إصلاح عدم تطابق الحمض النووي

📅 آخر تحديث: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة
مخطط مسارات إصلاح عدم تطابق الحمض النووي. يوضح العمود الأول إصلاح عدم التطابق في حقيقيات النوى، بينما يوضح العمود الثاني الإصلاح في معظم أنواع البكتيريا. أما العمود الثالث فيوضح إصلاح عدم التطابق، وتحديدًا في بكتيريا الإشريكية القولونية .
صورة مجهرية توضح فقدان التلوين لـ MLH1 في سرطان القولون والمستقيم الغدي بما يتوافق مع إصلاح عدم تطابق الحمض النووي (يسار الصورة) والغشاء المخاطي القولوني المستقيمي الحميد (يمين الصورة).

إصلاح عدم تطابق الحمض النووي ( MMR ) هو نظام للتعرف على الإدخال والحذف والدمج الخاطئ للقواعد وإصلاحها، والتي قد تحدث أثناء تضاعف الحمض النووي وإعادة تركيبه ، بالإضافة إلى إصلاح بعض أشكال تلف الحمض النووي . [ 1 ] [ 2 ]

يُعدّ إصلاح عدم تطابق القواعد خاصًا بكل سلسلة من سلاسل الحمض النووي. أثناء تخليق الحمض النووي، غالبًا ما تحتوي السلسلة المُصنّعة حديثًا (السلسلة الوليدة) على أخطاء. وللبدء في عملية الإصلاح، تميّز آلية إصلاح عدم تطابق القواعد بين السلسلة المُصنّعة حديثًا والسلسلة الأصلية (السلسلة الأم). في البكتيريا سالبة الغرام، يُميّز التَمَثْيُل الجزئي المؤقت بين السلسلتين (السلسلة الأم مُمَثْيَلة والسلسلة الوليدة غير مُمَثْيَلة). مع ذلك، في بدائيات النوى وحقيقيات النوى الأخرى، لا تزال الآلية الدقيقة غير واضحة. يُشتبه في أنه في حقيقيات النوى، يحتوي الحمض النووي المُصنّع حديثًا في السلسلة المتأخرة بشكل مؤقت على شقوق (قبل أن يُغلقها إنزيم ربط الحمض النووي) ويُوفّر إشارة تُوجّه أنظمة تدقيق عدم تطابق القواعد إلى السلسلة المناسبة. هذا يعني ضمنيًا أن هذه الشقوق يجب أن تكون موجودة في السلسلة الرائدة، وقد تم العثور مؤخرًا على أدلة تدعم هذا. [ 3 ] أظهرت دراسات حديثة [ 4 ] أن الشقوق هي مواقع لتحميل بروتين PCNA، وهو بروتين تكاثر الخلايا النووي ، بواسطة RFC، بطريقة تعتمد على اتجاه محدد، بحيث يكون أحد وجهي البروتين ذي الشكل الحلقي ملاصقًا للنهاية 3'-OH عند الشق. بعد ذلك، يوجه بروتين PCNA المحمل عمل إنزيم MutLalpha الداخلي [ 5 ] إلى السلسلة الوليدة في حالة وجود عدم تطابق وMutSalpha أو MutSbeta.

أي طفرة جينية تُخلّ بالبنية الحلزونية الفائقة للحمض النووي (DNA) تحمل في طياتها إمكانية الإضرار بالاستقرار الجيني للخلية. إن حقيقة أن أنظمة الكشف عن الضرر وإصلاحه معقدة بقدر تعقيد آلية التضاعف نفسها تُبرز الأهمية التي أولاها التطور لدقة الحمض النووي.

من أمثلة القواعد غير المتطابقة اقتران G/T أو A/C (انظر إصلاح الحمض النووي ). ينتج عدم التطابق عادةً عن تحول القواعد أثناء تضاعف الحمض النووي. يتم إصلاح الضرر من خلال التعرف على التشوه الناتج عن عدم التطابق، وتحديد السلسلة القالب والسلسلة غير القالب، واستئصال القاعدة المُدمجة بشكل خاطئ واستبدالها بالنيوكليوتيد الصحيح . لا تقتصر عملية الإزالة على النيوكليوتيد غير المتطابق فحسب، بل قد تشمل إزالة بضعة أزواج من القواعد أو حتى آلاف الأزواج من سلسلة الحمض النووي المُصنّعة حديثًا.

بروتينات إصلاح عدم التوافق

يُعدّ إصلاح عدم تطابق القواعد عمليةً محفوظةً للغاية من بدائيات النوى إلى حقيقيات النوى . وقد تم الحصول على أول دليل على إصلاح عدم تطابق القواعد من بكتيريا المكورات الرئوية ( الجينات hexA وhexB ). وحددت دراسات لاحقة على بكتيريا الإشريكية القولونية عددًا من الجينات التي يؤدي تعطيلها طفريًا إلى ظهور سلالات شديدة التحوّر. ولذلك، تُسمى نواتج هذه الجينات ببروتينات "Mut"، وهي المكونات النشطة الرئيسية لنظام إصلاح عدم تطابق القواعد. ثلاثة من هذه البروتينات ضرورية للكشف عن عدم التطابق وتوجيه آلية الإصلاح إليه: MutS وMutH وMutL (يُعدّ MutS نظيرًا لـ HexA، وMutL نظيرًا لـ HexB).

