أنانداميد

الأناندايد ( ANA )، المعروف أيضًا باسم N- أراشيدونويليثانولامين ( AEA )، هو ناقل عصبي من الأحماض الدهنية ينتمي إلى مجموعة مشتقات الأحماض الدهنية المعروفة باسم N- أسيل إيثانولامينات (NAE). يُشتق اسم الأناندايد من الكلمة السنسكريتية ananda ( आनन्द )، والتي تعني "الفرح، النعيم، البهجة"، بالإضافة إلى كلمة amide . يُعد الأناندايد أول إندوكانابينويد تم اكتشافه، ويتفاعل مع نظام الإندوكانابينويد في الجسم عن طريق الارتباط بمستقبلات الكانابينويد نفسها التي يؤثر عليها رباعي هيدروكانابينول (THC) الموجود في القنب . يوجد الأناندايد في أنسجة مجموعة واسعة من الحيوانات. ^{[ 1 ] [ 2 ]} كما وُجد أيضًا في النباتات، مثل شجرة الكاكاو . ^{[ 3 ]}

يُشتق الأناندايد من عملية الأيض غير المؤكسدة لحمض الأراكيدونيك ، وهو حمض دهني أساسي من نوع أوميغا-6 . ويتم تصنيعه من N- أراكيدونيل فوسفاتيديل إيثانولامين عبر مسارات متعددة. ^{[ 4 ]} ويتم تحلله بشكل أساسي بواسطة إنزيم هيدرولاز أميد الأحماض الدهنية (FAAH)، الذي يحول الأناندايد إلى إيثانولامين وحمض الأراكيدونيك. ولذلك، فإن مثبطات إنزيم FAAH تؤدي إلى ارتفاع مستويات الأناندايد، ويجري البحث حاليًا في استخدامها العلاجي المحتمل. ^{[ 5 ] [ 6 ]}

تم الإبلاغ عن اكتشاف الأناندايد لأول مرة عام 1992 من خلال دراسات مخبرية أجريت على دماغ خنزير وأمعاء كلب، ليصبح بذلك أول مادة شبيهة بالماريجوانا يتم اكتشافها في الثدييات. ^{[ 1 ]} تشمل تأثيراته المحتملة داخل الدماغ نظام المكافأة ، وهو موضوع واسع النطاق أدى إلى العديد من الدراسات البحثية. ^{[ 7 ]}

بحسب الأبحاث المخبرية، تتوسط مستقبلات الكانابينويد _CB1 في الجهاز العصبي المركزي، ومستقبلات الكانابينويد CB2 _في الأطراف، تأثيرات الأناندايد بشكل أساسي. ^{[ 8 ]} ويبدو أن الأخيرة تُشارك في وظائف الجهاز المناعي . اكتُشفت مستقبلات الكانابينويد في الأصل على أنها حساسة لـ Δ9- ^{تتراهيدروكانابينول} ( Δ9 ^- THC، المعروف اختصارًا بـ THC)، وهو الكانابينويد النفسي الرئيسي الموجود في القنب . وجاء اكتشاف الأناندايد نتيجةً للأبحاث التي أُجريت على مستقبلات CB1 _و CB2 _{، إذ كان} من المحتم أن يُكتشف وجود مادة كيميائية طبيعية (داخلية المنشأ) تؤثر على هذه المستقبلات.

يخضع الأناندايد للدراسة حاليًا لبحث دوره المحتمل في انغراس الجنين في مراحله المبكرة ، وتحديدًا في مرحلة الكيسة الأريمية ، داخل الرحم . لذا، قد تؤثر الكانابينويدات، مثل Δ9 ^- THC، على العمليات التي تحدث خلال المراحل المبكرة من الحمل البشري. ^{[ 9 ]} يبلغ مستوى الأناندايد في البلازما ذروته عند الإباضة ، ويرتبط ارتباطًا إيجابيًا بذروة مستويات الإستراديول والهرمونات التناسلية ، مما يشير إلى احتمال مساهمة هذه الهرمونات في تنظيم مستويات الأناندايد. ^{[ 10 ]} وبناءً على ذلك، اقتُرح الأناندايد كمؤشر حيوي للعقم ، ولكنه يفتقر حتى الآن إلى أي قيمة تنبؤية لاستخدامه سريريًا . ^{[ 11 ]}

