إيبوثيلون

إيبوثيلونات
إيبوثيلون أ (R = H) وإيبوثيلون ب (R = CH 3 )
الصيغ الكيميائية	أ: C 26 H 39 NO 6 S ب: C 27 H 41 NO 6 S
الكتل الجزيئية	أ: 493.66 غ/مول، ب: 507.68 غ/مول
أرقام CAS	أ: 152044-53-6 ب: 152044-54-7
PubChem	أ: 448799 ب: 448013
إيبوثيلون C (R = H) و D (R = CH 3 )
الصيغ الكيميائية	ج: C 26 H 39 NO 5 S د: C 27 H 41 NO 5 S
الكتل الجزيئية	ج: 477.66 جم/مول د: 491.68 جم/مول
أرقام CAS	ج: 186692-73-9 د: 189453-10-9
PubChem	ج: 9891226 د: 447865
إيبوثيلون E (R = H) و F (R = CH 3 )
الصيغ الكيميائية	E: C 26 H 39 NO 7 S F: C 27 H 41 NO 7 S
الكتل الجزيئية	E: 509.66 غ/مول F: 523.68 غ/مول
أرقام CAS	E: 201049-37-8 F: 208518-52-9
PubChem	E: 9806341 F: 9914741
إخلاء المسؤولية والمراجع

الإيبوثيلونات فئة من الأدوية المحتملة لعلاج السرطان. ومثل التاكسانات ، تمنع هذه الأدوية الخلايا السرطانية من الانقسام عن طريق التدخل في التوبولين ، ولكن في التجارب المبكرة، أظهرت الإيبوثيلونات فعالية أفضل وآثارًا جانبية أقل حدة من التاكسانات. ^{[ 1 ] [ 2 ]}

تم التعرف على الإيبوثيلونات في الأصل على أنها نواتج أيضية تنتجها بكتيريا الميكسوبكتيريا سورانجيوم سيلولوزوم التي تعيش في التربة . ^{[ 3 ]} اعتبارًا من سبتمبر 2008تم تحديد وتوصيف الإيبوثيلونات من A إلى F. ^{[ 4 ]}

تشير الدراسات المبكرة على خطوط الخلايا السرطانية ومرضى السرطان إلى فعالية فائقة مقارنةً بالتاكسانات . آلية عملهما متشابهة، لكن تركيبهما الكيميائي أبسط. وبفضل ذوبانهما الأفضل في الماء، لا حاجة إلى استخدام الكريموفورات (عوامل مذيبة تُستخدم مع الباكليتاكسيل ، والتي قد تؤثر على وظائف القلب وتسبب فرط حساسية شديد). ^{[ 5 ]} كما أن الخصائص الشبيهة بالذيفان الداخلي، المعروفة في الباكليتاكسيل، مثل تنشيط البلاعم التي تُنتج السيتوكينات الالتهابية وأكسيد النيتريك، لا تُلاحظ في الإيبوثيلون ب. ^{[ 6 ]}

تم تحديد بنية إيبوثيلون أ في عام 1996 باستخدام علم البلورات بالأشعة السينية . ^{[ 7 ]}

تتمثل الآلية الرئيسية لفئة الإيبوثيلون في تثبيط وظيفة الأنيبيبات الدقيقة . ^{[ 8 ]} تُعد الأنيبيبات الدقيقة ضرورية لانقسام الخلايا، ولذلك، تمنع الإيبوثيلونات الخلايا من الانقسام بشكل سليم. يمتلك الإيبوثيلون B نفس التأثيرات البيولوجية للباكليتاكسيل في كل من التجارب المخبرية وفي الخلايا المستنبتة. ويعود ذلك إلى اشتراكهما في نفس موقع الارتباط، بالإضافة إلى نفس قوة الارتباط بالأنيبيبات الدقيقة. وكما هو الحال مع الباكليتاكسيل، يرتبط الإيبوثيلون B بالوحدة الفرعية غير المتجانسة αβ-توبولين. وبمجرد الارتباط، يقل معدل تفكك αβ-توبولين، مما يؤدي إلى استقرار الأنيبيبات الدقيقة. علاوة على ذلك، فقد ثبت أن الإيبوثيلون B يحفز بلمرة التوبولين إلى أنيبيبات دقيقة حتى في غياب GTP. وينتج هذا عن تكوين حزم من الأنيبيبات الدقيقة في جميع أنحاء السيتوبلازم. أخيرًا، يتسبب الإيبوثيلون ب أيضًا في توقف دورة الخلية عند مرحلة الانتقال من G2 إلى M، مما يؤدي إلى سمية خلوية وفي النهاية موت الخلية المبرمج. ^{[ 9 ]} تُعزى قدرة الإيبوثيلون على تثبيط وظيفة المغزل عمومًا إلى كبحه لديناميكية الأنيبيبات الدقيقة؛ ^{[ 10 ]} لكن الدراسات الحديثة أظهرت أن كبح الديناميكية يحدث عند تركيزات أقل من تلك اللازمة لمنع الانقسام المتساوي. عند تركيزات أعلى مضادة للانقسام، يبدو أن الباكليتاكسيل يعمل عن طريق كبح انفصال الأنيبيبات الدقيقة عن الجسيمات المركزية، وهي عملية تُنشط عادةً أثناء الانقسام المتساوي. من المحتمل جدًا أن يعمل الإيبوثيلون أيضًا من خلال آلية مماثلة. ^{[ 11 ]}