يشكّل MutS ثنائيًا (MutS 2 ) يتعرّف على القاعدة غير المتطابقة على السلسلة الوليدة ويرتبط بالحمض النووي المتحور. يرتبط MutH بمواقع نصف مثيلة على طول الحمض النووي الوليد، لكن عمله يكون كامنًا، ولا يُفعّل إلا عند ملامسته لثنائي MutL (MutL 2 )، الذي يرتبط بمركب MutS-DNA ويعمل كوسيط بين MutS 2 وMutH، مُفعّلاً الأخير. يُطوى الحمض النووي بحثًا عن أقرب موقع مثيلة d(GATC) إلى عدم التطابق، والذي قد يبعد مسافة تصل إلى 1 كيلوبايت. عند التفعيل بواسطة مركب MutS-DNA، يقوم MutH بقطع السلسلة الوليدة بالقرب من موقع نصف المثيلة. يستقطب MutL إنزيم UvrD الحلزوني ( DNA Helicase II) لفصل السلسلتين بقطبية محددة من 3' إلى 5'. ينزلق مُركّب MutSHL بأكمله على طول الحمض النووي في اتجاه عدم التطابق، مُحرِّرًا الشريط المراد استئصاله أثناء حركته. يتبع المُركّب إنزيم إكسونوكلياز يقوم بهضم ذيل الحمض النووي أحادي السلسلة. يعتمد نوع الإكسونوكلياز المُستخدَم على أي جانب من عدم التطابق يقوم MutH بقطع الشريط - 5' أو 3'. إذا كان القطع الذي يُحدثه MutH على الطرف 5' من عدم التطابق، يُستخدم إما RecJ أو ExoVII (كلاهما إكسونوكلياز من 5' إلى 3'). أما إذا كان القطع على الطرف 3' من عدم التطابق، فيُستخدم ExoI (إنزيم من 3' إلى 5').

تنتهي العملية برمتها بعد موقع عدم التطابق، أي يتم استئصال الموقع نفسه والنيوكليوتيدات المحيطة به بالكامل. بعد ذلك، يمكن إصلاح الفجوة أحادية السلسلة التي أحدثها الإكسونوكلياز بواسطة بوليميراز الحمض النووي III (بمساعدة بروتين ربط أحادي السلسلة)، والذي يستخدم السلسلة الأخرى كقالب، ثم يتم إغلاقها بواسطة ليغاز الحمض النووي. بعد ذلك، يقوم ميثيلاز الحمض النووي بمثيلة السلسلة الوليدة بسرعة.

نظائر MutS

عند ارتباطه، يقوم ثنائي MutS 2 بثني حلزون الحمض النووي وحجب ما يقارب 20 زوجًا من القواعد. يتميز بنشاط إنزيم ATPase ضعيف، ويؤدي ارتباط ATP إلى تكوين بنى ثلاثية على سطح الجزيء. يكشف التركيب البلوري لـ MutS أنه غير متماثل بشكل استثنائي، وبينما يكون شكله النشط ثنائيًا، فإن نصفًا واحدًا فقط من النصفين يتفاعل مع موقع عدم التطابق.

في حقيقيات النوى، تُشكّل نظائر MutS ثنائيين غير متجانسين رئيسيين: Msh2 /Msh6 (MutSα) و Msh2 /Msh3 (MutSβ). يُعنى مسار MutSα بشكل أساسي باستبدال القواعد وإصلاح عدم تطابق الحلقات الصغيرة. كما يُعنى مسار MutSβ بإصلاح الحلقات الصغيرة، بالإضافة إلى إصلاح الحلقات الكبيرة (حلقات مكونة من حوالي 10 نيوكليوتيدات). مع ذلك، لا يُصلح MutSβ استبدال القواعد.

نظائر MutL

يمتلك بروتين MutL نشاطًا ضعيفًا لإنزيم ATPase (يستخدم ATP لأغراض الحركة). وهو يشكل معقدًا مع بروتيني MutS وMutH، مما يزيد من بصمة MutS على الحمض النووي.

مع ذلك، فإن قدرة إنزيم UvrD على مواصلة العمل (المسافة التي يمكن أن يقطعها الإنزيم على طول الحمض النووي قبل الانفصال) لا تتجاوز 40-50 زوجًا قاعديًا. ولأن المسافة بين القطع الذي يُحدثه إنزيم MutH وعدم التطابق قد تصل إلى 600 زوج قاعدي في المتوسط، فإذا لم يكن هناك إنزيم UvrD آخر مُحمّل، فإن الجزء المفكوك يكون حرًا في إعادة الارتباط بشريطه المُكمّل، مما يُجبر العملية على البدء من جديد. ولكن، عند مساعدة إنزيم MutL، يزداد معدل تحميل UvrD بشكل كبير. وبينما تبقى قدرة جزيئات UvrD الفردية على مواصلة العمل (واستهلاك ATP) ثابتة، فإن التأثير الكلي على الحمض النووي يتعزز بشكل ملحوظ؛ إذ لا تتاح للحمض النووي فرصة إعادة الارتباط، حيث يقوم كل إنزيم UvrD بفك 40-50 زوجًا قاعديًا من الحمض النووي، ثم ينفصل، ثم يُستبدل فورًا بإنزيم UvrD آخر، مُكررًا العملية. هذا يُعرّض أجزاءً كبيرة من الحمض النووي للهضم بواسطة الإكسونوكلياز ، مما يسمح بالاستئصال السريع (والاستبدال لاحقًا) للحمض النووي غير الصحيح.

تحتوي حقيقيات النوى على خمسة نظائر لبروتين MutL، تُسمى MLH1 وMLH2 وMLH3 وPMS1 وPMS2. تُشكل هذه النظائر ثنائيات غير متجانسة تُحاكي عمل MutL في بكتيريا الإشريكية القولونية . أما نظائر MutL البشرية في بدائيات النوى، فتُشكل ثلاثة مُركبات تُعرف باسم MutLα وMutLβ وMutLγ. يتكون مُركب MutLα من الوحدتين الفرعيتين MLH1 وPMS2، بينما يتكون ثنائي MutLβ غير المتجانس من MLH1 وPMS1، أما MutLγ فيتكون من MLH1 وMLH3. يعمل MutLα كإنزيم نوكلياز داخلي يُحدث فواصل في السلسلة الوليدة عند تنشيطه بواسطة عدم التطابق وبروتينات أخرى ضرورية، هي MutSα وPCNA. تُشكل هذه الفواصل نقاط دخول لنشاط إنزيم نوكلياز خارجي يُزيل الحمض النووي غير المتطابق. الأدوار التي يلعبها MutLβ و MutLγ في إصلاح عدم التطابق أقل فهمًا.

