AM404

📅 آخر تحديث: ٢٠ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٠ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

AM404 ، المعروف أيضًا باسم N- أراشيدونيل فينولامين ، [ 1 ] [ 2 ] هو مستقلب نشط للباراسيتامول (أسيتامينوفين)، وهو المسؤول عن كل أو جزء من تأثيره المسكن [ 3 ] وتأثيراته المضادة للاختلاج . [ 4 ] كيميائيًا ، هو الأميد المتكون من 4-أمينوفينول وحمض الأراكيدونيك . يُعد AM404 أحد الكانابينويدات AM التي اكتشفها ألكسندروس ماكريانيس وفريقه.

الحركية الدوائية

يوجد مركب AM404 في أدمغة الحيوانات وفي السائل النخاعي الشوكي للبشر الذين يتناولون الباراسيتامول. وينتج هذا المركب من 4-أمينوفينول بفعل إنزيم FAAH. [ 5 ] [ 6 ]

كما يتم إنتاجه في المختبر من 4-أمينوفينول بواسطة الخلايا العصبية الحسية الطرفية. [ 7 ]

الديناميكا الدوائية

يُعد AM404 مُحفزًا ضعيفًا لمستقبلات الكانابينويد CB1 و CB2 ، ومثبطًا لناقل الإندوكانابينويد ، ومنشطًا قويًا لمستقبل TRPV1 ، [ 5 ] ومثبطًا قويًا جدًا لقنوات الصوديوم Nav 1.8 و 1.7 . [ 7 ] كما أنه يُثبط إنزيمات الأكسدة الحلقية (COX) بشكل ضعيف. [ 8 ] يُشارك نظام الإندوكانابينويد، ومستقبل TRPV1، وإنزيمات الأكسدة الحلقية (COX) في مسارات الألم وتنظيم الحرارة . [ 8 ] وتُشارك قنوات الصوديوم Nav 1.8 و1.7 في إدراك الألم المحيطي. [ 7 ]

سي بي 1 وسي بي 2

AM404 هو ناهض ضعيف لمستقبلات الكانابينويد CB 1 و CB 2. [ 5 ]

تركيز الإندوكانابينويد

من الثابت أن AM404 يزيد من تركيز الكانابينويد الداخلي أنانداميد داخل الشق المشبكي ، مما يساهم في فعاليته المسكنة. [ 8 ] وقد تم تحديد هذه الآلية جيدًا على أنها تتضمن تثبيط ناقل الكانابينويد الداخلي ، ولكن لم يتم تحديد الناقل المسؤول بدقة حتى الآن. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]

أُفيد في البداية أن AM404 مثبط لإعادة امتصاص الكانابينويدات الداخلية ، حيث يمنع نقل الأناندايد والمركبات الأخرى ذات الصلة من الشق المشبكي ، تمامًا كما تمنع مضادات الاكتئاب الشائعة من مثبطات إعادة امتصاص السيروتونين الانتقائية (SSRI) إعادة امتصاص السيروتونين . أشارت دراسات سابقة حول آلية عمل AM404 إلى أن تثبيط إنزيم هيدرولاز أميد الأحماض الدهنية (FAAH) بواسطة AM404 هو المسؤول عن جميع خصائص إعادة الامتصاص المنسوبة إليه، نظرًا لأن التحلل المائي للأناندايد داخل الخلايا بواسطة FAAH يُغير توازن الأناندايد داخل وخارج الخلايا. [ 10 ] ومع ذلك، فإن هذا ليس هو الحال، حيث وجدت أبحاث حديثة على فئران معدلة وراثيًا تفتقر إلى FAAH أن خلايا الدماغ تستوعب الأناندايد من خلال آلية نقل انتقائية مستقلة عن نشاط FAAH. [ 9 ] وهذه الآلية هي التي يُثبطها AM404.

TRPV1

AM404 هو أيضًا منبه TRPV1 [ 11 ] ومثبط لـ cyclooxygenase COX-1 و COX-2، وبالتالي يضعف تخليق البروستاجلاندين .

يتم التوسط في التأثير المضاد للاختلاج لـ AM404 من خلال TRPV1، وفقًا لـ Suemaru et al. (2018)، [ 12 ] مما يدحض تفسيرًا سابقًا يتضمن مستقبلات CB1 . [ 4 ]

قنوات الصوديوم

أُفيد أيضًا أن AM404 يثبط قنوات الصوديوم ذات البوابات الفولتية في الجهاز العصبي المحيطي ، بفعالية أكبر بكثير من تأثيراته على الأهداف المقترحة سابقًا. فعلى وجه التحديد، يثبط قنوات Na v 1.8 و 1.7 بتركيزات نانومولية في المختبر . [ 7 ] يؤدي حقن AM404 في الطرف الخلفي للفئران إلى زيادة عتبة الألم في الطرف المعالج، وليس في الطرف غير المعالج، مما يؤكد الطبيعة المحيطية لهذا التأثير. كما أنه يخفض استجابات الألم في بعض النماذج الحية الأخرى عند حقنه مباشرة في المنطقة المصابة. أما المستقلبات الأخرى المختبرة للباراسيتامول فلا تحجب قنوات الصوديوم الحساسة للألم في المختبر . [ 13 ]

انظر أيضاً

  • VDM-11 (نظير 2-ميثيل)

