مستقبلات الكانابينويد 1

مستقبل الكانابينويد 1 ₍ CB1 ) هو مستقبل كانابينويد مقترن ببروتين G، ويتم ترميزه في البشر بواسطة جين CNR1 . ^{[ 5 ]} تم اكتشافه من خلال التحديد والوصف في عام 1988، ^{[ 6 ]} وتم استنساخه لأول مرة في عام 1990. ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]} يتم التعبير عن مستقبل CB1 البشري في الجهاز العصبي المحيطي والجهاز العصبي المركزي . ^{[ 5 ]} يتم تنشيطه بواسطة الكانابينويدات الداخلية ^{[ 10 ]} التي تسمى الكانابينويدات الداخلية ، _وهي مجموعة من النواقل العصبية الرجعية التي تشمل الدهون، مثل الأناندايد و2 -أراشيدونيل جليسرول ؛ تشمل المركبات النباتية التي تعمل على القنب: الفيتوكانابينويدات ، مثل دوكوساتيتراينويل إيثانولاميد الموجود في نبات القنب البري ، ومركب رباعي هيدروكانابينول ، وهو المكون النشط في عقار القنب المؤثر نفسيًا ؛ ونظائر اصطناعية من _رباعي هيدروكانابينول . يُثبط الفيتوكانابينويد رباعي هيدروكانابيفارين مستقبل _CB1 عند الجرعات المنخفضة، بينما يُنشطه عند الجرعات العالية كمحفز ، ولكن بفعالية أقل من رباعي هيدروكانابينول. ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}

المحفز الداخلي الأساسي لمستقبل _CB1 البشري هو الأناندايد . ^{[ 5 ]}

يشترك مستقبل CB1 في البنية المميزة لجميع مستقبلات البروتين G المقترنة، _إذ يمتلك سبعة نطاقات عبر غشائية متصلة بثلاث حلقات خارج خلوية وثلاث حلقات داخل خلوية، وذيلًا طرفيًا N خارج خلوي، وذيلًا طرفيًا C داخل خلوي. ^{[ 14 ] [ 15 ]} قد يوجد المستقبل على شكل ثنائي متجانس أو يشكل ثنائيات غير متجانسة أو متعددات أخرى من مستقبلات البروتين G المقترنة مع فئات مختلفة من هذه المستقبلات . تشمل الثنائيات غير المتجانسة المرصودة A2A _- CB1 ، وCB1 _{- D2} ، و OX1 - _CB1 ، و μOR - _{CB1 ،} بينما قد يكون العديد منها مستقرًا بما يكفي للوجود في الجسم الحي فقط. ^{[ 16 ] [ 17 ]} يمتلك مستقبل _CB1 موقع ارتباط تعديلي غير مباشر . ^{[ 18 ]}

يُشفّر مستقبل CB1 بواسطة الجين _CNR1 ، ^{[ 19 ]} الموجود على الكروموسوم البشري 6. ^{[ 20 ]} وقد وُصفت نسختان مختلفتان من هذا الجين تُشفّران أشكالًا بروتينية مختلفة. ^{[ 19 ]} كما تم تحديد نظائر CNR1 ^{[ 21 ]} في معظم الثدييات .

يتكون جين CNR1 من إكسون ترميز واحد وعدة إكسونات بديلة غير مترجمة في الطرف 5'. وينشأ مستقبل CB1 من خلال _نسخ الإكسون الأخير في جين CNR1. ^{[ 22 ]}

يُعد مستقبل CB1 مستقبلًا غير متجانس قبل المشبكي، _يُنظم إطلاق الناقلات العصبية عند تنشيطه بطريقة تعتمد على الجرعة، وانتقائية فراغية، وحساسة لسم السعال الديكي . ^{[ 19 ]} يتم تنشيط مستقبل CB1 بواسطة _{الكانابينويدات} ، التي تُنتج طبيعيًا داخل الجسم ( الكانابينويدات الداخلية ) أو خارجيًا، عادةً من خلال القنب أو مركب اصطناعي ذي صلة .

