العديد من مكونات مسار Hippo، المعروفة بجينات كابحة للأورام، للطفرات في أنواع السرطان البشري. على سبيل المثال، وُجدت طفرات في جين Fat4 في سرطان الثدي، ^{[ 33 ]} بينما يُصاب جين NF2 بالطفرات في الأورام الشفانية العائلية والعرضية . ^{[ 34 ]} بالإضافة إلى ذلك، تُظهر العديد من سلالات خلايا السرطان البشري طفرات في بروتيني SAV1 وMOBK1B. ^{[ 35 ] [ 36 ]} مع ذلك، أظهرت أبحاث حديثة أجراها مارك كيرشنر وتاران جوجرال أن مكونات مسار Hippo قد تلعب دورًا أكثر تعقيدًا في السرطان مما كان يُعتقد سابقًا. فقد عزز تعطيل مسار Hippo فعالية 15 دواءً معتمدًا من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج الأورام، وذلك من خلال تعزيز بقاء الخلايا السرطانية في الجسم. ^{[ 37 ]} وفي دراسة أخرى، وُجد أن كينازات مسار Hippo، LATS1/2، تُثبط المناعة ضد السرطان في الفئران. ^{[ 38 ]} مع ذلك، لا تدعم جميع الدراسات دور إشارات Hippo في تعزيز التسرطن. في سرطان الخلايا الكبدية ، على سبيل المثال، أشارت بعض الدراسات إلى أن طفرات جين AXIN1 قد تحفز مسار إشارات Hippo، مما يعزز تطور السرطان، إلا أن دراسة حديثة أظهرت عدم إمكانية رصد هذا التأثير. ^{[ 39 ]} وبالتالي، فإن الدور الدقيق لإشارات Hippo في عملية السرطان لا يزال بحاجة إلى مزيد من التوضيح.

يُعدّ القلب أول عضو يتكوّن خلال نمو الثدييات. ويُعتبر القلب السليم ذو الحجم المناسب والوظيفي السليم حيويًا طوال فترة الحياة. ويؤدي فقدان خلايا عضلة القلب نتيجة الإصابة أو الأمراض إلى قصور القلب، وهو سبب رئيسي للمراضة والوفيات لدى البشر. وللأسف، فإن قدرة القلب البالغ على التجدد محدودة. يُعدّ مسار هيبو سلسلة إشارات تمّ اكتشافها مؤخرًا، وتلعب دورًا محفوظًا تطوريًا في التحكم بحجم الأعضاء من خلال تثبيط تكاثر الخلايا، وتعزيز موت الخلايا المبرمج، وتنظيم مصائر الخلايا الجذعية/الخلايا السلفية، وفي بعض الحالات، الحدّ من حجم الخلايا. وتشير الأبحاث إلى دور محوري لهذا المسار في تنظيم تكاثر خلايا عضلة القلب وحجم القلب. ويُحسّن تعطيل مسار هيبو أو تنشيط مُؤثّره النهائي، وهو مُنشّط النسخ المُشارك لبروتين Yes المرتبط، من تجدد القلب. ومن المعروف أن العديد من الإشارات الأولية لمسار هيبو، مثل الإجهاد الميكانيكي، وإشارات مستقبلات البروتين G المقترنة، والإجهاد التأكسدي ، تلعب أدوارًا حاسمة في وظائف القلب. بالإضافة إلى ذلك، فقد ثبت أن البروتين المرتبط بـ Yes ينظم مصير خلايا عضلة القلب من خلال آليات نسخ متعددة. ^{[ 41 ] [ 42 ] [ 43 ]}

تجدر الإشارة إلى أن بروتين Hippo TAZ يُخلط غالبًا مع جين TAZ، وهو جين لا علاقة له بمسار Hippo. ينتج جين TAZ بروتين تافازين. الاسم الرسمي لجين بروتين Hippo TAZ هو WWTR1. كما أن الأسماء الرسمية لـ MST1 وMST2 هي STK4 وSTK3 على التوالي. تستخدم جميع قواعد بيانات المعلوماتية الحيوية رموز الجينات الرسمية، وتستخدم المصادر التجارية لبادئات تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR) أو الحمض النووي الريبوزي المتداخل الصغير (siRNA) أيضًا أسماء الجينات الرسمية.