MutH: إنزيم نووي داخلي موجود في الإشريكية القولونية والسالمونيلا

إنزيم MutH هو إنزيم نوكلياز داخلي ضعيف للغاية ، يُفعَّل بمجرد ارتباطه بإنزيم MutL (المرتبط بدوره بإنزيم MutS). يقوم هذا الإنزيم بقطع الحمض النووي غير المُمَثْيَل ، وكذلك الشريط غير المُمَثْيَل من الحمض النووي نصف المُمَثْيَل، ولكنه لا يقطع الحمض النووي المُمَثْيَل بالكامل. وقد أظهرت التجارب أن إصلاح عدم تطابق القواعد يكون عشوائيًا إذا لم يكن أي من الشريطين مُمَثْيَلًا. أدت هذه السلوكيات إلى اقتراح أن إنزيم MutH هو الذي يُحدد الشريط الذي يحتوي على عدم التطابق. لا يوجد لإنزيم MutH نظير في حقيقيات النوى. وتتولى نظائره من إنزيمات MutL وظيفة الإنزيم النووي الداخلي، والتي تمتلك نشاطًا متخصصًا في الإكسونيوكلياز من 5' إلى 3'. قد يكون انحياز الشريط لإزالة عدم التطابق من الشريط الوليد المُصنَّع حديثًا في حقيقيات النوى ناتجًا عن النهايات الحرة 3' لقطع أوكازاكي في الشريط الجديد المُنشأ أثناء التضاعف.

مشبك انزلاقي بيتا لـ PCNA

يرتبط كل من بروتين PCNA ومشبك الانزلاق β ببروتين MutSα/β وبروتين MutL على التوالي. على الرغم من أن التقارير الأولية أشارت إلى أن معقد PCNA-MutSα قد يُحسّن من التعرف على عدم التطابق، [ 6 ] فقد ثبت مؤخرًا [ 7 ] أنه لا يوجد تغيير واضح في ألفة MutSα لعدم التطابق في وجود أو غياب PCNA. علاوة على ذلك، تُظهر طفرات MutSα غير القادرة على التفاعل مع PCNA في المختبر القدرة على إجراء التعرف على عدم التطابق واستئصاله بمستويات قريبة من النوع البري. تُعاني هذه الطفرات من خلل في تفاعل الإصلاح الموجه بكسر في السلسلة 5'، مما يُشير لأول مرة إلى أن MutSα يؤدي وظيفة في خطوة ما بعد الاستئصال من التفاعل.

الأهمية السريرية

العيوب الوراثية في إصلاح عدم تطابق الحمض النووي

تؤثر الطفرات في نظائر بروتينات Mut البشرية على استقرار الجينوم، مما قد يؤدي إلى عدم استقرار الميكروساتلايت (MSI)، وهو عامل مرتبط ببعض أنواع السرطان البشري. على وجه التحديد، تُعزى سرطانات القولون والمستقيم الوراثية غير السلائلية ( HNPCC أو متلازمة لينش) إلى متغيرات جينية ضارة في الجينات التي تشفر نظائر MutS وMutL، وهما MSH2 و MLH1 على التوالي، والتي تُصنف بالتالي كجينات كابحة للأورام. يرتبط أحد أنواع HNPCC الفرعية، وهو متلازمة موير-توري (MTS)، بأورام الجلد. إذا حملت كلتا النسختين الموروثتين (الأليلين) من جين إصلاح عدم تطابق الحمض النووي (MMR) متغيرات جينية ضارة، فإن ذلك يؤدي إلى حالة نادرة وشديدة للغاية: متلازمة سرطان إصلاح عدم التطابق (أو نقص إصلاح عدم التطابق الدستوري، CMMR-D)، والتي تتجلى في ظهور أورام متعددة في سن مبكرة، وغالبًا ما تكون أورامًا في القولون والدماغ . [ 8 ]

إسكات الجينات المسؤولة عن إصلاح عدم تطابق الحمض النووي عن طريق التعديل اللاجيني

نادرًا ما تُظهر السرطانات المتفرقة التي تعاني من نقص في إصلاح الحمض النووي طفرةً في جين إصلاح الحمض النووي، بل تميل بدلًا من ذلك إلى وجود تغيرات فوق جينية، مثل مثيلة المحفز، التي تُثبط التعبير الجيني لإصلاح الحمض النووي. [ 9 ] حوالي 13% من سرطانات القولون والمستقيم تعاني من نقص في إصلاح عدم تطابق الحمض النووي، ويعود ذلك عادةً إلى فقدان MLH1 (9.8%)، أو أحيانًا MSH2 أو MSH6 أو PMS2 (جميعها ≤1.5%). [ 10 ] بالنسبة لمعظم سرطانات القولون والمستقيم المتفرقة التي تعاني من نقص MLH1، كان النقص ناتجًا عن مثيلة محفز MLH1. [ 10 ] تُظهر أنواع أخرى من السرطان معدلات أعلى لفقدان MLH1 (انظر الجدول أدناه)، والتي تُعزى بدورها إلى حد كبير إلى مثيلة محفز جين MLH1 . قد تتضمن آلية جينية مختلفة تكمن وراء نقص إصلاح عدم تطابق الحمض النووي (MMR) الإفراط في التعبير عن الحمض النووي الريبوزي الميكروي (microRNA)، على سبيل المثال، ترتبط مستويات miR-155 عكسيًا بتعبير MLH1 أو MSH2 في سرطان القولون والمستقيم. [ 11 ]