تمت الموافقة على دواء إيبوثيلون د، المعروف باسمه العلمي أوتيديلون ، في الصين عام 2021 لعلاج سرطان الثدي النقيلي . ^{[ 12 ] [ 13 ]} وقد أظهر أوتيديلون فوائد في تجربة سريرية من المرحلة الثالثة لعلاج سرطان الثدي عند إضافته إلى كابيسيتابين . ^{[ 14 ]}

وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في أكتوبر 2007 على دواء إكسابيبيلون ، وهو نظير اصطناعي، لعلاج سرطان الثدي النقيلي العدواني أو المتقدم موضعياً الذي لم يعد يستجيب للعلاجات الكيميائية المتاحة حالياً. ^{[ 15 ]} وفي نوفمبر 2008، رفضت وكالة الأدوية الأوروبية منح ترخيص تسويق إكسابيبيلون. ^{[ 16 ]}

ثبت أن الإيبوثيلون ب، المعروف باسم باتوبيلون ، يمتلك فعالية قوية مضادة للسرطان في الجسم الحي عند مستويات جرعات مقبولة في العديد من نماذج زرع الأورام البشرية في الحيوانات. ^{[ 17 ]} ونتيجة لذلك، خضع الباتوبيلون ومشتقاته المختلفة لمراحل سريرية متعددة.

تم اختبار باتوبيلون وساجوبيلون الاصطناعي بالكامل في تجارب المرحلة الثانية، بينما تم اختبار BMS-310705 في تجارب المرحلة الأولى. فشل باتوبيلون في تجربة المرحلة الثالثة لعلاج سرطان المبيض في عام 2010. ^{[ 18 ]}

أُعلنت نتائج المرحلة الثالثة من التجارب السريرية التي أجريت على دواء إكسابيبيلون (BMS-247550) بالاشتراك مع كابيسيتابين لعلاج سرطان الثدي النقيلي (2007 - مما أدى إلى موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية). ^{[ 19 ]}

نظراً لفعاليتها العالية والحاجة السريرية المُلحة لعلاج السرطان، كانت الإيبوثيلونات هدفاً للعديد من عمليات التخليق الكلي . ^{[ 20 ]} أول مجموعة نشرت التخليق الكلي للإيبوثيلونات كانت إس جيه دانيشيفسكي وآخرون عام 1996. ^{[ 9 ] [ 21 ]} وقد تحقق هذا التخليق الكلي للإيبوثيلون A عبر تكثيف داخلي لجزيء إينولات الإستر مع الألدهيد. ونُشرت تخليقات أخرى للإيبوثيلونات بواسطة نيكولاو ، ^{[ 22 ]} وشينزر، ^{[ 23 ]} ومولزر ، ^{[ 24 ]} وكاريرا . ^{[ 25 ]} في هذا النهج، تم بناء الوحدات البنائية الرئيسية - الألدهيد ، والجليسيدولات ، والحمض الكيتوني - وربطها بسلف تفاعل تبادل الأوليفينات عبر تفاعل ألدول ، ثم تفاعل اقتران إستري . استُخدم محفز جروبس لإغلاق الرابطة الثنائية الطرفية للأوليفين في المركب الأولي. وكانت المركبات الناتجة عبارة عن متصاوغات حلقية كبيرة من نوعي سيس وترانس، ذات مراكز فراغية متميزة . ويؤدي تفاعل الإيبوكسدة للأوليفينات من نوعي سيس وترانس إلى إنتاج إيبوثيلون أ ومشتقاته.

تم توضيح إحدى عمليات التخليق الكلي للإيبوثيلون B أدناه ووصفها مختبر KC Nicolaou . ^{[ 26 ]} كشف التحليل التخليقي العكسي عن 1 و 2 و 3 كوحدات بناء (الشكل 1).

كما هو موضح في الشكل 2، تم تحضير حمض الكيتو 1 من ألدهيد الكيتو الذي حُوِّل إلى إيثر السيليل عبر عملية أليلة بورونية غير متماثلة وسيليلة للكحول الناتج. أدى تحلل إيثر السيليل بالأوزون وأكسدة الألدهيد وفقًا لطريقة ليندغرين - بينيك إلى الحصول على حمض الكيتو. تم تحضير الكيتون 2 عبر ألكلة إندرز بدءًا من الهيدرازون. تلت عملية تحلل إندرز بالأوزون، وهي الخطوة الأخيرة في ألكلة إندرز، اختزال الألدهيد وسيليلة الكحول الناتج. أعطى التحلل الهيدروجيني لإيثر البنزيل الكحول، الذي أُكسد في ظروف سويرن وأُلكل باستخدام كاشف غرينيارد لإنتاج الكحول الثانوي. أدت أكسدة هذا الكحول باستخدام كاشف لي-غريفيث إلى الحصول على الكيتون المطلوب. تم تحضير الثيازول 3 من الإستر، الذي اختُزل باستخدام هيدريد ثنائي إيزوبوتيل الألومنيوم ، ثم فُعِّل الألدهيد مع الإيليد المُستقر في تفاعل فيتيج . أدى تفاعل الأليل بورون غير المتماثل للألدهيد غير المشبع α،β وحماية مجموعة الهيدروكسيل إلى تكوين إيثر السيليل، الذي فُعِّل طرفه الألكيني مع رباعي أكسيد الأوزميوم لإنتاج ديول، ثم فُصل باستخدام رباعي أسيتات الرصاص للحصول على الألدهيد. أدى الاختزال واليودنة والمعالجة بثلاثي فينيل فوسفين إلى تكوين ملح الفوسفونيوم.

