متلازمة زيلويغر

متلازمة زيلويغر اضطراب خلقي نادر يتميز بنقص أو غياب البيروكسيسومات الوظيفية في خلايا الفرد. ^{[ 1 ]} وهي إحدى مجموعة اضطرابات تُعرف باسم اضطرابات طيف زيلويغر، وهي من أنواع الحثل الكريات البيضاء . سُميت متلازمة زيلويغر نسبةً إلى هانز زيلويغر (1909-1990)، وهو طبيب أطفال سويسري أمريكي، وأستاذ طب الأطفال وعلم الوراثة في جامعة أيوا، والذي أجرى أبحاثًا حول هذا الاضطراب . ^{[ 2 ] [ 3 ]}

متلازمة زيلويغر هي إحدى ثلاث اضطرابات في تكوين البيروكسيسومات، وتنتمي إلى طيف زيلويغر لاضطرابات تكوين البيروكسيسومات (PBD-ZSD). ^{[ 4 ]} أما الاضطرابان الآخران فهما ضمور المادة البيضاء الكظري الوليدي (NALD) ومرض ريفسوم الطفولي (IRD). ^{[ 5 ] [ 6 ]} على الرغم من تشابه الأساس الجزيئي للمرض في جميع هذه الاضطرابات الثلاثة، إلا أن متلازمة زيلويغر هي أشدها خطورة. ^{[ 7 ]}

متلازمة زيلويغر مرتبطة باضطرابات في هجرة الخلايا العصبية، وتمركزها، ونمو الدماغ . ^{[ 4 ]} إضافةً إلى ذلك، قد يُظهر الأفراد المصابون بمتلازمة زيلويغر انخفاضًا في غمد المايلين في الجهاز العصبي المركزي (وخاصةً الدماغي ) ، وهو ما يُعرف بنقص المايلين . يُعد المايلين ضروريًا لوظائف الجهاز العصبي المركزي الطبيعية، وفي هذا السياق، يعمل على عزل الألياف العصبية في الدماغ. كما قد يُظهر المرضى أيضًا تنكسًا حسيًا عصبيًا بعد اكتمال النمو، مما يؤدي إلى فقدان تدريجي للسمع والبصر. ^{[ 4 ]}

قد يؤثر متلازمة زيلويغر أيضًا على وظائف العديد من أجهزة الجسم الأخرى. قد يُظهر المرضى تشوهات قحفية وجهية (مثل الجبهة العريضة، ونقص تنسج الحواف فوق الحجاجية، وطيات جلدية فوق الجفن، ونقص تنسج منتصف الوجه، وكبر اليافوخ)، وتضخم الكبد ، وتكلس الغضروف النقطي (تكلس نقطي للغضروف في مناطق محددة من الجسم)، وتشوهات في العين، وتكيسات كلوية . ^{[ 4 ]} قد يُعاني حديثو الولادة من نقص توتر عضلي شديد، ونوبات صرع، وانقطاع النفس، وعدم القدرة على تناول الطعام. ^{[ 4 ] [ 7 ]}

متلازمة زيلويغر هي اضطراب وراثي متنحي ينتج عن طفرات في الجينات التي تشفر البيروكسينات ، وهي بروتينات ضرورية لتكوين البيروكسيسومات بشكل طبيعي . في أغلب الأحيان، يعاني المرضى من طفرات في الجينات PEX1 ، أو PEX2 ، أو PEX3 ، أو PEX5 ، أو PEX6 ، أو PEX10 ، أو PEX12 ، أو PEX13 ، أو PEX14 ، أو PEX16 ، أو PEX19 ، أو PEX26 . ^{[ 8 ]} في جميع الحالات تقريبًا، يعاني المرضى من طفرات تُعطّل أو تُقلّل بشكل كبير من نشاط النسختين الأمومية والأبوية لأحد هذه الجينات المذكورة . ^{[ 9 ]}