السرطانات التي تعاني من نقص في MLH1
نوع السرطانتكرار النقص في السرطانتكرار النقص في عيب المجال المجاور
معدة32% [ 12 ] [ 13 ]24%-28%
المعدة (أورام من النوع الفويولي)74% [ 14 ]71%
المعدة في وادي كشمير ذي معدل الإصابة المرتفع73% [ 15 ]20%
المريء73% [ 16 ]27%
سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة (HNSCC)31%-33% [ 17 ] [ 18 ]20%-25%
سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة (NSCLC)69% [ 19 ]72%
القولون والمستقيم10% [ 10 ]

فشل إصلاح الوصلات المعدنية في العيوب الميدانية

العيب الموضعي (التسرطن الموضعي) هو منطقة من النسيج الطلائي خضعت لتغيرات جينية أو فوق جينية، مما يهيئها لتطور السرطان. وكما أشار روبين، "...هناك أدلة على أن أكثر من 80% من الطفرات الجسدية الموجودة في أورام القولون والمستقيم البشرية ذات النمط الظاهري الطافر تحدث قبل بدء التوسع النسيلي النهائي." [ 20 ] [ 21 ] وبالمثل، يشير فوغلشتاين وآخرون [ 22 ] إلى أن أكثر من نصف الطفرات الجسدية التي تم تحديدها في الأورام حدثت في مرحلة ما قبل الورم (في عيب موضعي)، أثناء نمو خلايا تبدو طبيعية.

كان نقص بروتين MLH1 شائعًا في العيوب النسيجية (الأنسجة الطبيعية نسيجيًا) المحيطة بالأورام؛ انظر الجدول أعلاه. من غير المرجح أن يُكسب إسكات أو تحوّر جين MLH1 الخلية الجذعية ميزة انتقائية، ولكنه سيؤدي إلى زيادة معدلات الطفرات، وقد يمنح واحد أو أكثر من الجينات المتحوّرة الخلية ميزة انتقائية. يمكن بعد ذلك أن ينتقل جين MLH1 الناقص كجين مرافق شبه محايد انتقائيًا (جين متطفل) عندما تُنتج الخلية الجذعية المتحوّرة مستعمرة متوسعة. سيستمر وجود مستعمرة ذات جين MLH1 مُثبَّط فوقيًا في توليد المزيد من الطفرات، والتي قد يُنتج بعضها ورمًا.

استجابة عدم استقرار الميكروساتلايت وحصار نقاط التفتيش المناعية

لوحظ في البداية ارتباط طفرات إصلاح عدم تطابق الحمض النووي (MMR) بفعالية حجب نقاط التفتيش المناعية في دراسة فحصت المستجيبين للعلاج المضاد لـ PD-1. [ 23 ] ثم جرى التحقق من صحة الارتباط بين إيجابية عدم استقرار الميكروساتلايت (MSI) والاستجابة الإيجابية للعلاج المضاد لـ PD-1 في تجربة سريرية مستقبلية، وحصلت هذه العلاقة على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA). [ 24 ]

مكونات نظام إصلاح عدم تطابق الحمض النووي (MMR) في البشر

في البشر، تعمل سبعة بروتينات لإصلاح عدم تطابق الحمض النووي (MMR) ( MLH1 ، MLH3 ، MSH2 ، MSH3 ، MSH6 ، PMS1 ، و PMS2 ) بتنسيق متسلسل لبدء إصلاح عدم تطابق الحمض النووي. [ 25 ] بالإضافة إلى ذلك، توجد مسارات فرعية لإصلاح عدم تطابق الحمض النووي تعتمد على Exo1 وأخرى لا تعتمد عليه. [ 26 ]

تشمل منتجات الجينات الأخرى المشاركة في إصلاح عدم تطابق القواعد (بعد بدء العملية بواسطة جينات إصلاح عدم التطابق) لدى البشر بوليميراز الحمض النووي دلتا ، وPCNA ، و RPA ، و HMGB1 ، و RFC ، وليغاز الحمض النووي الأول ، بالإضافة إلى عوامل تعديل الهيستون والكروماتين . [ 27 ] [ 28 ]

في بعض الحالات، قد يستدعي مسار إصلاح عدم تطابق الحمض النووي (MMR) إنزيم بوليميراز الحمض النووي إيتا ( POLH ) المعرض للخطأ . يحدث هذا في الخلايا الليمفاوية البائية أثناء الطفرات الجسدية المفرطة ، حيث يُستخدم POLH لإدخال تنوع جيني في جينات الأجسام المضادة. [ 29 ] مع ذلك، قد يُفعَّل مسار إصلاح عدم تطابق الحمض النووي المعرض للخطأ هذا في أنواع أخرى من الخلايا البشرية عند التعرض للسموم الجينية [ 30 ] ، وهو في الواقع نشط على نطاق واسع في أنواع مختلفة من السرطانات البشرية، مُسببًا طفرات تحمل بصمة نشاط POLH. [ 31 ]

معدل تكرار الطفرات في نظام إصلاح عدم تطابق الحمض النووي (MMR)

يُعدّ التعرف على حالات عدم التطابق والحذف والإدخال وإصلاحها أمرًا بالغ الأهمية للخلايا، لأنّ الفشل في ذلك يؤدي إلى عدم استقرار الميكروساتلايت (MSI) وارتفاع معدل الطفرات التلقائية (النمط الظاهري الطافر). وبالمقارنة مع أنواع السرطان الأخرى، يتميز سرطان نقص إصلاح عدم تطابق الحمض النووي (MSI) بتردد طفرات مرتفع للغاية، قريب من سرطان الجلد وسرطان الرئة، [ 32 ] وهما نوعان من السرطان ناتجان عن التعرض المفرط للأشعة فوق البنفسجية والمواد الكيميائية المسببة للطفرات.