تم تفاعل الأجزاء 1 و 2 و 3 مع بعضها البعض لإنتاج إيبوثيلون ب، وذلك باتباع نهج يشمل تفاعل ويتيج ، وتفاعل ألدول ، وتفاعل أسترة ياماغوتشي (الشكل 3). واستُخدمت تقنية كروماتوغرافيا الطبقة الرقيقة التحضيرية لفصل المتصاوغات الفراغية.

إيبوثيلون ب هو ماكرولاكتون متعدد الكيتيدات ذو 16 حلقة، ترتبط به مجموعة ميثيل ثيازول برابطة أوليفينية. تم تصنيع هيكل متعدد الكيتيد بواسطة إنزيم بولي كيتيد سينثاز من النوع الأول (PKS)، بينما اشتُقت حلقة الثيازول من السيستين الذي أُدمج بواسطة إنزيم ببتيد سينثاز غير ريبوسومي (NRPS). في هذه العملية الحيوية، يستخدم كل من PKS وNRPS بروتينات حاملة ، خضعت لتعديلات ما بعد الترجمة بواسطة مجموعات فوسفوبانتثين ، لربط السلسلة النامية. يستخدم PKS ثيوإستر الإنزيم المساعد أ لتحفيز التفاعل وتعديل الركائز عن طريق اختزال مجموعة الكربونيل بيتا بشكل انتقائي إلى مجموعة الهيدروكسيل (كيتوريدوكتاز، KR)، والألكين (ديهيدراتاز، DH)، والألكان ( إينويل ريدوكتاز، ER). كما يمكن لـ PKS-I مثيلة ذرة الكربون ألفا للركيزة. من ناحية أخرى، يستخدم إنزيم NRPS الأحماض الأمينية المنشطة على الإنزيم على شكل أدينيلات أمينو أسيل. وعلى عكس إنزيم PKS، تحدث عملية التماثل الفراغي ، والمثيلة النيتروجينية، وتكوين الحلقات غير المتجانسة في إنزيم NRPS. ^{[ 27 ]}

يبدأ إيبوثيلون ب بوحدة بادئة من 2-ميثيل-4-كربوكسي ثيازول، والتي تشكلت من خلال اقتران ترجمي بين وحدة PKS، EPOS A (epoA)، ووحدة NRPS، EPOS P (epoP). تحتوي وحدة EPOS A على إنزيم β-كيتواسيل-سينثاز معدل (نازعة كربوكسيل مالونيل-ACP، KSQ)، وإنزيم أسيل ترانسفيراز (AT)، وإنزيم إينويل ريدوكتاز (ER)، ونطاق بروتين حامل الأسيل (ACP). أما وحدة EPOS P، فتحتوي على نطاقات تكوين حلقة غير متجانسة، وأدينيلية، وأكسيداز، وثيولية. تُعد هذه النطاقات مهمة لأنها تُشارك في تكوين الحلقة غير المتجانسة الخماسية للثيازول. كما هو موضح في الشكل 4 ، تُنشط وحدة EPOS P السيستين وترتبط به على شكل أمينوأسيل-S-PCP. بمجرد ارتباط السيستين، يقوم EPOS A بتحميل وحدة أسيتات على مركب EPOS P، مما يؤدي إلى بدء تكوين حلقة الثيازولين عن طريق التجفيف الحلقي داخل الجزيء. ^{[ 27 ]}

بعد تكوين حلقة 2-ميثيل ثيازول، تُنقل إلى إنزيمات بولي كيتيد سينثاز (PKS) EPOS B (epoB)، وEPOS C (epoC)، وEPOS D (epoD)، وEPOS E (epoE)، وEPOS F (epoF) لإجراء عمليات إطالة وتعديل لاحقة لتكوين الرابطة الأوليفينية، والحلقة السداسية عشرية، والإيبوكسيد، كما هو موضح في الشكل 5. ومن الجدير بالذكر أن عملية تخليق وحدة ثنائي ميثيل الجيمين في الوحدة 7 لم تتم من خلال عمليتي مثيلة متتاليتين على ذرة الكربون. بدلاً من ذلك، اشتُقت إحدى مجموعتي الميثيل من وحدة بروبيونات الإطالة، بينما دُمجت مجموعة الميثيل الثانية بواسطة نطاق ناقل ميثيل الكربون. ^{[ 27 ]}

• ديسكوديرموليد