مستقبلات الكانابينويد 2

📅 آخر تحديث: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

مستقبل الكانابينويد 2 ( CB2 ) هو مستقبل مقترن ببروتين G من عائلة مستقبلات الكانابينويد ، ويُشفّر في البشر بواسطة جين CNR2 . [ 5 ] [ 6 ] وهو يرتبط ارتباطًا وثيقًا بمستقبل الكانابينويد 1 (CB1)، المسؤول بشكل كبير عن فعالية التثبيط قبل المشبكي بوساطة الكانابينويدات الداخلية ، والخصائص النفسية لمركب رباعي هيدروكانابينول (THC)، المادة الفعالة في القنب ، وغيرها من الكانابينويدات النباتية. [ 5 ] [ 7 ] الرابط الداخلي الرئيسي لمستقبل CB2 هو 2-أراشيدونيل جليسرول (2-AG). [ 6 ]

تم استنساخ جين CB2 في عام 1993 من قبل فريق بحثي من كامبريدج كان يبحث عن مستقبل ثانٍ للقنب يمكن أن يفسر الخصائص الدوائية للتتراهيدروكانابينول . [ 5 ] تم تحديد هذا المستقبل بين الحمض النووي المكمل (cDNA) بناءً على تشابه تسلسل الأحماض الأمينية مع مستقبل CB1، الذي اكتُشف في عام 1990. [ 8 ] ساعد اكتشاف هذا المستقبل في تقديم تفسير جزيئي للتأثيرات المعروفة للقنب على الجهاز المناعي.

بناء

يُشفّر مستقبل CB2 بواسطة جين CNR2 . [ 5 ] [ 9 ] يتكون مستقبل CB2 البشري من حوالي 360 حمضًا أمينيًا ، مما يجعله أقصر قليلاً من مستقبل CB1 الذي يبلغ طوله 473 حمضًا أمينيًا. [ 9 ]

كما هو شائع في مستقبلات البروتين G المقترنة ، يحتوي مستقبل CB2 على سبعة نطاقات عابرة للغشاء، [ 10 ] ونهاية N-طرفية مُغلّفة بالجليكوزيل ، ونهاية C-طرفية داخلية . [ 9 ] ويبدو أن النهاية C-طرفية لمستقبلات CB2 تلعب دورًا حاسمًا في تنظيم إزالة حساسية المستقبل الناتجة عن الربيطة وتثبيطها بعد تطبيق المُحفّز بشكل متكرر، [ 9 ] مما قد يؤدي إلى أن يصبح المستقبل أقل استجابة لربائط معينة.

تتشابه مستقبلات CB1 وCB2 البشرية بنسبة 44% تقريبًا في الأحماض الأمينية. [ 5 ] ومع ذلك، عند النظر فقط إلى المناطق العابرة للغشاء في المستقبلات، تصل نسبة التشابه في الأحماض الأمينية بين نوعي المستقبلات إلى 68% تقريبًا. [ 9 ] يُعد تسلسل الأحماض الأمينية لمستقبل CB2 أقل حفظًا بين البشر والقوارض مقارنةً بتسلسل الأحماض الأمينية لمستقبل CB1. [ 11 ] بناءً على النمذجة الحاسوبية، يبدو أن تفاعلات الربيطة مع بقايا S3.31 وF5.46 في مستقبل CB2 هي التي تحدد الاختلافات بين انتقائية مستقبلات CB1 و CB2 . [ 12 ] في مستقبلات CB2 ، تتفاعل المجموعات المحبة للدهون مع بقايا F5.46، مما يسمح لها بتكوين رابطة هيدروجينية مع بقايا S3.31. [ 12 ] تُحفز هذه التفاعلات تغييرًا في بنية المستقبل، مما يؤدي إلى تنشيط مسارات إشارات خلوية داخلية متنوعة. ولا يزال البحث جاريًا لتحديد الآليات الجزيئية الدقيقة لتنشيط مسارات الإشارات. [ 12 ]

الآلية

على غرار مستقبلات CB1، تثبط مستقبلات CB2 نشاط إنزيم أدينيل سيكلاز عبر وحداتها الفرعية α من نوع Gi/Go . [ 13 ] [ 14 ] كما يمكن لمستقبلات CB2 أن ترتبط بوحدات Gα المحفزة، مما يؤدي إلى زيادة تركيز cAMP داخل الخلايا، كما هو موضح في خلايا الدم البيضاء البشرية. [ 15 ] ومن المعروف أيضًا أن مستقبلات CB2، عبر وحداتها الفرعية βγ من نوع G ، ترتبط بمسار MAPK-ERK ، [ 13 ] [ 14 ] [ 16 ] وهو مسار معقد ومحفوظ للغاية لنقل الإشارات ، ينظم عددًا من العمليات الخلوية في الأنسجة الناضجة والنامية. [ 17 ] ويؤدي تنشيط مسار MAPK-ERK بواسطة منبهات مستقبلات CB2 التي تعمل عبر الوحدة الفرعية βγ من نوع G في النهاية إلى تغييرات في هجرة الخلايا . [ 18 ]