في البشر، يُصنّع الأناندايد حيويًا من N- أراشيدونيل فوسفاتيديل إيثانولامين (NAPE). وينتج NAPE بدوره عن طريق نقل حمض الأراشيدونيك من الليسيثين إلى الأمين الحر في السيفالين بواسطة إنزيم N- أسيل ترانسفيراز . ^{[ 20 ] [ 21 ]} ويحدث تخليق الأناندايد من NAPE عبر مسارات متعددة، ويشمل إنزيمات مثل فوسفوليباز A2 ، وفوسفوليباز C ، وفوسفوليباز D المحلل لـ N-أسيتيل فوسفاتيديل إيثانولامين (NAPE-PLD)، ^{[ 4 ]} بالإضافة إلى إنزيمات رئيسية أخرى لم تُحدد بعد. ^{[ 22 ]}

يُظهر التركيب البلوري لـ NAPE-PLD في مركب مع فوسفاتيديل إيثانولامين وديوكسيكولات كيف يتم توليد الكانابينويد أنانداميد من N-أسيل فوسفاتيديل إيثانولامينات الغشاء (NAPEs)، ويكشف أن الأحماض الصفراوية - التي تشارك بشكل أساسي في امتصاص الدهون في الأمعاء الدقيقة - تنظم عملية تكوينه الحيوي. ^{[ 23 ]}

يوجد الأناندايد الداخلي بمستويات منخفضة جدًا وله عمر نصف قصير جدًا بسبب عمل إنزيم هيدرولاز أميد الأحماض الدهنية (FAAH)، الذي يحلله إلى حمض الأراكيدونيك الحر والإيثانولامين . تُظهر الدراسات التي أُجريت على الخنازير الصغيرة أن مستويات حمض الأراكيدونيك والأحماض الدهنية الأساسية الأخرى في النظام الغذائي تؤثر على مستويات الأناندايد والإندوكانابينويدات الأخرى في الدماغ. ^{[ 24 ]} كما أن تغذية الفئران بنظام غذائي غني بالدهون يزيد من مستويات الأناندايد في الكبد ويزيد من تكوين الدهون . ^{[ 25 ]} قد يكون للأناندايد دور في تطور السمنة، على الأقل في القوارض.

يتحد الباراسيتامول (المعروف باسم أسيتامينوفين في الولايات المتحدة وكندا) استقلابيًا مع حمض الأراكيدونيك بواسطة إنزيم FAAH لتكوين AM404 . ^{[ 26 ]} يُعد هذا المستقلب مُحفزًا قويًا لمستقبل الفانيلويد TRPV1 ، ومُحفزًا ضعيفًا لمستقبلي CB1 _و CB2 _، ومثبطًا لإعادة امتصاص الأناندايد. ونتيجةً لذلك، ترتفع مستويات الأناندايد في الجسم والدماغ. لذا، يعمل الباراسيتامول كدواء أولي لمستقلب مُحاكي للقنب، والذي قد يكون مسؤولًا جزئيًا أو كليًا عن تأثيراته المُسكنة . ^{[ 27 ] [ 28 ]}

يحتوي الفلفل الأسود على قلويد غينيسين ، وهو مثبط لإعادة امتصاص الأناندايد. وبالتالي، قد يزيد من التأثيرات الفسيولوجية للأناندايد. ^{[ 29 ]}

تشمل ناقلات الإندوكانابينويد للأناندايد و2-أراشيدونيل جليسرول بروتينات الصدمة الحرارية ( Hsp70s ) وبروتينات ربط الأحماض الدهنية (FABPs). ^{[ 30 ] [ 31 ]}

يُظهر الأناندايد ميلًا للارتباط بالكوليسترول والسيراميد أكثر من غيرهما من دهون الغشاء. يعمل الكوليسترول كشريك ارتباط للأناندايد، حيث تُسهّل الرابطة الهيدروجينية تفاعلهما في البداية. بعد ذلك، ينجذب الأناندايد نحو داخل الغشاء، حيث يُشكّل مُركّبًا جزيئيًا مع الكوليسترول. تتضمن هذه العملية تكيّفًا بنيويًا للأناندايد مع بيئة الغشاء غير القطبية. لاحقًا، يتجه مُركّب الأناندايد-كوليسترول إلى مُستقبل الكانابينويد (CB1) ثم ينفصل عنه. ^{[ 32 ]}

• فيرودامين