نتيجةً لاختلال وظيفة البيروكسيسومات، قد تتراكم الأحماض الدهنية طويلة السلسلة جدًا (VLCFA) والأحماض الدهنية متفرعة السلسلة (BCFA) في أنسجة وخلايا الفرد، وهي أحماض تُهضم عادةً في البيروكسيسومات. يُمكن أن يُؤدي تراكم هذه الدهون إلى إعاقة الوظيفة الطبيعية للعديد من أجهزة الجسم، كما ذُكر سابقًا. إضافةً إلى ذلك، قد يُعاني هؤلاء الأفراد من نقص في مستويات البلازمالوجينات ، وهي فوسفوليبيدات إيثرية تُعدّ بالغة الأهمية لوظائف الدماغ والرئتين. كما أن تخليق الأحماض الصفراوية يكون معيبًا بسبب نقص تعديلات السلاسل الجانبية؛ فعلى سبيل المثال، تتضمن الخطوات الأخيرة في تخليق حمض الكينوديوكسيكوليك وحمض الكوليك أكسدة بيتا للسلاسل الجانبية المتفرعة لحمض ثنائي هيدروكسي كوليستانويك أو حمض ثلاثي هيدروكسي كوليستانويك، على التوالي، بواسطة إنزيمات البيروكسيسومات. ^{[ 10 ]}

بالإضافة إلى الاختبارات الجينية التي تتضمن تسلسل جينات PEX ، ^{[ 11 ] [ 12 ]} أثبتت الاختبارات البيوكيميائية فعاليتها العالية في تشخيص متلازمة زيلويغر واضطرابات البيروكسيسوم الأخرى. عادةً ما يُظهر مرضى متلازمة زيلويغر ارتفاعًا في مستويات الأحماض الدهنية طويلة السلسلة جدًا في بلازما الدم . كما تُظهر الخلايا الليفية الجلدية الأولية المستزرعة من المرضى ارتفاعًا في مستويات الأحماض الدهنية طويلة السلسلة جدًا، وضعفًا في أكسدة بيتا للأحماض الدهنية طويلة السلسلة جدًا ، وأكسدة ألفا لحمض الفيتانيك ، وأكسدة ألفا لحمض البريستانيك ، وتخليق البلازمالوجين. ^{[ 4 ]}

أدى سوء امتصاص العناصر الغذائية الناتج عن نقص الأحماض الصفراوية إلى اقتراح استخدام تركيبات غذائية أساسية . تتميز هذه التركيبات بانخفاض نسبة الدهون فيها، حيث لا تتجاوز نسبة السعرات الحرارية المُستمدة من الدهون الثلاثية طويلة السلسلة 3% . مع ذلك، لم يُثبت أن تقليل الأحماض الدهنية طويلة السلسلة جدًا في النظام الغذائي يُخفض مستوياتها في الدم، ^{[ 13 ] [ 14 ]} ويرجع ذلك على الأرجح إلى قدرة الجسم البشري على إنتاج معظمها داخليًا. تنخفض مستويات الأحماض الدهنية طويلة السلسلة جدًا في البلازما عند تقليلها في النظام الغذائي بالتزامن مع تناول مكملات زيت لورينزو (مزيج بنسبة 4:1 من ثلاثي أوليات الجليسريل وثلاثي إيروكيت الجليسريل) لدى مرضى X- ALD . ^{[ 15 ]} ونظرًا لضعف تخليق حمض الدوكوساهيكسانويك (DHA) ^{[ 16 ]} [59]، فقد تم التوصية بتناول مكملات DHA، إلا أن دراسة مضبوطة بالغفل لم تُظهر أي فعالية سريرية. ^{[ 17 ]} بسبب خلل في تخليق الأحماض الصفراوية، يوصى بتناول مكملات الفيتامينات القابلة للذوبان في الدهون من A و D و E و K.

لا يوجد حاليًا علاج معروف لمتلازمة زيلويغر، ولا يوجد مسار علاجي قياسي. في نوفمبر 2023، كان كريستوفر دونالد ميلر، البالغ من العمر خمسة أشهر، أول مريض بمتلازمة زيلويغر في الولايات المتحدة يخضع لعملية زرع نخاع عظمي. توفي ميلر في عمر سبعة أشهر نتيجة مرض انسداد الأوردة الكبدية . ^{[ 18 ]} يجب توخي الحذر من العدوى لمنع حدوث مضاعفات مثل الالتهاب الرئوي وضيق التنفس. أما العلاج الآخر فهو علاجي وداعم للأعراض. ​​عادةً لا يعيش المرضى أكثر من عام واحد. ^{[ 4 ]}

• متلازمة زيلويغر في المعهد الوطني للاضطرابات العصبية والسكتة الدماغية
• متلازمة زيلويغر في مكتب الأمراض النادرة التابع للمعاهد الوطنية للصحة