تُنتَج خمسة أنواع معروفة من الكانابينويدات داخليًا: أراشيدونويليثانولامين (أنانداميد)، و2-أراشيدونويل جليسرول (2-AG)، و2-أراشيدونويل جليسيريل إيثر (إيثر نولادين)، وفيرودامين ، [ 13 ] بالإضافة إلى N-أراشيدونويل دوبامين (NADA). [ 19 ] ويبدو أن العديد من هذه الروابط تُظهر خصائص انتقائية وظيفية عند مستقبل CB2: إذ يُنشِّط 2-AG مسار MAPK-ERK، بينما يُثبِّط نولادين إنزيم أدينيل سيكلاز. [ 13 ]

تعبير

ينازع

كان يُعتقد في الأصل أن مستقبل CB2 يُعبَّر عنه فقط في الأنسجة الطرفية، بينما يُعد مستقبل CB1 المستقبل الداخلي على الخلايا العصبية. وقد أظهرت دراسات حديثة باستخدام التلوين المناعي النسيجي وجوده داخل الخلايا العصبية. لاحقًا، تبيّن أن الفئران المُعدَّلة وراثيًا التي تفتقر إلى مستقبل CB2 تُنتج نفس التلوين المناعي النسيجي، مما يُشير إلى وجود مستقبل CB2 في مناطق لا يُعبَّر عنها فيها. وقد أثار هذا الأمر جدلًا طويلًا حول ما إذا كان مستقبل CB2 يُعبَّر عنه في الجهاز العصبي المركزي. وفي عام 2014، وُصِف نموذج فأر جديد يُعبِّر عن بروتين فلوري كلما تم التعبير عن مستقبل CB2 داخل الخلية. وهذا النموذج لديه القدرة على حسم التساؤلات حول التعبير عن مستقبلات CB2 في مختلف الأنسجة. [ 20 ]

الجهاز المناعي

ركزت الدراسات الأولية لأنماط التعبير عن مستقبلات CB2 على وجودها في الأنسجة الطرفية للجهاز المناعي ، [ 10 ] حيث وُجد الحمض النووي الريبوزي المرسال (mRNA) لمستقبلات CB2 في الطحال واللوزتين والغدة الزعترية . [ 10 ] وقد تأكد التعبير عن مستقبلات CB2 في خلايا الدم أحادية النواة الطرفية البشرية على مستوى البروتين من خلال ربط الليجاند المشع بالخلايا الكاملة. [ 15 ] كما يشير تحليل النقل الشمالي إلى التعبير عن جين CNR2 في الأنسجة المناعية، [ 10 ] حيث تُعد هذه المستقبلات مسؤولة بشكل أساسي عن التوسط في إطلاق السيتوكينات . [ 21 ] وقد تم تحديد موقع هذه المستقبلات على الخلايا المناعية مثل الخلايا الوحيدة ، والبلعميات ، والخلايا البائية ، والخلايا التائية . [ 6 ] [ 10 ]

مخ

كشفت دراسة معمقة لأنماط التعبير عن مستقبلات CB2 أن نسخ جينات مستقبلات CB2 تُعبر عنها أيضًا في الدماغ ، وإن لم يكن بكثافة مستقبلات CB1، وتتواجد على خلايا مختلفة. [ 22 ] على عكس مستقبلات CB1، توجد مستقبلات CB2 في الدماغ بشكل أساسي على الخلايا الدبقية الصغيرة . [ 21 ] [ 23 ] يُعبر عن مستقبلات CB2 في بعض الخلايا العصبية ضمن الجهاز العصبي المركزي (مثل جذع الدماغ )، ولكن بمستوى تعبير منخفض جدًا. [ 24 ] [ 25 ] تُعبر مستقبلات CB2 على بعض أنواع خلايا شبكية العين في الفئران. [ 26 ] تُعبر مستقبلات CB2 الوظيفية في الخلايا العصبية في منطقة السقيف البطنية والحصين، مما يشير إلى انتشارها الواسع وأهميتها الوظيفية في الجهاز العصبي المركزي، وخاصة في نقل الإشارات العصبية. [ 27 ] [ 28 ]

الجهاز الهضمي

توجد مستقبلات CB2 في جميع أنحاء الجهاز الهضمي ، حيث تُعدّل الاستجابة الالتهابية المعوية. [ 29 ] [ 30 ] لذا، يُعدّ مستقبل CB2 هدفًا علاجيًا محتملاً لأمراض الأمعاء الالتهابية ، مثل داء كرون والتهاب القولون التقرحي . [ 30 ] [ 31 ] تلعب الإندوكانابينويدات دورًا هامًا في تثبيط الاستجابة المناعية غير الضرورية على البكتيريا المعوية الطبيعية. قد يؤدي خلل هذا النظام، ربما نتيجةً لزيادة نشاط إنزيم FAAH، إلى الإصابة بأمراض الأمعاء الالتهابية. قد يكون لتنشيط مستقبل CB2 دورٌ أيضًا في علاج متلازمة القولون العصبي . [ 32 ] تعمل مُحفزات مستقبلات الكانابينويد على تقليل حركة الأمعاء لدى مرضى متلازمة القولون العصبي. [ 33 ]

الجهاز العصبي المحيطي

أظهر استخدام مضادات مستقبلات CB2 النوعية أن هذه المستقبلات تُشارك أيضًا في توسط التأثيرات المسكنة في الجهاز العصبي المحيطي. مع ذلك، لا تُعبر الخلايا العصبية الحسية المُستقبلة للألم عن هذه المستقبلات، ويُعتقد حاليًا أنها موجودة على خلية غير عصبية غير محددة. ومن بين الخلايا المرشحة المحتملة الخلايا البدينة ، المعروفة بتسهيل الاستجابة الالتهابية. قد يؤدي تثبيط هذه الاستجابات بواسطة الكانابينويدات إلى انخفاض في الإحساس بالمؤثرات الضارة. [ 8 ]