إضافةً إلى عبء الطفرات المرتفع للغاية، تؤدي عيوب نظام إصلاح عدم تطابق الحمض النووي (MMR) إلى توزيع غير معتاد للطفرات الجسدية عبر الجينوم البشري: وهذا يشير إلى أن نظام إصلاح عدم تطابق الحمض النووي يحمي بشكل تفضيلي المناطق الكروماتينية الحقيقية الغنية بالجينات والتي تتضاعف مبكرًا. [ 33 ] في المقابل، تُظهر مناطق الجينوم الكروماتينية غير المتجانسة الفقيرة بالجينات والتي تتضاعف متأخرًا معدلات طفرات عالية في العديد من الأورام البشرية. [ 34 ]

يُعد تعديل الهيستون H3K36me3 علامةً فوق جينية للكروماتين النشط، وله القدرة على استقطاب مُركّب MSH2-MSH6 (hMutSα). [ 35 ] وبالمثل، تتراكم طفرات أقل في مناطق الجينوم البشري التي تحتوي على مستويات عالية من H3K36me3 نتيجةً لنشاط نظام إصلاح عدم تطابق الحمض النووي (MMR). [ 31 ]

فقدان مسارات متعددة لإصلاح الحمض النووي في الأورام

غالبًا ما يحدث نقص في آليات إصلاح عدم تطابق الحمض النووي (MMR) بالتزامن مع فقدان جينات أخرى لإصلاح الحمض النووي. [ 9 ] على سبيل المثال، لوحظ انخفاض ملحوظ في التعبير عن جيني MLH1 و MLH3 ، وهما من جينات MMR ، بالإضافة إلى 11 جينًا آخر لإصلاح الحمض النووي (مثل MGMT والعديد من جينات مسار إصلاح استئصال النوكليوتيدات NER ) في الأورام النجمية منخفضة الدرجة وعالية الدرجة ، على عكس أنسجة المخ الطبيعية. [ 36 ] علاوة على ذلك، وُجد ارتباط وثيق بين التعبير عن جيني MLH1 و MGMT في 135 عينة من سرطان المعدة، ويبدو أن فقدان هذين الجينين يتسارع بشكل متزامن أثناء تطور الورم. [ 37 ]

غالباً ما يتم العثور على نقص في التعبير عن جينات إصلاح الحمض النووي المتعددة في السرطانات، [ 9 ] وقد يساهم في آلاف الطفرات التي عادة ما توجد في السرطانات (انظر ترددات الطفرات في السرطانات ).

في الميتوكوندريا

على الرغم من الإبلاغ عن وجود عدة مسارات لإصلاح الحمض النووي في الميتوكوندريا، إلا أن مسار إصلاح عدم تطابق الحمض النووي هو الأكثر وصفًا وشمولًا حاليًا. [ 38 ] تُشفَّر البروتينات المسؤولة عن صيانة الحمض النووي للميتوكوندريا بواسطة جينات نووية، ثم تُنقل إلى الميتوكوندريا. [38] تستطيع ميتوكوندريا الخلايا البشرية إصلاح عدم تطابق أزواج قواعد الحمض النووي باستخدام مسار يختلف عن مسار إصلاح عدم تطابق الحمض النووي في النواة. [ 39 ] يتضمن مسار إصلاح عدم تطابق الحمض النووي الميتوكوندري نشاط بروتين ربط صندوق Y 1 (المُسمى YB-1 أو YBX1)، والذي يُعتقد أنه يعمل في خطوات ربط عدم التطابق والتعرف عليه في عملية الإصلاح. [ 39 ] قد تعكس آليات إصلاح الحمض النووي الخاصة بالميتوكوندريا قرب الحمض النووي للميتوكوندريا من نظام الفسفرة التأكسدية، وبالتالي من أنواع الأكسجين التفاعلية المُسببة لتلف الحمض النووي، والتي تتكون بالتزامن مع إنتاج الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP). [ 40 ]

شيخوخة

من الأفكار الشائعة، التي لم تحظَ بدعم تجريبي يُذكر، أن الطفرة، على عكس تلف الحمض النووي، هي السبب الرئيسي للشيخوخة. فقد لوحظ أن الفئران التي تعاني من خلل في جين Pms2، وهو نظير جين mutL ، لديها معدل طفرات أعلى بنحو 100 ضعف في جميع الأنسجة، ولكن لا يبدو أنها تشيخ بشكل أسرع. [ 41 ] وتُظهر هذه الفئران نموًا وحياة طبيعية في الغالب، باستثناء الإصابة المبكرة بالسرطان والعقم عند الذكور.