مراجع

  1. ↑ ناكامورا إس، نوناكا تي، كوماتسو إس، يامادا تي، ياماموتو تي (فبراير 2022). "إطلاق 5-هيدروكسي تريبتامين في النخاع الشوكي الناتج عن تناول الأسيتامينوفين عن طريق الفم يُنتج تأثيرات مسكنة في اختبار الفورمالين على الفئران" . الطب الحيوي والعلاج الدوائي . 146 112578. doi : 10.1016/j.biopha.2021.112578 . PMID 34959121. S2CID 245483361 .  
  2. ↑ روغوش تي، سينينغ سي، بودليفسكي إيه، واتزر بي، شلوسبورغ جيه، ليختمان إيه إتش، وآخرون . (يناير 2012). " مستقلبات حيوية جديدة للديبيرون (ميتاميزول)" . الكيمياء العضوية والطبية الحيوية . 20 (1): 101-107 . doi : 10.1016/j.bmc.2011.11.028 . PMC 3248997. PMID 22172309 .   
  3. ↑ أوتاني أ، ليون س، ساندريني م، فيراري أ، بيرتوليني أ (فبراير 2006). "يُمنع التأثير المسكن للباراسيتامول عن طريق حجب مستقبلات الكانابينويد CB1". المجلة الأوروبية لعلم الأدوية . 531 ( 1-3 ): 280-281 . doi : 10.1016/j.ejphar.2005.12.015 . PMID 16438952 . 
  4. 1 2 ديشباندي إل إس، ديلورينزو آر جيه (يناير 2011). "يُثبِّط الأسيتامينوفين حالة الصرع المستمرة في الخلايا العصبية الحصينية المستزرعة" . نيورو ريبورت . 22 (1): 15-18 . doi : 10.1097/WNR.0b013e3283413231 . PMC 3052417. PMID 21037491 .  
  5. غانم ، سي. آي.، بيريز، إم. جيه.، مانوتو، جيه. إي.، موتّينو، إيه. دي. (يوليو 2016). " الأسيتامينوفين من الكبد إلى الدماغ: رؤى جديدة حول التأثير الدوائي للدواء وسميته" . البحوث الدوائية . 109 : 119-131 . doi : 10.1016/j.phrs.2016.02.020 . PMC 4912877. PMID 26921661 .  
  6. ↑ شارما سي في، لونغ جيه إتش، شاه إس، رحمن جيه، بيريت دي، أيوب إس إس، وآخرون (2017). " أول دليل على تحول الباراسيتامول إلى AM404 في السائل النخاعي البشري" . مجلة أبحاث الألم . 10 : 2703-2709 . doi : 10.2147/JPR.S143500 . PMC 5716395. PMID 29238213 .   
  7. 1 2 3 4 معتوف ي، كوشنيير ي، نيميروفسكي أ، غنطوس م، إسكيموف أ، بينشتوك أ.م، وآخرون . (يونيو 2025). "يعمل مستقلب الباراسيتامول المسكن AM404 بشكل طرفي لتثبيط قنوات الصوديوم مباشرة". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 122 (23) e2413811122. doi : 10.1073/pnas.2413811122 . PMID 40465624 .  
  8. ١ ٢ ٣ ٤ هوغيشتات إي دي، جونسون بي إيه، إرموند إيه، أندرسون دي إيه، بيورك إتش، ألكسندر جيه بي، وآخرون . (سبتمبر ٢٠٠٥). "تحويل الأسيتامينوفين إلى N-أسيل فينولامين النشط بيولوجيًا AM404 عبر اقتران حمض الأراكيدونيك المعتمد على هيدرولاز أميد الأحماض الدهنية في الجهاز العصبي" . مجلة الكيمياء البيولوجية . ٢٨٠ (٣٦): ٣١٤٠٥-٣١٤١٢ . doi : 10.1074/jbc.M501489200 . PMID 15987694. S2CID 10837155 .   
  9. 1 2 فيجلي د، كاثوريا س، ميرسييه ر، لي س، جوتوبولوس أ، ماكريانيس أ ، وآخرون (يونيو 2004). "نقل الأناندايد مستقل عن نشاط هيدرولاز أميد الأحماض الدهنية، ويتم تثبيطه بواسطة المثبط المقاوم للتحلل المائي AM1172" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 101 (23): 8756-8761 . doi : 10.1073/pnas.0400997101 . PMC 423268. PMID 15138300 .   
  10. 1 2 Glaser ST, Abumrad NA , Fatade F, Kaczocha M, Studholme KM, Deutsch DG (أبريل 2003). " أدلة ضد وجود ناقل للأناندايد" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 100 (7): 4269-4274 . Bibcode : 2003PNAS..100.4269G . doi : 10.1073/pnas.0730816100 . PMC 153082. PMID 12655057 .  
  11. ↑ زيغمونت، بي. إم.، تشوانغ، إتش.، موحد، بي.، يوليوس، دي.، هوغستات، إي. دي. (مايو 2000). "مثبط نقل الأناندايد AM404 يُنشّط مستقبلات الفانيلويد". المجلة الأوروبية لعلم الأدوية . 396 (1): 39-42 . doi : 10.1016/s0014-2999(00)00207-7 . PMID 10822052 . 
  12. ↑ سويمارو ك، يوشيكاوا م، آسو هـ، واتانابي م (سبتمبر 2018). "يُساهم مستقبل TRPV1 في التأثيرات المضادة للاختلاج للأسيتامينوفين في الفئران". أبحاث الصرع . 145 : 153-159 . doi : 10.1016/j.eplepsyres.2018.06.016 . PMID 30007240. S2CID 51652230 .  
  13. ↑ "هل يُخفف الباراسيتامول الألم المحيطي؟" . كونيكسيانت . 11 يونيو 2025.