تشير الأبحاث إلى أن غالبية مستقبلات CB1 _ترتبط عبر بروتينات Gi _{/o . عند التنشيط، يُظهر مستقبل CB1} تأثيراته بشكل رئيسي من خلال تنشيط Gi _، الذي يُقلل تركيز cAMP داخل الخلايا عن طريق تثبيط إنزيم إنتاجه ، أدينيلات سيكلاز ، ويزيد تركيز بروتين كيناز المنشط بالميتوجين (MAP kinase). في المقابل، في بعض الحالات النادرة، قد يرتبط تنشيط مستقبل CB1 _{ببروتينات} Gs _، التي تُحفز أدينيلات سيكلاز . ^{[ 17 ]} من المعروف أن cAMP يعمل كناقل ثانٍ مرتبط بمجموعة متنوعة من قنوات الأيونات، بما في ذلك قنوات البوتاسيوم ذات التقويم الداخلي المتأثرة إيجابياً (Kir أو IRK)، ^{[ 23 ]} وقنوات الكالسيوم ، التي يتم تنشيطها عن طريق التفاعل المعتمد على cAMP مع جزيئات مثل بروتين كيناز A (PKA)، وبروتين كيناز C (PKC)، و Raf-1 ، و ERK ، وJNK ، و p38 ، و c-fos ، وc-jun ، وغيرها. ^{[ 24 ]}

من الناحية الوظيفية، يؤدي تثبيط التعبير عن cAMP داخل الخلايا إلى تقصير مدة جهد الفعل قبل المشبكي عن طريق إطالة تيارات البوتاسيوم من النوع A المُقوِّمة، والتي تُعطَّل عادةً عند فسفرتها بواسطة PKA. يزداد هذا التثبيط وضوحًا عند النظر إليه مع تأثير مستقبلات CB1 المُنشَّطة _في الحد من دخول الكالسيوم إلى الخلية، والذي لا يحدث عبر cAMP بل عن طريق تثبيط مباشر بوساطة بروتين G. وبما أن دخول الكالسيوم قبل المشبكي شرط أساسي لإطلاق الحويصلات، فإن هذه الوظيفة ستُقلِّل من الناقل العصبي الذي يدخل المشبك عند الإطلاق. ^{[ 20 ]} تعتمد المساهمة النسبية لكل من آليتي التثبيط هاتين على تباين التعبير عن قنوات الأيونات باختلاف نوع الخلية.

يمكن أيضًا تعديل مستقبل CB1 بشكل غير مباشر بواسطة روابط اصطناعية ^{[ 25 ]} بطريقة إيجابية ^{[ 26 ]} وسلبية ^{[ 27} _] . يؤدي التعرض الحيوي للتتراهيدروكانابينول إلى إضعاف التنشيط طويل الأمد ويؤدي إلى انخفاض في ^مستوى CREB المُفسفر . ^{[ 28 ]}

كما يتم تعديل خصائص الإشارة لمستقبلات CB1 المنشطة _بوجود SGIP1 ، الذي يعيق استدخال المستقبل ويقلل من إشارات ERK1/2 بينما يعزز التفاعل مع GRK3 و β-arrestin-2 . ^{[ 29 ] [ 30 ]}

باختصار، تم العثور على نشاط مستقبلات CB ₁ مرتبطًا بقنوات أيونية معينة، بالطريقة التالية: ^{[ 17 ]}

• إيجابيًا لقنوات البوتاسيوم الخارجية من النوع A وقنوات البوتاسيوم المقومة داخليًا.
• سلبي لقنوات البوتاسيوم الخارجية من النوع D
• سلبي لقنوات الكالسيوم من النوع N والنوع P/Q.

تتوزع مستقبلات CB1 في جميع أنحاء الجهاز العصبي المركزي والمحيطي، وخاصة على نهايات المحاور العصبية في المخيخ، والحصين، والعقد القاعدية، والقشرة الأمامية، واللوزة الدماغية، والوطاء، والدماغ المتوسط. _[ ^{22 ] ويُعبر} عن مستقبل CB1 بشكل أساسي في النهايات قبل المشبكية للخلايا العصبية الغاباوية (اللوزة الدماغية والمخيخ)، والغلوتاماتية (القشرة الدماغية، والحصين _، واللوزة الدماغية)، والدوبامينية، والخلايا العصبية البينية الغاباوية، والخلايا العصبية الكولينية، والنورأدرينالية، والسيروتونينية. ^{[ 31 ]} _{يعمل مستقبل CB1} كمعدِّل عصبي، حيث يثبط إطلاق كلٍّ من النواقل العصبية المثيرة والمثبطة، بما في ذلك الأستيل كولين، والغلوتامات، وحمض غاما-أمينوبيوتيريك (GABA)، والنورأدرينالين، والسيروتونين (5-HT)، والدوبامين، وحمض الأسبارتيك (D-aspartate)، والكوليسيستوكينين. ^{[ 22 ]} قد يؤدي الاستخدام المتكرر لمنبهات المستقبل إلى استدخال المستقبل أو انخفاض في إشارات بروتين المستقبل. ^{[ 17 ]}

يُتيح المُضاد العكسي MK-9470 إمكانية إنتاج صور حية لتوزيع مستقبلات CB ₁ في الدماغ البشري باستخدام التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني . ^{[ 32 ]}

مخ

يُعد مستقبل CB1 أكثر مستقبلات الأيض وفرةً في الدماغ. ^{[ 10 ]} _{ويُلاحظ وجود مستقبلات CB1} بمستويات تعبير متوسطة إلى عالية في القشرة المخية ( التلفيف الحزامي ، وقشرة الفص الجبهي ، والحصين )، والمادة الرمادية المحيطة بالمسال الدماغي ، والوطاء ، واللوزة الدماغية ، والمخيخ ، والعقد القاعدية ( الكرة الشاحبة ، والمادة السوداء ). ^{[ 31 ]} كما يمكن الكشف عن مستويات متفاوتة من CB1 _في البصلة الشمية ، والمناطق القشرية ( القشرة الحديثة ، والقشرة الكمثرية )، وأجزاء من العقد القاعدية ، ونوى المهاد ، والوطاء ، وجذع الدماغ ، بالإضافة إلى المناطق تحت القشرية (مثل المنطقة الحاجزية )، وقشرة المخيخ . ^{[ 24 ]}

تُعبر مستقبلات CB1 بكثافة عالية في الجهاز العصبي المركزي، وهي المسؤولة بشكل كبير عن تأثيرات ارتباط الكانابينويدات في الدماغ. ترتبط الكانابينويدات الداخلية التي تُفرزها الخلايا العصبية المزيلة للاستقطاب بمستقبلات CB1 _{على الخلايا العصبية الغلوتاماتية والجابا قبل المشبكية، مما يؤدي إلى انخفاض في إفراز الغلوتامات أو الجابا على التوالي. يؤدي الحد من إفراز الغلوتامات إلى تقليل الإثارة، بينما يؤدي الحد من إفراز الجابا إلى كبح التثبيط، وهو شكل شائع من} أشكال اللدونة قصيرة المدى، حيث يؤدي استقطاب خلية عصبية واحدة إلى تقليل التثبيط الذي يتوسطه الجابا ، مما يؤدي فعليًا إلى إثارة الخلية بعد المشبكية. ^{[ 20 ]}

جذع الدماغ

يُلاحظ ارتفاع مستوى التعبير عن مستقبلات CB1 _في نوى النخاع المستطيل في جذع الدماغ، بما في ذلك نواة السبيل الانفرادي والمنطقة الخلفية. بينما يكون مستوى هذه _{المستقبلات} منخفضًا نسبيًا في مراكز التحكم التنفسي في جذع الدماغ في النخاع المستطيل. ^{[ 31 ]}

تكوين الحصين

تتواجد نسخ mRNA _{لمستقبلات} CB1 بكثرة في الخلايا العصبية البينية GABAergic في الحصين ، مما يعكس بشكل غير مباشر التعبير عن هذه المستقبلات ويوضح التأثير المعروف للقنب على الذاكرة . تتواجد هذه المستقبلات بكثافة في الخلايا الهرمية لقرن آمون ، المعروفة بإفرازها للجلوتامات . يثبط القنب تحفيز كل من تقوية المشابك طويلة الأمد (LTP) وتثبيطها طويل الأمد (LTD) في الحصين عن طريق تثبيط هذه الخلايا العصبية الجلوتامية. من خلال خفض تركيز الجلوتامات المُفرزة إلى ما دون العتبة اللازمة لإزالة استقطاب مستقبل NMDA بعد المشبكي ^{[ 20 ]} ، وهو مستقبل معروف بارتباطه المباشر بتحفيز LTP وLTD، يُعد القنب عاملاً حاسماً في انتقائية الذاكرة. تُعبر الخلايا العصبية البينية GABAergic، وكذلك الخلايا العصبية الرئيسية الجلوتامية، عن هذه المستقبلات بكثافة عالية، إلا أن كثافتها أعلى داخل الخلايا GABAergic. ^{[ 33 ]} هذا يعني أنه على الرغم من انخفاض قوة/تردد المشابك العصبية، وبالتالي انخفاض قدرتها على تحفيز التنبيه طويل الأمد، إلا أن النشاط الكلي للحصين يرتفع. إضافةً إلى ذلك، تعمل مستقبلات CB1 _في الحصين على تثبيط إطلاق الأستيل كولين بشكل غير مباشر . وهذا بمثابة محور تعديلي يُعاكس عمل حمض غاما-أمينوبيوتيريك (GABA)، مما يُقلل من إطلاق الناقلات العصبية. ومن المرجح أيضًا أن تلعب القنبينات دورًا هامًا في تطور الذاكرة من خلال تعزيزها لتكوين الميالين في فترة حديثي الولادة ، وبالتالي الفصل الفردي للمحاور العصبية.