وظيفة

الجهاز المناعي

ركزت الأبحاث الأولية حول وظيفة مستقبل CB2 على تأثيراته على النشاط المناعي لكريات الدم البيضاء . [ 34 ] وبشكلٍ أدق، فقد ثبت تورط هذا المستقبل في مجموعة متنوعة من الوظائف التنظيمية، بما في ذلك تثبيط المناعة، وتحفيز موت الخلايا المبرمج، وتحفيز هجرة الخلايا. [ 6 ] ومن خلال تثبيطها لإنزيم أدينيل سيكلاز عبر وحداتها الفرعية Gi/Go α ، تُسبب مُنشطات مستقبل CB2 انخفاضًا في مستويات أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي (cAMP) داخل الخلايا. [ 35 ] [ 36 ] يُرسل مستقبل CB2 إشاراته أيضًا عبر بروتين Gαs ، ويزيد من تركيز cAMP داخل خلايا الدم البيضاء البشرية، مما يؤدي إلى تحفيز إنتاج الإنترلوكين 6 والإنترلوكين 10. [ 15 ] على الرغم من أن الدور الدقيق لسلسلة cAMP في تنظيم الاستجابات المناعية لا يزال محل نقاش، فقد أثبتت المختبرات سابقًا أن تثبيط إنزيم أدينيل سيكلاز بواسطة مُحفزات مستقبل CB2 يؤدي إلى انخفاض في ارتباط عامل النسخ CREB (بروتين ربط عنصر استجابة cAMP) بالحمض النووي . [ 34 ] يُسبب هذا الانخفاض تغييرات في التعبير عن جينات تنظيم المناعة الأساسية [ 35 ] ، وفي النهاية تثبيط وظيفة المناعة. [ 36 ]

كشفت دراسات لاحقة تناولت تأثير مُحفِّز الكانابينويد الاصطناعي JWH-015 على مستقبلات CB2 أن التغيرات في مستويات cAMP تؤدي إلى فسفرة كيناز التيروزين لمستقبلات الكريات البيضاء عند Tyr-505، مما يُثبِّط إشارات مستقبلات الخلايا التائية . وبالتالي، قد تكون مُحفِّزات CB2 مفيدة أيضًا في علاج الالتهاب والألم، ويجري حاليًا دراستها، لا سيما لأنواع الألم التي لا تستجيب جيدًا للعلاجات التقليدية، مثل الألم العصبي . [ 37 ] وتتفق هذه النتائج مع دراسات أخرى تُظهر زيادة في التعبير عن مستقبلات CB2 في الحبل الشوكي، والعقدة الجذرية الظهرية، والخلايا الدبقية الصغيرة المُنشَّطة في نموذج الألم العصبي لدى القوارض، وكذلك في عينات أورام سرطان الخلايا الكبدية البشرية. [ 38 ]

لُوحظَ دورٌ لمستقبلات CB2 في تنظيم هجرة خلايا B في المنطقة الهامشية واحتفاظها بها. فقد وجدت دراسةٌ أُجريت على فئرانٍ مُعدّلةٍ وراثيًا أن مستقبل CB2 ضروريٌّ للحفاظ على كلٍّ من خلايا B في المنطقة الهامشية وخلاياها السلفية T2-MZP ، وإن لم يكن ضروريًّا لتطورها. وُجِدَ أن أعداد كلٍّ من خلايا B وخلاياها السلفية التي تفتقر إلى هذا المستقبل منخفضة، وهو ما يُفسَّر بالنتيجة الثانوية التي تُشير إلى أن إشارات 2-AG تُحفِّز هجرة خلايا B بشكلٍ سليمٍ إلى المنطقة الهامشية. في غياب هذا المستقبل، لوحظ ارتفاعٌ غير مرغوبٍ فيه في تركيز خلايا B في المنطقة الهامشية في الدم، وانخفاضٌ ملحوظٌ في إنتاج IgM . وبينما لم تُفهم الآلية الكامنة وراء هذه العملية فهمًا كاملًا، فقد أشار الباحثون إلى أن هذه العملية قد تكون ناجمةً عن انخفاض تركيز cAMP المرتبط بالتنشيط ، مما يؤدي إلى انخفاض نسخ الجينات التي يُنظِّمها CREB ، وبالتالي زيادة إشارات مستقبلات الخلايا التائية (TCR) وإنتاج IL-2 بشكلٍ غير مباشر . [ 6 ] مجتمعة، تُظهر هذه النتائج أنه يمكن استغلال نظام الإندوكانابينويد لتعزيز المناعة ضد بعض مسببات الأمراض وأمراض المناعة الذاتية.

