الوحدة الفرعية ألفا 9 لقناة الصوديوم ذات البوابة الفولتية

تم إثبات الدور الحاسم لقناة الصوديوم Na _v 1.7 في الإحساس بالألم باستخدام فئران معدلة وراثيًا بتقنية إعادة التركيب Cre-Lox ، حيث تفتقر هذه الفئران تحديدًا إلى قناة Na _v 1.7 في مستقبلات الألم الموجبة لقناة Na _v 1.8 ، وأظهرت استجابات سلوكية منخفضة، خاصةً في اختبارات الألم الميكانيكي الحاد والالتهابي. في الوقت نفسه، ظلت الاستجابات السلوكية لاختبارات الألم الحراري الحاد والألم العصبي سليمة. ^{[ 14 ]} مع ذلك، لا يقتصر التعبير عن قناة Na _{v 1.7 على خلايا العقد الجذرية الظهرية الموجبة لقناة Na v} 1.8. وقد كشفت دراسات لاحقة، فحصت الاستجابة السلوكية لسلالتين أخريين من الفئران المعدلة وراثيًا؛ إحداهما تفتقر إلى قناة Na _v 1.7 في جميع خلايا العقد الجذرية الظهرية، والأخرى تفتقر إلى قناة Na _v 1.7 في جميع خلايا العقد الجذرية الظهرية بالإضافة إلى جميع الخلايا العصبية الودية، عن مجموعات متميزة من الخلايا العصبية الطرفية المتخصصة في أنواع محددة من الإحساس. ^{[ 15 ]} لذلك، يُعدّ _Nav1.7 المُعبَّر عنه في خلايا العقد الجذرية الظهرية (DRG) الموجبة لـ _Nav1.8 ضروريًا للاستجابات الطبيعية لاختبارات الألم الميكانيكي والالتهابي الحاد. بينما يُعدّ _Nav1.7 المُعبَّر عنه في خلايا العقد الجذرية الظهرية (DRG) السالبة لـ _Nav1.8 ضروريًا للاستجابات الطبيعية لاختبارات الألم الحراري الحاد. وأخيرًا، يُعدّ Nav1.7 المُعبَّر عنه في الخلايا العصبية الودية ضروريًا للاستجابات السلوكية الطبيعية لاختبارات الألم العصبي.

قد تؤدي الطفرة في قناة الصوديوم Na _{v 1.7 إلى الإصابة} بمرض احمرار الأطراف الأولي (PE)، وهو اضطراب وراثي سائد يتميز بنوبات من ألم حارق متناظر في القدمين والساقين، وأحيانًا اليدين، مع ارتفاع درجة حرارة الجلد في المناطق المصابة واحمرار الأطراف. تسبب هذه الطفرة نشاطًا مفرطًا للقناة، مما يشير إلى أن Na _v 1.7 يتحكم في استجابة إشارات الألم لدى البشر. لوحظ أن طفرة خاطئة في جين SCN9A تؤثر على بقايا محفوظة في الوحدة الفرعية α المُكوِّنة للمسام في قناة Na _v 1.7. وقد وجدت دراسات متعددة اثنتي عشرة طفرة في SCN9A في عائلات متعددة تُسبب احمرار الأطراف. ^{[ 16 ] [ 17 ]} جميع طفرات احمرار الأطراف المُلاحظة هي طفرات خاطئة تُغير بقايا أحماض أمينية مهمة ومحفوظة للغاية في بروتين Na _v 1.7. تقع غالبية الطفرات المسببة لمتلازمة فرط التنشيط في الروابط السيتوبلازمية لقناة الصوديوم Na _v 1.7، إلا أن بعض الطفرات توجد في نطاقات الغشاء الخلوي للقناة. تُسبب هذه الطفرات تحولًا نحو فرط الاستقطاب في اعتماد تنشيط القناة على الجهد، مما يسمح بتنشيطها بانخفاضات أقل من المعتاد في جهد إزالة الاستقطاب، وبالتالي تعزيز نشاط قناة Na _v 1.7. علاوة على ذلك، تُبطئ غالبية هذه الطفرات عملية إزالة التنشيط، مما يُبقي القناة مفتوحة لفترة أطول بعد تنشيطها. ^{[ 18 ]} بالإضافة إلى ذلك، استجابةً لمحفز بطيء لإزالة الاستقطاب، تُولد معظم القنوات الطافرة تيار صوديوم أكبر من المعتاد. يُمكن أن يُساهم كل من هذه التغيرات في التنشيط وإزالة التنشيط في فرط استثارة خلايا العقد الجذرية الظهرية المُرسلة لإشارات الألم والتي تُعبر عن هذه القنوات الطافرة، مما يُسبب حساسية مفرطة للألم ( فرط التألم ). بينما يُؤدي التعبير عن طفرات PE Na _v 1.7 إلى فرط استثارة في خلايا العقدة الجذرية الظهرية، تُشير الدراسات التي أُجريت على خلايا العقدة الودية المستزرعة في الفئران إلى أن التعبير عن نفس طفرات PE يُؤدي إلى انخفاض استثارة هذه الخلايا. يحدث هذا لأن قنوات Na _v 1.8، التي تُعبر عنها خلايا العقدة الجذرية الظهرية بشكل انتقائي بالإضافة إلى Na _v 1.7، غير موجودة داخل خلايا العقدة الودية. وبالتالي، فإن غياب Na _v 1.7 يُؤدي إلى تعطيل قنوات الصوديوم، مما يُؤدي بدوره إلى انخفاض الاستثارة. ومن ثم، فإن التفاعل الفيزيولوجي بين Na _v 1.7 وNa _vيمكن أن يفسر البند 1.8 سبب ظهور الألم في حالة تسمم الحمل نتيجة فرط استثارة مستقبلات الألم ، واختلال وظائف الجهاز العصبي الودي الذي يُعزى على الأرجح إلى نقص استثارة الخلايا العصبية في العقدة الودية. ^{[ 9 ]} وقد ربطت دراسات حديثة وجود خلل في جين SCN9A بانعدام الإحساس الخلقي بالألم . ^{[ 19 ]}