العقد القاعدية

تُعبر مستقبلات CB1 في جميع أنحاء العقد القاعدية _، ولها تأثيرات راسخة على الحركة لدى القوارض . وكما هو الحال في الحصين ، تُثبط هذه المستقبلات إطلاق ناقل الغلوتامات أو GABA ، مما يؤدي إلى انخفاض التنبيه أو التثبيط تبعًا للخلية التي تُعبر فيها. وتماشيًا مع التعبير المتغير لكل من الخلايا العصبية البينية المُحفزة بالغلوتامات والخلايا العصبية البينية المُثبطة بـ GABA في كل من الحلقات الحركية المباشرة وغير المباشرة للعقد القاعدية، من المعروف أن القنّب الاصطناعي يؤثر على هذا النظام بنمط ثلاثي الأطوار يعتمد على الجرعة. ويُلاحظ انخفاض في النشاط الحركي عند كل من التركيزات العالية والمنخفضة للقنّب المُطبق ، بينما قد يحدث تحسن في الحركة عند الجرعات المتوسطة. ^{[ 20 ]} ومع ذلك، فقد دُرست هذه التأثيرات المعتمدة على الجرعة بشكل أساسي في القوارض، ويستدعي الأساس الفسيولوجي لهذا النمط ثلاثي الأطوار إجراء المزيد من البحوث على البشر. قد تختلف التأثيرات بناءً على موقع تطبيق الكانابينويد، والمدخلات من المراكز القشرية العليا، وما إذا كان تطبيق الدواء أحادي الجانب أو ثنائي الجانب.

المخيخ والقشرة المخية الحديثة

إن دور مستقبل CB1 _في تنظيم الحركات الحركية معقدٌ بسبب وجوده الإضافي في المخيخ والقشرة المخية الحديثة ، وهما منطقتان مرتبطتان بتنسيق الحركة وبدئها. تشير الأبحاث إلى أن الأناندايد يُصنَّع بواسطة خلايا بوركنجي ، ويعمل على المستقبلات قبل المشبكية لتثبيط إطلاق الغلوتامات من الخلايا الحبيبية أو إطلاق GABA من نهايات الخلايا السلّية. في القشرة المخية الحديثة، تتركز هذه المستقبلات على الخلايا العصبية البينية المحلية في الطبقات الدماغية الثانية والثالثة والخامسة والسادسة. ^{[ 20 ]} بالمقارنة مع أدمغة الفئران، يُظهر البشر عددًا أكبر من مستقبلات CB1 _في القشرة المخية واللوزة الدماغية، وعددًا أقل في المخيخ، مما قد يُفسر سبب تأثر الوظيفة الحركية لدى الفئران بشكل أكبر من البشر عند استخدام القنب. ^{[ 33 ]}

_يؤدي تنشيط مستقبلات CB1 _في جسم الإنسان عمومًا إلى تثبيط إطلاق النواقل العصبية، والتحكم في الألم، وتنظيم عملية الأيض، ومراقبة الجهاز القلبي الوعائي . ^{[ 36 ]} وتشارك مستقبلات CB1 في عدد من العمليات الفيزيولوجية المتعلقة بالجهاز العصبي المركزي ، بما في ذلك نمو الدماغ، والتعلم والذاكرة، والسلوك الحركي، وتنظيم الشهية، ودرجة حرارة الجسم، وإدراك الألم، والالتهاب. ^{[ 10 ]}

تتواجد مستقبلات CB1 _{في أنواع متعددة من الخلايا العصبية، بما في ذلك الخلايا العصبية} الغاباوية ، والغلوتاماتية ، والسيروتونينية . تستطيع مستقبلات CB1 الموجودة في الخلايا العصبية الغاباوية تنظيم تناول الطعام، وعمليات التعلم والذاكرة، والإدمان، والسلوكيات المرتبطة بها. أما مستقبلات CB1 _{الموجودة في} الخلايا العصبية الغلوتاماتية، فتُساهم في تنظيم العمليات الشمية، والحماية العصبية ، والسلوكيات الاجتماعية، والقلق، وذكريات الخوف. في حين يُمكن لمستقبلات CB1 الموجودة _في الخلايا العصبية السيروتونينية تنظيم الاستجابات العاطفية. ^{[ 10 ]}