التطبيقات السريرية

قد يكون لمستقبلات CB2 أدوار علاجية محتملة في علاج الاضطرابات التنكسية العصبية، مثل مرض الزهايمر . [ 39 ] [ 40 ] على وجه التحديد، ثبت أن منبه مستقبلات CB2، JWH-015، يحفز البلاعم على إزالة بروتين بيتا-أميلويد الأصلي من الأنسجة البشرية المجمدة. [ 41 ] في مرضى الزهايمر، تتجمع بروتينات بيتا-أميلويد لتشكل تجمعات تُعرف باسم لويحات الشيخوخة ، والتي تُعطل الوظائف العصبية. [ 42 ]

لوحظت تغيرات في مستويات الإندوكانابينويدات و/أو تعبير مستقبلات CB2 في جميع الأمراض التي تصيب الإنسان تقريبًا، [ 43 ] بدءًا من أمراض القلب والأوعية الدموية، والجهاز الهضمي، والكبد، والكلى، والأمراض التنكسية العصبية، والأمراض النفسية، وأمراض العظام، والجلد، وأمراض المناعة الذاتية، وأمراض الرئة، وصولًا إلى الألم والسرطان. ويشير انتشار هذا الاتجاه إلى أن تعديل نشاط مستقبلات CB2، إما باستخدام ناهضات مستقبلات CB2 الانتقائية أو مضاداتها/مثبطاتها العكسية، اعتمادًا على المرض ومرحلته، يحمل إمكانات علاجية فريدة لهذه الأمراض [ 43 ] .

تعديل مكافأة الكوكايين

درس الباحثون تأثيرات مُحفزات مستقبلات CB2 على تعاطي الكوكايين الذاتي لدى الفئران. أدى إعطاء JWH-133 عن طريق الحقن الجهازي إلى تقليل عدد مرات حقن الكوكايين ذاتيًا لدى الفئران، بالإضافة إلى تقليل النشاط الحركي ونقطة التوقف (أقصى عدد من الضغطات على مستوى الجهاز للحصول على الكوكايين). ووجد أن الحقن الموضعي لـ JWH-133 في النواة المتكئة يُنتج نفس تأثيرات الحقن الجهازي. كما أدى الحقن الجهازي لـ JWH-133 إلى تقليل الارتفاعات القاعدية والارتفاعات الناتجة عن الكوكايين في مستوى الدوبامين خارج الخلية في النواة المتكئة. وقد حُوكِيَت هذه النتائج بواسطة مُحفز آخر لمستقبلات CB2، وهو GW-405,833 ، ذي بنية مختلفة، وتم عكسها بإعطاء مُضاد لمستقبلات CB2، وهو AM-630 . [ 44 ]

الروابط

تتوفر الآن العديد من الروابط الانتقائية لمستقبل CB2. [ 45 ]

المحفزات

ناهضات جزئية

ناهضات الفعالية غير المحددة

أعشاب

مضادات الناهض العكسي

تقارب الارتباط

تقارب مستقبلات CB1 ( K i )الفعالية تجاه CB 1تقارب مستقبلات CB2 ( K i )الفعالية تجاه CB 2يكتبمراجع
أنانداميد78 نانومولناهض جزئي370 نانومترناهض جزئيداخلي المنشأ
إن-أراشيدونيل دوبامين250 نانومترناهض12000 نانومتر؟داخلي المنشأ[ 48 ]
2-أراشيدونيل جليسرول58.3 نانومترناهض كامل145 نانومترناهض كاملداخلي المنشأ[ 48 ]
إيثر 2-أراشيدونيل جليسيريل21 نانومولناهض كامل480 نانومترناهض كاملداخلي المنشأ
رباعي هيدروكانابينول10 نانومترناهض جزئي24 نانومولناهض جزئينباتي[ 49 ]
إي جي سي جي33.6 ميكرومترناهض>50 ميكرومول؟نباتي[ 50 ]
EGC35.7 ميكرومترناهض>50 ميكرومول؟نباتي[ 50 ]
تخطيط كهربية القلب47.3 ميكرومولناهض>50 ميكرومول؟نباتي[ 50 ]
N- ألكيل أميد--<100 نانومترناهض جزئينباتي[ 51 ]
بيتا- كاريوفيلين--<200 نانومترناهض كاملنباتي[ 51 ]
فالكارينول<1 ميكرومترمضاد عكسي؟؟نباتي[ 51 ]
الروتامارين--<10 ميكرومتر؟نباتي[ 51 ]
3,3'-ثنائي إندوليل ميثان--1 ميكرومترناهض جزئينباتي[ 51 ]
AM-122152.3 نانومترناهض0.28 نانومترناهضهندوسي[ 52 ]
AM-12351.5 نانومترناهض20.4 نانومترناهضهندوسي[ 53 ]
AM-22320.28 نانومترناهض1.48 نانومترناهضهندوسي[ 53 ]
UR-144150 نانومترناهض كامل1.8 نانومترناهض كاملهندوسي[ 54 ]
JWH-0079.0 نانومترناهض2.94 نانومترناهضهندوسي[ 55 ]
JWH-015383 نانومترناهض13.8 نانومترناهضهندوسي[ 55 ]
JWH-0189.00 ± 5.00 نانومترناهض كامل2.94 ± 2.65 نانومولناهض كاملهندوسي[ 55 ]

تطور

متوازيات

المصدر: [ 56 ]

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000188822 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000062585 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. 1 2 3 4 5 مونرو إس، توماس كيه إل، أبو شعار إم (سبتمبر 1993). "التوصيف الجزيئي لمستقبل طرفي للقنب". نيتشر . 365 ( 6441): 61-65 . Bibcode : 1993Natur.365...61M . doi : 10.1038/365061a0 . PMID 7689702. S2CID 4349125 .  
  6. 1 2 3 4 5 باسو إس، راي إيه، ديتل بي إن (ديسمبر 2011). "مستقبل الكانابينويد 2 ضروري لتوجيه خلايا السلالة B في المنطقة الهامشية والاحتفاظ بها، وللاستجابات المناعية الفعالة غير المعتمدة على الخلايا التائية" . مجلة علم المناعة . 187 (11): 5720-5732 . doi : 10.4049/jimmunol.1102195 . PMC 3226756. PMID 22048769 .  
  7. ↑ "Entrez Gene: CNR2 مستقبل الكانابينويد 2 (الخلايا البلعمية)" .
  8. 1 2 إلفيك إم آر، إيغرتوفا إم (مارس 2001). "علم الأحياء العصبي وتطور إشارات الكانابينويد" . المعاملات الفلسفية للجمعية الملكية في لندن. السلسلة ب، العلوم البيولوجية . 356 ( 1407): 381-408 . doi : 10.1098/rstb.2000.0787 . PMC 1088434. PMID 11316486 .  
  9. 1 2 3 4 5 كابرال، جي. أ.، وغريفين-توماس، ل. (يناير 2009). "الدور الناشئ لمستقبل الكانابينويد CB2 في تنظيم المناعة: آفاق علاجية للالتهاب العصبي" . مراجعات الخبراء في الطب الجزيئي . 11 e3. doi : 10.1017/S1462399409000957 . PMC 2768535. PMID 19152719 .  
  10. 1 2 3 4 5 جالييغ إس، ماري إس، مارشان جيه، دوسوسوي دي، كارير دي، كارايون بي، وآخرون . (أغسطس 1995). "تعبير مستقبلات الكانابينويد المركزية والمحيطية في الأنسجة المناعية البشرية ومجموعات فرعية من الكريات البيضاء" . المجلة الأوروبية للكيمياء الحيوية . 232 (1): 54-61 . doi : 10.1111/j.1432-1033.1995.tb20780.x . PMID 7556170 .  
  11. ↑ غريفين جي، تاو كيو، عبود إم إي (مارس 2000). "استنساخ وتوصيف دوائي لمستقبل الكانابينويد CB2 في الفئران". مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 292 (3): 886-894 . doi : 10.1016/S0022-3565(24)35367-4 . PMID 10688601 . 
  12. 1 2 3 توتشيناردي تي، فيراريني بي إل، مانيرا سي، أورتوري جي، ساكوماني جي، مارتينيلي إيه (فبراير 2006). "انتقائية مستقبلات الكانابينويد CB2/CB1. نمذجة المستقبلات وتحليل الالتحام الآلي". مجلة الكيمياء الطبية . 49 (3): 984-994 . doi : 10.1021/jm050875u . PMID 16451064 . 
  13. 1 2 3 4 شوماكر جيه إل، روكل إم بي، مايو بي آر، براذر بي إل (نوفمبر 2005). "توجيه الاستجابة بواسطة الإندوكانابينويدات التي تعمل على مستقبلات CB2 بواسطة المُحفِّز". مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 315 (2): 828-838 . doi : 10.1124/jpet.105.089474 . PMID 16081674. S2CID 2759320 .  
  14. 1 2 ديموث دي جي، مولمان أ (يناير 2006). "إشارات الكانابينويد". علوم الحياة . 78 (6): 549-563 . doi : 10.1016/j.lfs.2005.05.055 . PMID 16109430 . 
  15. 1 2 3 ساروز واي، خو دي تي، جلاس إم، جراهام إي إس، جريمسي إن إل (ديسمبر 2019). "مستقبل الكانابينويد 2 (CB2 ) يُرسل إشارات عبر G-alpha-s ويحفز إفراز السيتوكينات IL-6 وIL-10 في خلايا الدم البيضاء البشرية الأولية" . مجلة ACS لعلم الأدوية والعلوم الانتقالية . 2 (6): 414-428 . doi : 10.1021/acsptsci.9b00049 . PMC 7088898. PMID 32259074 .  
  16. ↑ بوعبولة م، بوينو-شازيل س، مارشان ج، كانات إكس، بوريه ب، رينالدي-كارمونا م، وآخرون . (مايو 1996). "مسار الإشارات المرتبط بتحفيز مستقبلات الكانابينويد الطرفية CB2. تورط كل من بروتين كيناز المنشط بالميتوجين وتحفيز التعبير عن Krox-24". المجلة الأوروبية للكيمياء الحيوية . 237 (3): 704-711 . doi : 10.1111/j.1432-1033.1996.0704p.x . PMID 8647116 .  
  17. ↑ شفارتسمان إس واي، كوبي إم، بيريجكوفسكي إيه إم (2009). " إشارات MAPK في المعادلات والأجنة" . ذبابة الفاكهة . 3 (1): 62-67 . doi : 10.4161/fly.3.1.7776 . PMC 2712890. PMID 19182542 .  