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ إيير آر آر، بلوتشينيك إيه، بوردت في، مودريتش بي إل (فبراير 2006). "إصلاح عدم تطابق الحمض النووي: الوظائف والآليات". مراجعات كيميائية . 106 (2): 302-23 . doi : 10.1021/cr0404794 . PMID 16464007 . 
  2. ↑ لاريا، أ.أ.، لوجان، س.أ.، كونكل، ت.أ. (مايو 2010). "SnapShot: إصلاح عدم تطابق الحمض النووي" . مجلة Cell . 141 (4): 730–730.e1. doi : 10.1016/j.cell.2010.05.002 . PMID 20478261. S2CID 26969788 .  
  3. ↑ هيلر آر سي، ماريانز كيه جيه (ديسمبر 2006). "تجميع الريبليسوم وإعادة التشغيل المباشر لشوكات التضاعف المتوقفة". مجلة نيتشر ريفيوز لعلم الأحياء الخلوي الجزيئي . 7 (12): 932-943 . doi : 10.1038/nrm2058 . PMID 17139333. S2CID 27666329 .  
  4. ↑ بلوتشينيك أ، دزانتيف ل، آير ر ر، كونستانتين ن، كاديروف ف أ، مودريتش ب (سبتمبر 2010). " وظيفة PCNA في تنشيط وتحديد اتجاه سلسلة إنزيم MutLα في إصلاح عدم تطابق القواعد" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 107 (37): 16066-71 . doi : 10.1073/pnas.1010662107 . PMC 2941292. PMID 20713735 .  
  5. ↑ كاديروف، ف. أ.، دزانتيف، ل.، قسطنطين، ن.، مودريتش، ب. (يوليو 2006). "الوظيفة الإندونوكليازية لبروتين MutLalpha في إصلاح عدم تطابق الحمض النووي البشري" . مجلة Cell . 126 (2): 297-308 . doi : 10.1016/j.cell.2006.05.039 . PMID 16873062. S2CID 15643051 .  
  6. ↑ فلوريس-روزاس هـ، كلارك د، كولودنر ر.د. (نوفمبر 2000). "يتفاعل مستضد النواة للخلايا المتكاثرة مع Msh2p-Msh6p لتكوين مركب نشط للتعرف على عدم تطابق القواعد". علم الوراثة الطبيعية . 26 (3): 375-378 . doi : 10.1038/81708 . PMID 11062484. S2CID 20861705 .  
  7. ↑ إيير آر آر، بولهاوس تي جيه، تشين إس، هورا جي إل، دزانتيف إل، بيز إل إس، مودريتش بي (مايو 2008). "تفاعل مستضد MutSalpha النووي للخلايا المتكاثرة في إصلاح عدم تطابق الحمض النووي البشري" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 283 (19): 13310-13319 . doi : 10.1074/jbc.M800606200 . PMC 2423938. PMID 18326858 .  
  8. ^ الوراثة المندلية على الإنترنت في الإنسان (OMIM): 276300
  9. 1 2 3 بيرنشتاين سي، بيرنشتاين إتش (مايو 2015). "التأثير اللاجيني لانخفاض إصلاح الحمض النووي في تطور سرطان الجهاز الهضمي" . المجلة العالمية لأورام الجهاز الهضمي . 7 (5): 30-46 . doi : 10.4251/wjgo.v7.i5.30 . PMC 4434036. PMID 25987950 .  
  10. 1 2 3 ترونينجر ك، مينجاتي م، لوز ج، راسل أ، حيدر ر، جيبرز ج.أو، وآخرون . (مايو 2005). "يكشف التحليل المناعي النسيجي عن ارتفاع معدل حدوث عيوب PMS2 في سرطان القولون والمستقيم" . مجلة أمراض الجهاز الهضمي . 128 (5): 1160-1171 . doi : 10.1053/j.gastro.2005.01.056 . PMID 15887099 .  
  11. ↑ فاليري ن، غاسباريني ب، فابري م، براكوني س، فيرونيز أ، لوفات ف، وآخرون . (أبريل 2010). "تعديل إصلاح عدم تطابق القواعد واستقرار الجينوم بواسطة miR-155" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 107 (15): 6982-7 . Bibcode : 2010PNAS..107.6982V . doi : 10.1073 / pnas.1002472107 . PMC 2872463. PMID 20351277 .   
  12. ↑ Kupčinskaitė-Noreikienė R، Skiecevičienė J، Jonaitis L، Ugenskienė R، Kupčinskas J، Markelis R، وآخرون . (2013). "مثيلة جزيرة CpG لجينات MLH1 و MGMT و DAPK و CASP8 في أنسجة المعدة السرطانية وغير السرطانية المجاورة" . الطب . 49 (8): 361–6 . دوى : 10.3390/medicina49080056 . بميد 24509146 .  
  13. ↑ واكي تي، تامورا جي، تسوتشيا تي، ساتو كيه، نيشيزوكا إس، موتوياما تي (أغسطس 2002). "حالة مثيلة محفزات جينات E-cadherin وhMLH1 وp16 في ظهارة المعدة غير الورمية" . المجلة الأمريكية لعلم الأمراض . 161 (2): 399-403 . doi : 10.1016/S0002-9440(10)64195-8 . PMC 1850716. PMID 12163364 .  
  14. ↑ إندو واي، تامورا جي، أجيوكا واي، واتانابي إتش، موتوياما تي (سبتمبر 2000). "فرط مثيلة متكرر لمُحفِّز جين hMLH1 في أورام المعدة المتمايزة ذات النمط الظاهري الفوفولي المعدي" . المجلة الأمريكية لعلم الأمراض . 157 (3): 717-22 . doi : 10.1016/S0002-9440(10)64584-1 . PMC 1949419. PMID 10980110 .  