سريريًا، يُعد مستقبل CB1 هدفًا دوائيًا مباشرًا لعلاج الإدمان والألم والصرع والسمنة _. [ 36 ] يرتبط عمل مستقبل ^{CB1 بالعديد من} الاضطرابات النفسية والعصبية والنمائية العصبية والتنكسية العصبية، بما في ذلك داء هنتنغتون والتصلب المتعدد ومرض الزهايمر . وقد أُبلغ عن فقدان كبير _{لمستقبلات} CB1 _لدى مرضى داء هنتنغتون. ومع ذلك، فإن تحفيز مستقبل CB1 لديه القدرة على الحد من تطور المرض. يرتبط التحسن الناتج عن استخدام ناهضات مستقبلات _CB1 في التصلب المتعدد بتنشيط مستقبلات CB1 وCB2 ، مما يؤدي إلى تأثيرات مزدوجة مضادة للالتهاب وواقية للأعصاب في جميع أنحاء الجهاز العصبي المركزي. وبالمثل، قد يوفر تنشيط مستقبلات CB1 _و CB2 _{تأثيرات} وقائية للأعصاب ضد سمية _بروتين بيتا النشواني (Aβ ₎ في مرض الزهايمر. ^{[ 37 ]} في العديد من مناطق الدماغ، بما في ذلك القشرة الجبهية الظهرية الجانبية (DLPFC) والحصين ، يُعتقد أن خلل تنظيم مستقبل CB1 _يلعب دورًا في تطور الفصام . ويؤدي الخلل في وظيفة مستقبل CB1 _إلى إضعاف الأنظمة العصبية المعقدة المسؤولة عن التحكم في الإدراك والذاكرة، مما يُسهم في ظهور المرض. ^{[ 22 ]} تشير تقنيات التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) إلى أن تغيرات مستويات CB1 _في بعض أنظمة الدماغ ترتبط ارتباطًا وثيقًا بأعراض الفصام. وترتبط الاضطرابات العصبية السلوكية ، مثل اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط (ADHD)، بالمتغيرات الجينية لـ CNR1 في نماذج الفئران المصابة باضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط. ^{[ 31 ]}

_{يمكن استخدام مُحفزات مستقبلات CB1} الانتقائية لعزل تأثيرات هذا المستقبل عن تأثيرات مستقبلات CB2 _، حيث ترتبط معظم الكانابينويدات والإندوكانابينويدات بكلا نوعي المستقبلات. ^{[ 20 ]} تُستخدم مضادات مستقبلات CB1 الانتقائية _، مثل ريمونابانت، لإنقاص الوزن والإقلاع عن التدخين . وقد تم اكتشاف وتوصيف عدد كبير من مضادات مستقبلات CB1 _. وقد طُوّر المركب TM38837 كمضاد لمستقبلات _CB1 يقتصر تأثيره على مستقبلات _{CB1 الطرفية فقط.}

يُستخدم جين CNR1 في الحيوانات كعلامة وراثية نووية للحمض النووي. [ ^{21 ] وقد} استُخدم هذا الجين الخالي من الإنترونات لأول مرة لاستكشاف التطور الوراثي للمجموعات الرئيسية من الثدييات ، ^{[ 48 ]} وساهم في الكشف عن أن رتب المشيميات موزعة على خمس مجموعات رئيسية: زينارثرا ، وأفروثيريا ، ولوراسياثيريا ، ويواركونتا ، وجليريس . كما أثبت CNR1 فائدته على مستويات تصنيفية أدنى ، مثل القوارض ، ^{[ 49 ] [ 50 ]} وفي تحديد رتبة جلديات الأجنحة كأقرب أقرباء الرئيسيات. ^{[ 51 ]}

• اكتشاف وتطوير مضادات مستقبلات الكانابينويد 1
• مستقبلات الكانابينويد
• مستقبلات الكانابينويد من النوع 2 ( _CB2 )

• "مستقبلات الكانابينويد: CB1 _" . قاعدة بيانات الاتحاد الدولي لعلم الأدوية الأساسي والسريري للمستقبلات وقنوات الأيونات . مؤرشفة من الأصل في 5 مارس 2012.
• أطلس البروتين البشري لمستقبل الكانابينويد 1 (CNR1)

تتضمن هذه المقالة نصًا من المكتبة الوطنية الأمريكية للطب ، وهو متاح للعموم .