إنزيم شطر السلسلة الجانبية للكوليسترول

يُشار عادةً إلى إنزيم شطر السلسلة الجانبية للكوليسترول بالاختصار P450scc ، حيث يرمز "scc" إلى شطر السلسلة الجانبية ، واسمه الصحيح CYP11A1 . يُعدّ P450scc إنزيمًا ميتوكوندريًا يحفز تحويل الكوليسترول إلى بريغنينولون . وهذه هي أولى خطوات عملية تكوين الستيرويدات في جميع أنسجة الثدييات المتخصصة في إنتاج مختلف الهرمونات الستيرويدية . ^{[ 5 ]}

كوليسترول + 3 NADPH + 3 H ⁺ + 3 O ₂ ⇄ بريغنينولون + 4-ميثيل بنتانال + 3 NADP ⁺ + 3 H ₂ O

يُعد P450scc عضوًا في عائلة السيتوكروم P450 الفائقة من الإنزيمات (العائلة 11، العائلة الفرعية A، عديد الببتيد 1) ويتم ترميزه بواسطة جين CYP11A1 . ^{[ 6 ]} يُشار إلى الإنزيم أحيانًا باسم ديسمولاز الكوليسترول ، نظرًا لكسر روابط الكربون (التحلل).

الاسم النظامي لهذه الفئة من الإنزيمات هو كوليسترول، فيريدوكسين الأدرينال المختزل: أوكسيدوريدوكتاز الأكسجين (قاطع السلسلة الجانبية) . ومن الأسماء الأخرى:

يُوجد أعلى مستوى لنظام شطر السلسلة الجانبية للكوليسترول في قشرة الغدة الكظرية والجسم الأصفر . ^{[ 5 ]} كما يُعبَّر عن هذا النظام بمستويات عالية في خلايا الغلاف الخارجي المُنتِجة للهرمونات الستيرويدية في المبيض، وخلايا ليديج في الخصية. ^{[ 5 ]} خلال فترة الحمل، تُعبِّر المشيمة أيضًا عن مستويات كبيرة من هذا النظام الإنزيمي. ^{[ 7 ]} يوجد إنزيم P450scc أيضًا بمستويات أقل بكثير في العديد من أنواع الأنسجة الأخرى، بما في ذلك الدماغ. ^{[ 8 ]} في قشرة الغدة الكظرية، يكون تركيز الأدرينودوكسين مشابهًا لتركيز إنزيم P450scc، ولكن يُعبَّر عن مختزلة الأدرينودوكسين بمستويات أقل. ^{[ 9 ]}

أظهرت دراسات التألق المناعي باستخدام أجسام مضادة نوعية ضد إنزيمات نظام P450scc أن البروتينات تتواجد حصريًا داخل الميتوكوندريا. ^{[ 10 ] [ 11 ]} يرتبط P450scc بالغشاء الداخلي للميتوكوندريا ، مواجهًا للداخل (المادة الأساسية). ^{[ 12 ] [ 13 ]} الأدرينودوكسين ومختزلة الأدرينودوكسين هما بروتينان غشائيان طرفيان قابلان للذوبان ، يقعان داخل المادة الأساسية للميتوكوندريا، ويبدو أنهما يرتبطان ببعضهما البعض بشكل أساسي من خلال التفاعلات الكهروستاتيكية. ^{[ 14 ]}

يحفز إنزيم P450scc تحويل الكوليسترول إلى بريغنينولون عبر ثلاث تفاعلات أحادية الأكسجين. تتضمن هذه التفاعلات عمليتي هيدروكسلة للسلسلة الجانبية للكوليسترول، مما ينتج عنه أولًا 22R-هيدروكسي كوليسترول، ثم 20α،22R-ثنائي هيدروكسي كوليسترول. أما الخطوة الأخيرة فتؤدي إلى كسر الرابطة بين ذرتي الكربون 20 و22، مما ينتج عنه بريغنينولون وألدهيد إيزوكابرويك .

تتطلب كل خطوة من خطوات أحادي الأكسجيناز إلكترونين ( مكافئات اختزال ). المصدر الأولي للإلكترونات هو NADPH. ^{[ 15 ]} تُنقل الإلكترونات من NADPH إلى P450scc عبر بروتينين ناقلين للإلكترونات: مختزلة الأدرينودوكسين ^{[ 16 ]} والأدرينودوكسين . ^{[ 17 ] [ 18 ]} تشكل البروتينات الثلاثة معًا معقد انشطار السلسلة الجانبية للكوليسترول.