  15. ↑ واني م، أفروز د، مخدومي م، حامد إ، واني ب، بهات ج، وآخرون (2012). "حالة مثيلة مُحفِّز جين إصلاح الحمض النووي (hMLH1) لدى مرضى سرطان المعدة في وادي كشمير" (ملف PDF) . مجلة آسيا والمحيط الهادئ للوقاية من السرطان . 13 (8): 4177-4181 . doi : 10.7314/apjcp.2012.13.8.4177 . PMID 23098428 .  
  16. ↑ تشانغ ز، تشانغ و، تشانغ ز، سونغ م، تشين ي، تشانغ ف، وآخرون . (يناير 2015). "خصائص التعبير الجيني لـ FHIT و p53 و BRCA2 و MLH1 في عائلات لديها تاريخ إصابة بسرطان المريء في منطقة ذات معدل إصابة مرتفع بسرطان المريء" . رسائل علم الأورام . 9 (1): 430-436 . doi : 10.3892/ol.2014.2682 . PMC 4246613. PMID 25436004 .   
  17. ↑ توفيق ح.م، والمقصود ن.م، وحق ب.ح، والشربيني ي.م (2011). "سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة: الكيمياء النسيجية المناعية لإصلاح عدم تطابق الحمض النووي وفرط مثيلة مُحفِّز جين hMLH1". المجلة الأمريكية لطب الأنف والأذن والحنجرة . 32 (6): 528-536 . doi : 10.1016/j.amjoto.2010.11.005 . PMID 21353335 . 
  18. ↑ زو سي، تشانغ إتش، سبنسر إتش جيه، فورال إي، سوين جيه واي، شيشمان إس إيه، وآخرون . (أكتوبر 2009). " زيادة عدم استقرار الميكروساتلايت والتثبيط اللاجيني لجين hMLH1 في سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة". طب الأنف والأذن والحنجرة - جراحة الرأس والرقبة . 141 (4): 484-90 . doi : 10.1016/j.otohns.2009.07.007 . PMID 19786217. S2CID 8357370 .   
  19. ↑ سفار إيه إم، سبنسر إتش، سو إكس، كوفي إم، كوني سي إيه، راتناسينغ إل دي، وآخرون . (يونيو 2005). "تحليل مثيلة الحمض النووي في عينات سرطان الرئة غير صغير الخلايا المحفوظة: نظام تنبؤي واعد" . مجلة أبحاث السرطان السريرية . 11 (12): 4400-4405 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-04-2378 . PMID 15958624 .  
  20. ↑ روبين هـ (مارس 2011). "الحقول وتسرطنها: الأصول ما قبل السرطانية للسرطان: تُعد الحقول التضخمية غير المصحوبة بأعراض مقدمةً للأورام، ويمكن تتبع تطورها إلى أورام من خلال كثافة التشبع في المزرعة". BioEssays . 33 ( 3): 224-231 . doi : 10.1002/bies.201000067 . PMID 21254148. S2CID 44981539 .  
  21. ↑ تساو جيه إل، ياتابي واي، سالوفارا آر، يارفينين إتش جيه، مكلين جيه بي، آلتونين إل إيه، وآخرون . (فبراير 2000). "إعادة بناء التاريخ الجيني لأورام القولون والمستقيم الفردية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 97 (3): 1236-1241 . Bibcode : 2000PNAS...97.1236T . doi : 10.1073 / pnas.97.3.1236 . PMC 15581. PMID 10655514 .   
  22. ↑ فوغلشتاين ب، بابادوبولوس ن، فيلكوليسكو ف.إ، تشو س، دياز ل.أ، كينزلر ك.و (مارس 2013). "مناظر جينوم السرطان" . مجلة ساينس . 339 (6127): 1546-1558 . رمز Bibcode : 2013Sci...339.1546V . doi : 10.1126/science.1235122 . PMC 3749880. PMID 23539594 .  
  23. ↑ ريزفي، ناير؛ هيلمان، ماثيو؛ سنايدر، ألكسندرا؛ كفيستبورغ، بيا؛ ماكاروف، فلاديمير؛ هافيل، جوناثان؛ لي، ويليام؛ يوان، جياندا؛ وونغ، فيليب؛ هو، تيريزا؛ ميلر، مارتن؛ ريختمان، ناتاشا؛ موريرا، أندرا؛ إبراهيم، فوزية؛ بروغمان، كاميرون؛ غاسمي، بيلال؛ زاباسودي، روبرتا؛ مايدا، يوكا؛ ساندر، كريس؛ غارون، إدوارد؛ مرغوب، طه؛ وولتشوك، جيد؛ شوماخر، تون؛ تيموثي، تشان (2015). "يحدد المشهد الطفري حساسية سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة لحصار PD-1" . مجلة ساينس . 6230 (348 ) : 124– 128. Bibcode : 2015Sci...348..124R . doi : 10.1126/science.aaa1348 . PMC 4993154. PMID 25765070 .  
  24. ↑ مركز تقييم الأدوية والأبحاث. "الأدوية المعتمدة - إدارة الغذاء والدواء الأمريكية تمنح موافقة معجلة لعقار بيمبروليزوماب لأول استخدام له بغض النظر عن نوع النسيج/الموقع" . www.fda.gov . مؤرشف من الأصل في 6 يونيو 2017. تم الاطلاع عليه بتاريخ 24 مايو 2017 .
  25. ↑ بال تي، بيرموث-وي جيه، سيلرز تي إيه (أغسطس 2008). "مراجعة للأهمية السريرية لنقص إصلاح عدم تطابق الحمض النووي في سرطان المبيض" . مجلة السرطان . 113 (4): 733-742 . doi : 10.1002/cncr.23601 . PMC 2644411. PMID 18543306 .  
  26. ↑ غويلنر إي إم، بوتنام سي دي، كولودنر آر دي (أغسطس 2015). "إصلاح عدم تطابق القواعد المعتمد على الإكسونوكلياز 1 وغير المعتمد عليه" . إصلاح الحمض النووي . 32 : 24-32 . doi : 10.1016/j.dnarep.2015.04.010 . PMC 4522362. PMID 25956862 .  