  18. ↑ كليمكي آر إل، كاي إس، جيانيني إيه إل، غالاغر بي جيه، دي لانيرول بي، تشيريش دي إيه (أبريل 1997). " تنظيم حركة الخلية بواسطة بروتين كيناز المنشط بالميتوجين" . مجلة بيولوجيا الخلية . 137 (2): 481-492 . doi : 10.1083/jcb.137.2.481 . PMC 2139771. PMID 9128257 .  
  19. ↑ بيسوغنو تي، ميلك دي، غريتسكايا إن إم، بيزوغلوف في في، دي بيتروسيليس إل، دي مارزو في (نوفمبر 2000). "إن-أسيل-دوبامينات: روابط اصطناعية جديدة لمستقبلات الكانابينويد CB1 ومثبطات لتعطيل الأناندايد ذات نشاط محاكي للكانابينويد في المختبر وفي الجسم الحي" . مجلة الكيمياء الحيوية . 351 الجزء 3 (الجزء 3): 817-824 . doi : 10.1042/bj3510817 . PMC 1221424. PMID 11042139 .  
  20. ↑ روجرز ن (سبتمبر 2015). "مستقبلات الكانابينويد التي تعاني من 'أزمة هوية' تخضع لنظرة ثانية". مجلة نيتشر الطبية . 21 (9): 966-967 . doi : 10.1038/nm0915-966 . PMID 26340113. S2CID 205382482 .  
  21. 1 2 بيرتوي، آر جي (أبريل 2006). "علم الأدوية لمستقبلات الكانابينويد وروابطها: نظرة عامة". المجلة الدولية للسمنة . 30 (ملحق 1): S13– S18 . doi : 10.1038/sj.ijo.0803272 . PMID 16570099. S2CID 13515221 .  
  22. ↑ أونايفي إي إس (2006). "أدلة عصبية نفسية بيولوجية على الوجود الوظيفي والتعبير عن مستقبلات الكانابينويد CB2 في الدماغ" . علم النفس العصبي البيولوجي . 54 (4): 231-246 . doi : 10.1159/000100778 . PMID 17356307 . 
  23. ↑ كابرال، جي. أ.، رابورن، إي. إس.، غريفين، إل.، دينيس، ج.، مارسيانو-كابرال، إف. (يناير 2008). " مستقبلات CB2 في الدماغ: دورها في وظيفة المناعة المركزية" . المجلة البريطانية لعلم الأدوية . 153 (2): 240-251 . doi : 10.1038/sj.bjp.0707584 . PMC 2219530. PMID 18037916 .  
  24. ↑ فان سيكل، إم دي، دنكان، إم، كينغسلي، بي جيه، مويهات، إيه، أورباني، بي، ماكي، كيه، وآخرون . (أكتوبر 2005). "تحديد وتوصيف وظيفي لمستقبلات الكانابينويد CB2 في جذع الدماغ" . مجلة ساينس . 310 (5746): 329-332 . Bibcode : 2005Sci...310..329V . doi : 10.1126/science.1115740 . PMID 16224028. S2CID 33075917 .   
  25. ↑ غونغ جيه بي، أونايفي إي إس، إيشيغورو إتش، ليو كيو آر، تاجليافيرو بي إيه، بروسكو إيه، أوهل جي آر (فبراير 2006). "مستقبلات الكانابينويد CB2: التحديد المناعي النسيجي في دماغ الفئران". أبحاث الدماغ . 1071 (1): 10-23 . doi : 10.1016/j.brainres.2005.11.035 . PMID 16472786. S2CID 25442161 .  
  26. ^ لوبيز إم، تاغليافيرو بي، أونايفي إس، لوبيز كوستا جي جي (مايو 2011). “توزيع مستقبلات القنب CB2 في شبكية الفئران البالغة”. المشبك . 65 (5): 388-392 . دوى : 10.1002/syn.20856 . بميد 20803619 . S2CID 206520909 .  
  27. ↑ تشانغ إتش واي، غاو إم، شين إتش، بي جي إتش، يانغ إتش جيه، ليو كيو آر، وآخرون . (مايو 2017). " تعبير مستقبلات الكانابينويد CB2 الوظيفية في خلايا الدوبامين العصبية في منطقة VTA لدى الفئران" . بيولوجيا الإدمان . 22 (3): 752-765 . doi : 10.1111/adb.12367 . PMC 4969232. PMID 26833913 .   
  28. ↑ ستيمبل إيه في، ستامبف إيه، تشانغ إتش واي، أوزدوغان تي، باناش يو، ثيس إيه كيه، وآخرون . (مايو 2016). " مستقبلات الكانابينويد من النوع 2 تتوسط اللدونة الخلوية النوعية في الحصين" . نيرون . 90 (4): 795-809 . doi : 10.1016/j.neuron.2016.03.034 . PMC 5533103. PMID 27133464 .   
  29. ↑ إيزو ، أ. أ. (أغسطس 2004). "القنب وحركة الأمعاء: مرحباً بمستقبلات CB2" . المجلة البريطانية لعلم الأدوية . 142 (8): 1201-1202 . doi : 10.1038/sj.bjp.0705890 . PMC 1575197. PMID 15277313 .  
  30. 1 2 رايت كيه إل، دنكان إم، شاركي كيه إيه (يناير 2008). "مستقبلات الكانابينويد CB2 في الجهاز الهضمي: نظام تنظيمي في حالات الالتهاب" . المجلة البريطانية لعلم الأدوية . 153 (2): 263-270 . doi : 10.1038/sj.bjp.0707486 . PMC 2219529. PMID 17906675 .  