اضطراب الألم الشديد النوبي (PEPD) هو اضطراب ألم شديد نادر آخر. ^{[ 20 ] [ 21 ]} ومثل مرض إريثروميلالجيا الأولي، ينتج اضطراب الألم الشديد النوبي عن طفرة اكتساب وظيفة في الجين المشفر لقناة Na _v 1.7. ^{[ 20 ] [ 21 ]} ويؤدي انخفاض تعطيل القناة الناتج عن هذه الطفرة إلى زيادة جهد الفعل وتكرار إطلاق النبضات العصبية. ويؤدي هذا التغير في إطلاق النبضات إلى زيادة الإحساس بالألم وزيادة نشاط الجهاز العصبي الودي، مما ينتج عنه النمط الظاهري الملاحظ لدى مرضى اضطراب الألم الشديد النوبي. ^{[ 22 ]}

يعاني الأفراد المصابون بانعدام الإحساس الخلقي بالألم من إصابات غير مؤلمة تبدأ في مرحلة الرضاعة، ولكن استجاباتهم الحسية الأخرى طبيعية عند الفحص. ويُلاحظ لدى هؤلاء المرضى وجود كدمات وجروح ^{[ 23 ]} ، وغالبًا ما يتم تشخيصهم فقط بسبب العرج أو عدم القدرة على استخدام أحد الأطراف . وقد سُجلت حالات لأفراد قادرين على المشي فوق الجمر المشتعل، وإدخال السكاكين، وغرس المسامير في أذرعهم. ولوحظ أن انعدام الإحساس بالألم لا يبدو أنه ناتج عن تلف المحاور العصبية.

تم اكتشاف طفرة جينية تُسبب فقدان وظيفة قناة الصوديوم Na _{v 1.7 في ثلاث عائلات متقاربة النسب من شمال باكستان. جميع الطفرات المُلاحظة كانت} طفرات توقف ، حيث كان لدى غالبية المرضى المصابين طفرة متماثلة الزيجوت في جين SCN9A . ربط هذا الاكتشاف فقدان وظيفة قناة الصوديوم Na _v 1.7 بعدم القدرة على الشعور بالألم. وهذا يُخالف الأساس الجيني لمرض احمرار الأطراف الأولي ، حيث ينتج هذا الاضطراب عن طفرات اكتساب الوظيفة. ^{[ 19 ]}

تُمارس المخدرات الموضعية ، مثل الليدوكائين ، وكذلك مضاد الاختلاج الفينيتوين ، تأثيراتها المسكنة عن طريق حجب قنوات الصوديوم ذات البوابات الفولتية بشكل غير انتقائي. ^{[ 24 ] [ 25 ]} تُعد قنوات Nav _1.7 ، بالإضافة إلى Nav 1.3 وNav _1.8 و _Nav 1.9 ، قنوات محددة متورطة في نقل إشارات الألم. ^{[ 24 ] [ 26 ]} _{لذا، يُرجح أن يكون حجب هذه القنوات المحددة هو أساس تسكين الألم} بواسطة المخدرات الموضعية ومضادات الاختلاج مثل الفينيتوين. ^{[ 24 ]} علاوة على ذلك، يُرجح أن يكون تثبيط هذه القنوات مسؤولاً أيضاً عن فعالية بعض مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات ، والميكسيليتين، في تسكين الألم . ^{[ 27 ] [ 28 ]}

ارتبطت طفرات قناة الصوديوم Na _{v 1.7 بالحكة (الحكة الجلدية)،} ^{[ 29 ] [ 30 ]} كما يبدو أن تعطيل جين Na _v 1.7 ^{[ 31 ]} واستخدام جسم مضاد يثبط Na _v 1.7 يساهمان أيضاً في تثبيط الحكة. ^{[ 32 ] [ 33 ]}