  27. ↑ لي جي إم (يناير 2008). "آليات ووظائف إصلاح عدم تطابق الحمض النووي" . أبحاث الخلية . 18 (1): 85-98 . doi : 10.1038/cr.2007.115 . PMID 18157157 . 
  28. ↑ لي جي إم (يوليو 2014). "رؤى وتحديات جديدة في إصلاح عدم تطابق القواعد: تجاوز عقبة الكروماتين" . إصلاح الحمض النووي . 19 : 48-54 . doi : 10.1016/j.dnarep.2014.03.027 . PMC 4127414. PMID 24767944 .  
  29. ↑ شهوان ر، إيدلمان و، شارف م د، روا س (أغسطس 2012). "المساعدة في تنوع الأجسام المضادة عن طريق إصلاح عدم التطابق المعرض للخطأ" . ندوات في علم المناعة . 24 (4): 293-300 . doi : 10.1016/j.smim.2012.05.005 . PMC 3422444. PMID 22703640 .  
  30. ↑ هسيه ب (سبتمبر 2012). " إصلاح عدم تطابق الحمض النووي: دكتور جيكل ومستر هايد؟" . الخلية الجزيئية . 47 (5): 665-666 . doi : 10.1016/j.molcel.2012.08.020 . PMC 3457060. PMID 22980456 .  
  31. 1 2 سوبيك ف، لينر ب (يوليو 2017). "بصمات الطفرات المتجمعة تكشف أن إصلاح الحمض النووي المعرض للخطأ يستهدف الطفرات في الجينات النشطة" . الخلية . 170 (3): 534-547.e23. doi : 10.1016/j.cell.2017.07.003 . hdl : 10230/35343 . PMID 28753428 . 
  32. ↑ تونا م، آموس سي آي (نوفمبر 2013). "التسلسل الجينومي في السرطان" . رسائل السرطان . 340 (2): 161-170 . doi : 10.1016/j.canlet.2012.11.004 . PMC 3622788. PMID 23178448 .  
  33. ↑ سوبيك ف، لينر ب (مايو 2015). "إصلاح عدم تطابق الحمض النووي التفاضلي يكمن وراء تباين معدل الطفرات عبر الجينوم البشري" . نيتشر . 521 ( 7550): 81-84 . Bibcode : 2015Natur.521...81S . doi : 10.1038/nature14173 . PMC 4425546. PMID 25707793 .  
  34. ↑ شوستر-بوكلر ب، لينر ب (أغسطس 2012). "تنظيم الكروماتين عامل مؤثر رئيسي على معدلات الطفرات الإقليمية في خلايا السرطان البشري". نيتشر . 488 ( 7412): 504-507 . Bibcode : 2012Natur.488..504S . doi : 10.1038/nature11273 . PMID 22820252. S2CID 205229634 .  
  35. ↑ لي ف، ماو ج، تونغ د، هوانغ ج، غو ل، يانغ و، لي ج م (أبريل 2013). " علامة الهيستون H3K36me3 تنظم إصلاح عدم تطابق الحمض النووي البشري من خلال تفاعلها مع MutSα" . مجلة Cell . 153 (3): 590-600 . doi : 10.1016/j.cell.2013.03.025 . PMC 3641580. PMID 23622243 .  
  36. ↑ جيانغ ز، هو ج، لي إكس، جيانغ واي، تشو دبليو، لو دي (ديسمبر 2006). "تحليل التعبير الجيني لـ 27 جينًا لإصلاح الحمض النووي في الورم النجمي باستخدام مصفوفة TaqMan منخفضة الكثافة". رسائل علم الأعصاب . 409 (2): 112-117 . doi : 10.1016/j.neulet.2006.09.038 . PMID 17034947. S2CID 54278905 .  
  37. ↑ كيتاجيما واي، ميازاكي كيه، ماتسوكورا إس، تاناكا إم، سيكيجوتشي إم (2003). "فقدان التعبير عن إنزيمات إصلاح الحمض النووي MGMT وhMLH1 وhMSH2 أثناء تطور الورم في سرطان المعدة" . سرطان المعدة . 6 (2): 86-95 . doi : 10.1007/s10120-003-0213-z . PMID 12861399 . 
  38. 1 2 ساكي م، براكاش أ (يونيو 2017). "التداخل بين النواة والميتوكوندريا المرتبط بتلف الحمض النووي" . مجلة بيولوجيا الطب والجذور الحرة . 107 : 216-227 . doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2016.11.050 . PMC 5449269. PMID 27915046 .  
  39. 1 2 ديسوزا-بينتو إن سي، ماسون بي إيه، هاشيغوتشي ك، وايزمان إل، تيان جيه، غواي دي، ليبل إم، تلفزيون ستيفنسنر، راسموسن إل جيه، بور فيرجينيا (يونيو 2009). "نشاط إصلاح عدم تطابق الحمض النووي الجديد الذي يتضمن YB-1 في الميتوكوندريا البشرية" . إصلاح الحمض النووي ( أمست ) . 8 (6): 704–19 . دوى : 10.1016/j.dnarep.2009.01.021 . بمك 2693314 . بميد 19272840 .  
  40. ↑ بازاني ف، إيكويسوان ريدين م، ماكهيل ج، بيروني ل، فاسكوتو س (سبتمبر 2022). "إصلاح الحمض النووي للميتوكوندريا في الأمراض التنكسية العصبية والشيخوخة" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 23 (19) 11391. doi : 10.3390/ijms231911391 . PMC 9569545. PMID 36232693 .  
  41. ↑ نارايانان إل، فريتزل جيه إيه، بيكر إس إم، ليسكاي آر إم، جلازر بي إم (أبريل 1997). "مستويات مرتفعة من الطفرات في أنسجة متعددة لدى فئران تعاني من نقص في جين إصلاح عدم تطابق الحمض النووي Pms2" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 94 (7): 3122-3127 . Bibcode : 1997PNAS...94.3122N . doi : 10.1073 / pnas.94.7.3122 . PMC 20332. PMID 9096356 .  

للمزيد من القراءة