  31. ↑ كاباسو ر، بوريللي ف، أفييلو ج، رومانو ب، سكاليزي س، كاباسو ف، إيزو أ.أ. (يوليو 2008). " يُثبّط الكانابيديول، المُستخلص من نبات القنب، فرط الحركة الالتهابي بشكل انتقائي في الفئران" . المجلة البريطانية لعلم الأدوية . 154 (5): 1001-1008 . doi : 10.1038/bjp.2008.177 . PMC 2451037. PMID 18469842 .  
  32. ↑ ستور إم إيه، يوس بي، أندروز سي إن، شاركي كيه إيه (أغسطس 2008). "دور نظام الإندوكانابينويد في الفيزيولوجيا المرضية وعلاج متلازمة القولون العصبي". علم الأعصاب والجهاز الهضمي والحركة . 20 (8): 857-868 . doi : 10.1111/j.1365-2982.2008.01175.x . PMID 18710476. S2CID 7045854 .  
  33. ↑ وونغ بي إس، كاميليري إم، بوسكيليو آي، كارلسون بي، سزاركا إل إيه، بيرتون دي، زينزمايستر إيه آر (نوفمبر 2011). "دراسة دوائية جينية لمُحفِّز الكانابينويد تُظهر انخفاضًا في حركة القولون أثناء الصيام لدى مرضى متلازمة القولون العصبي غير المصحوبة بالإمساك" . مجلة أمراض الجهاز الهضمي . 141 (5): 1638-47.e1-7. doi : 10.1053/j.gastro.2011.07.036 . PMC 3202649. PMID 21803011 .  
  34. 1 2 كامينسكي، ن. إي. (ديسمبر 1998). "تثبيط سلسلة إشارات cAMP عبر مستقبلات الكانابينويد: آلية محتملة لتعديل المناعة بواسطة مركبات الكانابينويد". رسائل علم السموم . 102-103 : 59-63 . doi : 10.1016/S0378-4274(98)00284-7 . PMID 10022233 . 
  35. 1 2 هيرينغ إيه سي، كوه دبليو إس، كامينسكي إن إي (أبريل 1998). "تثبيط سلسلة إشارات AMP الحلقي وارتباط العامل النووي بعناصر CRE و kappaB بواسطة الكانابينول، وهو كانابينويد ذو تأثير ضئيل على الجهاز العصبي المركزي". علم الأدوية الكيميائية الحيوية . 55 (7): 1013-1023 . doi : 10.1016/S0006-2952(97)00630-8 . PMID 9605425 . 
  36. 1 2 كامينسكي، ن. إي. (أكتوبر 1996). "تنظيم المناعة بواسطة مركبات الكانابينويد من خلال تثبيط سلسلة إشارات AMP الحلقي وتغيير التعبير الجيني". علم الأدوية الكيميائية الحيوية . 52 (8): 1133-1140 . doi : 10.1016/0006-2952(96)00480-7 . PMID 8937419 . 
  37. ↑ تشنغ واي، هيتشكوك إس إيه (يوليو 2007). "استهداف ناهضات الكانابينويد لعلاج الألم الالتهابي والعصبي". رأي الخبراء في الأدوية التجريبية . 16 (7): 951-965 . doi : 10.1517/13543784.16.7.951 . PMID 17594182. S2CID 11159623 .  
  38. ↑ بيرتوي، آر. جي. (يناير 2008). "التنوع الدوائي لمستقبلات CB1 وCB2 لثلاثة من الكانابينويدات النباتية: دلتا-9-تتراهيدروكانابينول، وكانابيديول، ودلتا-9-تتراهيدروكانابيفارين" . المجلة البريطانية لعلم الأدوية . 153 (2): 199-215 . doi : 10.1038/sj.bjp.0707442 . PMC 2219532. PMID 17828291 .  
  39. ↑ بينيتو سي، نونيز إي، تولون آر إم، كارير إي جيه، رابانو إيه، هيلارد سي جيه، روميرو جيه (ديسمبر 2003). "مستقبلات الكانابينويد CB2 وهيدرولاز أميد الأحماض الدهنية تُفرط في التعبير بشكل انتقائي في الخلايا الدبقية المرتبطة باللويحات العصبية في أدمغة مرضى الزهايمر" . مجلة علم الأعصاب . 23 (35): 11136-11141 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.23-35-11136.2003 . PMC 6741043. PMID 14657172 .  
  40. ↑ فرنانديز-رويز ج، بازوس إم آر، غارسيا-أرينسيبيا إم، ساغريدو أو، راموس جيه إيه (أبريل 2008). "دور مستقبلات CB2 في التأثيرات العصبية الوقائية للقنب" (ملف PDF) . علم الغدد الصماء الجزيئي والخلوي . 286 (1-2 ملحق 1): S91– S96 . doi : 10.1016/j.mce.2008.01.001 . PMID 18291574. S2CID 33400848 .  
  41. ^ Tolón RM، Núñez E، Pazos MR، Benito C، Castillo AI، Martínez-Orgado JA، Romero J (أغسطس 2009). "تنشيط مستقبلات القنب CB2 يحفز إزالة بيتا أميلويد في الموقع وفي المختبر بواسطة البلاعم البشرية". أبحاث الدماغ . 1283 (11): 148– 154. دوى : 10.1016/j.brainres.2009.05.098 . بميد 19505450 . S2CID 195685038 .  
  42. ↑ تيرابوشي ب، هانسن ل.أ، ثال ل.ج، كوري-بلوم ج (يونيو 2004). "أهمية اللويحات العصبية والتشابكات في تطور مرض الزهايمر". علم الأعصاب . 62 (11): 1984-1989 . doi : 10.1212/01.WNL.0000129697.01779.0A . PMID 15184601. S2CID 25017332 .  
  43. 1 2 باتشر ب، ميشولام ر (أبريل 2011). "هل إشارات الدهون عبر مستقبلات الكانابينويد 2 جزء من نظام وقائي؟" . التقدم في أبحاث الدهون . 50 (2): 193-211 . doi : 10.1016/j.plipres.2011.01.001 . PMC 3062638. PMID 21295074 .  
  44. ↑ شي زد إكس، بينغ إكس كيو، لي إكس، سونغ آر، تشانغ إتش واي، ليو كيو آر، وآخرون . (يوليو 2011). " مستقبلات الكانابينويد CB₂ في الدماغ تُعدّل تأثيرات الكوكايين في الفئران" . مجلة نيتشر لعلم الأعصاب . 14 (9): 1160-1166 . doi : 10.1038/nn.2874 . PMC 3164946. PMID 21785434 .   
  45. ↑ ماريوت، ك. س.، وهوفمان، ج. و. (2008). "التطورات الحديثة في تطوير روابط انتقائية لمستقبلات الكانابينويد CB2" . المواضيع الحالية في الكيمياء الطبية . 8 (3): 187-204 . doi : 10.2174/156802608783498014 . PMID 18289088. تاريخ الاسترجاع: 19 نوفمبر 2018 . {{cite journal}}: CS1 maint: deprecated archiveal service ( link )
  46. ↑ لوبيز-رودريغيز إيه بي، سيوبي إي، فين دي بي، مارشان-ليرو سي، غارسيا-سيغورا إل إم، جعفريان-طهراني إم، فيفيروس إم بي (يناير 2015). "مضادات مستقبلات الكانابينويد CB1 وCB2 تمنع الحماية العصبية التي يحفزها المينوسيكلين بعد إصابة الدماغ الرضية في الفئران" . قشرة المخ . 25 (1): 35-45 . doi : 10.1093/cercor/bht202 . PMID 23960212 . 
  47. ↑ ليو ر، كارام-سالاس ن.ل، لي و، وانغ ل، أرناسون ج.ت، هاريس س.س (27 أبريل 2021). "تفاعلات مستخلصات جذور نبات الإشنسا والألكيل أميدات مع نظام الإندوكانابينويد والألم الالتهابي المحيطي" . فرونتيرز إن فارماكولوجي . 12 651292. doi : 10.3389/fphar.2021.651292 . PMC 8111300. PMID 33986678 .  
  48. 1 2 بيرتوي آر جي، هاوليت إيه سي، عبود إم إي، ألكسندر إس بي، دي مارزو في، إلفيك إم آر، وآخرون . (ديسمبر 2010). " الاتحاد الدولي لعلم الأدوية الأساسي والسريري. LXXIX. مستقبلات الكانابينويد وروابطها: ما وراء CB₁ وCB₂" . مراجعات علم الأدوية . 62 (4): 588-631 . doi : 10.1124/pr.110.003004 . PMC 2993256. PMID 21079038 .   
  49. ↑ "قاعدة بيانات PDSP - جامعة نورث كارولينا" . مؤرشفة من الأصل في 8 نوفمبر 2013. تم الاطلاع عليها في 11 يونيو 2013 .
  50. 1 2 3 كورتي جي، دريسيتل أ، شراير بي، أوهمي إيه، لوشير إس، جيجر إس، وآخرون . (يناير 2010). “تقارب مضادات الاكسدة في الشاي لمستقبلات القنب البشرية”. الطب النباتي . 17 (1): 19-22 . دوى : 10.1016/j.phymed.2009.10.001 . بميد 19897346 .  
  51. 1 2 3 4 5 جيرتش ج، بيرتوي ر.ج، دي مارزو ف (يونيو 2010). "المركبات النباتية الكانابينويدية خارج نبات القنب - هل هي موجودة؟" . المجلة البريطانية لعلم الأدوية . 160 (3): 523-529 . doi : 10.1111/j.1476-5381.2010.00745.x . PMC 2931553. PMID 20590562 .  
  52. ↑ براءة اختراع منظمة الأغذية والزراعة رقم 200128557   ، ماكريانيس أ، دينغ هـ، "مشتقات الإندول المحاكية للقنب"، مُنحت في 7 يونيو 2001 
  53. 1 2 براءة اختراع أمريكية رقم 7241799   ، ماكريانيس أ، دينغ هـ، "مشتقات الإندول المحاكية للقنب"، مُنحت في 10 يوليو 2007 
  54. ↑ فروست جيه إم، دارت إم جيه، تيتجي كيه آر، غاريسون تي آر، غرايسون جي كيه، دازا إيه في، وآخرون . (يناير 2010). "كيتونات إندول-3-يل سيكلوألكيل: تأثيرات اختلافات السلسلة الجانبية للإندول المستبدلة في الموضع N1 على نشاط مستقبلات الكانابينويد CB2". مجلة الكيمياء الطبية . 53 (1): 295-315 . doi : 10.1021/jm901214q . PMID 19921781 .  
  55. 1 2 3 أونغ إم إم، غريفين جي، هوفمان جي دبليو، وو إم، كيل سي، يانغ بي، وآخرون (أغسطس 2000). "تأثير طول سلسلة الألكيل N-1 لمركبات الإندول المحاكية للقنب على ارتباط مستقبلات CB1 وCB2". إدمان المخدرات والكحول . 60 (2): 133-140 . doi : 10.1016/S0376-8716(99)00152-0 . PMID 10940540 .  
  56. ↑ "GeneCards®: قاعدة بيانات الجينات البشرية" .

تتضمن هذه المقالة نصًا من المكتبة الوطنية الأمريكية للطب ، وهو متاح للعموم .