نظرًا لأن قناة الصوديوم Na _v 1.7 تُعدّ عنصرًا بالغ الأهمية في الإحساس بالألم، حيث يؤدي انعدام نشاطها إلى تسكين كامل للألم، ^{[ 21 ]} فقد ازداد الاهتمام بتطوير حاصرات انتقائية لقناة Na _v 1.7 كمسكنات ألم جديدة محتملة. ^{[ 34 ]} ولأن قناة Na _v 1.7 غير موجودة في أنسجة القلب أو الجهاز العصبي المركزي، فإن الحاصرات الانتقائية لقناة Na _v 1.7، على عكس الحاصرات غير الانتقائية مثل المخدرات الموضعية، يمكن استخدامها بأمان بشكل جهازي لتسكين الألم. علاوة على ذلك، قد تُثبت الحاصرات الانتقائية لقناة Na _v 1.7 أنها مسكنات ألم أكثر فعالية بكثير، مع آثار جانبية أقل، مقارنةً بالعلاجات الدوائية الحالية. ^{[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]}

يخضع عدد من حاصرات قنوات الصوديوم Na _v 1.7 (و/أو Na _{v 1.8) الانتقائية للتطوير السريري، بما في ذلك} فونابيد (TV-45070، XEN402)، و PF-05089771 ، و DSP-2230 ، و NKTR-171 ، و GDC-0276 ، و RG7893 (GDC-0287). ^{[ 37 ] [ 38 ] [ 39 ]} أما رالفيناميد (المعروف سابقًا باسم NW-1029، وFCE-26742A، وPNU-0154339E) فهو حاصر متعدد الأنماط وغير انتقائي لقنوات الصوديوم Na _v ، ويجري تطويره لعلاج الألم. ^{[ 40 ]}

من المثير للدهشة أن العديد من مثبطات قنوات الصوديوم Na _v 1.7 القوية أثبتت فعاليتها سريريًا، لكنها لا تُعدّ مسكنات ألم قوية نسبيًا. ^{[ 41 ]} وقد تبيّن مؤخرًا أن الفقدان الخلقي لقناة Nav _v 1.7 يؤدي إلى زيادة كبيرة في مستويات الإينكيفالينات الداخلية ، ووجد أن حجب هذه المواد الأفيونية باستخدام مضاد الأفيون نالوكسون يسمح باستعادة حساسية الألم لدى كل من الفئران التي تفتقر إلى قناة Nav _v 1.7، وكذلك لدى امرأة تعاني من خلل في جين Nav _v 1.7 مصحوبًا بانعدام الإحساس الخلقي بالألم . ^{[ 41 ]} وقد أتاح تطوير الببتيد المشتق من السم، JNJ63955، تثبيطًا انتقائيًا لقناة Na _v 1.7 فقط عندما تكون في الحالة المغلقة، مما أدى إلى نتائج في الفئران مشابهة جدًا لنماذج الفئران المعدلة وراثيًا. ^{[ 42 ]} من المحتمل أن يكون حجب القناة في أقصى حالاته فقط عندما تكون القناة مثبطة في حالتها المغلقة. ويبدو أن التعطيل الكامل لتدفق الصوديوم عبر قناة Na _v 1.7 ضروري لزيادة التعبير عن الإينكيفالين بما يكفي لتحقيق تسكين كامل للألم. قبل تطوير JNJ63955، فشلت أقوى مضادات قناة Na _v 1.7 في تحقيق نفس درجة تسكين الألم التي يحققها عدم نشاط قناة Na _v 1.7 الخلقي. ^{[ 41 ]} تشير الآلية المقترحة أيضًا إلى أن التأثيرات المسكنة لحاصرات قناة Na _v 1.7 قد تتعزز بشكل كبير من خلال الإعطاء المتزامن للمواد الأفيونية الخارجية أو مثبطات الإينكيفالينيز . ^{[ 41 ]} وتأكيدًا لهذه الفكرة، لوحظ بالفعل تآزر قوي في تسكين الألم بين المخدرات الموضعية والمواد الأفيونية الموضعية في الأبحاث السريرية. ^{[ 41 ]}

ومن النتائج الإضافية المذكورة أعلاه أن عدم الإحساس الخلقي بالألم قد يكون قابلاً للعلاج سريرياً باستخدام مضادات الأفيون. ^{[ 41 ]}

في عام 2021، وصف باحثون نهجًا جديدًا، حيث طوروا طريقة تعديل جينومية باستخدام تقنية CRISPR-dCas9 لعلاج محتمل للألم المزمن عن طريق تثبيط التعبير الجيني لقناة الصوديوم Na _v 1.7 ، وقد أظهرت هذه الطريقة فعالية علاجية في ثلاثة نماذج من الفئران المصابة بالألم المزمن. ^{[ 43 ] [ 44 ]}