إن مشاركة ثلاثة بروتينات في تفاعل انشطار السلسلة الجانبية للكوليسترول تثير تساؤلاً حول ما إذا كانت هذه البروتينات الثلاثة تعمل كمركب ثلاثي على شكل مختزلة:أدرينودوكسين:P450. وقد أظهرت كل من الدراسات الطيفية لارتباط الأدرينودوكسين بـP450scc والدراسات الحركية في وجود تراكيز مختلفة من مختزلة الأدرينودوكسين أن المختزلة تتنافس مع P450scc على الارتباط بالأدرينودوكسين. وأظهرت هذه النتائج أن تكوين مركب ثلاثي وظيفي غير ممكن. ^{[ 17 ]} ومن هذه الدراسات، استُنتج أن مواقع ارتباط الأدرينودوكسين بمختزلته وبـP450 متداخلة، ونتيجة لذلك، يعمل الأدرينودوكسين كناقل إلكتروني متحرك بين المختزلة وP450. ^{[ 17 ]} وقد تم تأكيد هذه الاستنتاجات من خلال التحليل البنيوي لمركب الأدرينودوكسين وP450. ^{[ 19 ]}

إن عملية نقل الإلكترونات من NADPH إلى P450scc ليست مترابطة بإحكام؛ أي أنه أثناء نقل الإلكترونات من مختزلة الأدرينودوكسين عبر الأدرينودوكسين إلى P450scc، يتسرب جزء من الإلكترونات خارج السلسلة ويتفاعل مع الأكسجين _، مُولِّدًا جذور الأكسجين الفائقة. ^{[ 20 ]} تحتوي الخلايا المُنتجة للستيرويدات على مجموعة متنوعة من أنظمة مضادات الأكسدة للتعامل مع الجذور التي تُنتجها إنزيمات إنتاج الستيرويدات. ^{[ 21 ]}

في كل خلية منتجة للستيرويدات، يُنظَّم التعبير عن بروتينات نظام P450scc بواسطة نظام هرموني غذائي خاص بنوع الخلية. ^{[ 5 ]} في خلايا قشرة الغدة الكظرية من المنطقة الحزمية ، يُحفَّز التعبير عن الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) الذي يُشفِّر جميع بروتينات P450scc الثلاثة بواسطة الكورتيكوتروبين (ACTH). ^{[ 11 ] [ 22 ]} تزيد الهرمونات الغذائية من التعبير الجيني لـ CYP11A1 من خلال عوامل النسخ مثل العامل المُنتج للستيرويدات 1 (SF-1)، ومن خلال النظير ألفا من البروتين المُنشِّط 2 (AP-2) في الإنسان، وغيرها الكثير. ^{[ 22 ] [ 23 ]} يُثبَّط إنتاج هذا الإنزيم بشكل ملحوظ بواسطة المستقبل النووي DAX-1 . ^{[ 22 ]}

إنزيم P450scc نشط دائمًا، إلا أن نشاطه محدود بكمية الكوليسترول المتوفرة في الغشاء الداخلي للميتوكوندريا. ولذلك، يُعتبر تزويد هذا الغشاء بالكوليسترول (من الغشاء الخارجي للميتوكوندريا ) الخطوة المحددة لمعدل إنتاج الستيرويدات. وتتوسط هذه الخطوة بشكل أساسي البروتين المنظم الحاد لتكوين الستيرويدات (StAR أو STARD1). عند تحفيز الخلية لإنتاج الستيرويدات، تحدد كمية StAR المتاحة لنقل الكوليسترول إلى الغشاء الداخلي سرعة التفاعل (المرحلة الحادة). مع التحفيز المطول (المزمن)، يُعتقد أن كمية الكوليسترول المتوفرة لم تعد مشكلة، وأن قدرة النظام على إنتاج الستيرويدات (أي مستوى P450scc في الميتوكوندريا) أصبحت الآن أكثر أهمية.

الكورتيكوتروبين (ACTH) هو هرمون يُفرز من الفص الأمامي للغدة النخامية استجابةً لحالات التوتر. وقد أظهرت دراسةٌ لقدرة قشرة الغدة الكظرية على إنتاج الستيرويدات لدى الرضع المصابين بأمراض تنفسية حادة، أنه خلال فترة المرض، يحدث بالفعل ارتفاعٌ ملحوظٌ في قدرة إنتاج الستيرويدات لتخليق الكورتيزول، وهو هرمونٌ قشري سكري، ولكن ليس لهرمون الألدوستيرون، وهو هرمونٌ قشري معدني، أو لهرمون ديهيدرو إيبي أندروستيرون (DHEAS)، وهو هرمونٌ قشري أندروستيروني، والذي يُفرز من مناطق أخرى في قشرة الغدة الكظرية. ^{[ 24 ]}

تؤدي الطفرات في جين CYP11A1 إلى نقص في هرمون ستيرويدي، مما يسبب نسبة قليلة من حالات تضخم الغدة الكظرية الخلقي الشحمي، وهو حالة نادرة وخطيرة قد تكون مميتة . ^{[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]} ويمكن أن يؤدي نقص CYP11A1 إلى فرط التصبغ، وانخفاض سكر الدم، والتهابات متكررة. ^{[ 28 ]}

تشمل مثبطات إنزيمات انشطار السلسلة الجانبية للكوليسترول الأمينوغلوتيثيميد ، والكيتوكونازول ، والميتوتان ، من بين أمور أخرى. ^{[ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]}

• 
  الكوليسترول
• 
  بريغنينولون

• إنزيم تكوين الستيرويد
• أوكسيداز السيتوكروم P450

• السيتوكروم + P450scc في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب