باكليتاكسيل

📅 آخر تحديث: ٢٤ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٤ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 11 صور
الموسوعة الحرة

باكليتاكسيل ، الذي يُباع تحت الاسم التجاري تاكسول وغيره، هو دواء للعلاج الكيميائي يُستخدم لعلاج سرطان المبيض ، وسرطان المريء ، وسرطان الثدي ، وسرطان الرئة ، وساركوما كابوزي ، وسرطان عنق الرحم ، وسرطان البنكرياس . [ 11 ] يُعطى عن طريق الحقن الوريدي . [ 11 ] كما يتوفر منه تركيبة مرتبطة بالألبومين . [ 11 ]

تشمل الآثار الجانبية الشائعة تساقط الشعر ، وتثبيط نخاع العظم ، والخدر ، وردود الفعل التحسسية ، وآلام العضلات ، والإسهال . [ 11 ] تشمل الآثار الجانبية الأخرى مشاكل في القلب، وزيادة خطر الإصابة بالعدوى، والتهاب الرئة . [ 11 ] هناك مخاوف من أن استخدامه أثناء الحمل قد يسبب تشوهات خلقية . [ 12 ] [ 11 ] ينتمي الباكليتاكسيل إلى عائلة التاكسانات من الأدوية. [ 13 ] يعمل عن طريق التدخل في الوظيفة الطبيعية للأنيبيبات الدقيقة أثناء انقسام الخلايا . [ 11 ]

عُزل الباكليتاكسيل عام 1971 من شجرة الطقسوس الباسيفيكي ، وتمت الموافقة عليه للاستخدام الطبي عام 1993. [ 14 ] [ 15 ] وهو مدرج في قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية . [ 16 ] وقد تم تصنيعه من مواد أولية، ومن خلال زراعة الخلايا . [ 15 ]

الاستخدام الطبي

تمت الموافقة على استخدام باكليتاكسيل في المملكة المتحدة لعلاج سرطان المبيض، وسرطان الثدي، وسرطان الرئة ، وسرطان المثانة، وسرطان البروستاتا ، وسرطان الجلد ، وسرطان المريء، وأنواع أخرى من الأورام الصلبة، بالإضافة إلى ساركوما كابوزي . [ 17 ]

أوصى المعهد الوطني للصحة والرعاية المتميزة (NICE) باستخدام الباكليتاكسيل في إرشاداته الصادرة في يونيو 2001 لعلاج سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة لدى المرضى غير المؤهلين للعلاج الشافي، وفي الخط الأول والثاني لعلاج سرطان المبيض. وفي سبتمبر 2001، أوصى المعهد باستخدام الباكليتاكسيل لعلاج سرطان الثدي المتقدم بعد فشل العلاج الكيميائي بالأنثراسيكلين ، مع التأكيد على أن استخدامه كخط علاج أول يجب أن يقتصر على التجارب السريرية. وفي سبتمبر 2006، أوصى المعهد بعدم استخدام الباكليتاكسيل كعلاج مساعد لسرطان الثدي المبكر المنتشر إلى العقد الليمفاوية. [ 18 ]

تمت الموافقة عليه في الولايات المتحدة لعلاج سرطان الثدي، وسرطان البنكرياس، وسرطان المبيض، وساركوما كابوزي، وسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة. [ 2 ]

مركبات مماثلة

يُعد الباكليتاكسيل المرتبط بالألبومين (الاسم التجاري: أبراكسان ، ويُسمى أيضًا ناب-باكليتاكسيل) تركيبة بديلة حيث يرتبط الباكليتاكسيل بجزيئات نانوية من الألبومين . ويرتبط جزء كبير من السمية السريرية للباكليتاكسيل بالمذيب كريموفر إي إل الذي يُذاب فيه لإيصاله. [ 19 ]

طوّرت شركة أبراكسيس بيوساينس دواء أبراكسان، الذي يرتبط فيه الباكليتاكسيل بالألبومين، كبديل لطريقة توصيل الدواء بالمذيبات التي غالبًا ما تكون سامة. وقد حصل هذا الدواء على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في يناير 2005، لعلاج سرطان الثدي بعد فشل العلاج الكيميائي المركب في حالات المرض المنتشر أو الانتكاس خلال ستة أشهر من العلاج الكيميائي المساعد. [ 20 ] ومنذ ذلك الحين، تمت الموافقة عليه لعلاج سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة المتقدم موضعيًا أو المنتشر، وكذلك سرطان البنكرياس الغدي المنتشر. [ 3 ]

تم العثور على التاكسانات ، بما في ذلك باكليتاكسيل، و10-دياسيتيلباكاتين III ، وباكاتين III ، وباكليتاكسيل C، و7-إيبيباكليتاكسيل، في أوراق وقشور البندق . [ 21 ] ويُعدّ اكتشاف هذه المركبات في القشور، التي تُعتبر من المواد المهملة ويتم إنتاجها بكميات كبيرة من قِبل العديد من الصناعات الغذائية، ذا أهمية بالغة لتوافر الباكليتاكسيل في المستقبل. [ 22 ]

تضيق الشريان المتكرر

يُستخدم الباكليتاكسيل كعامل مضاد للتكاثر لمنع تضيق الشرايين التاجية والطرفية المتكرر ؛ حيث يُوضع موضعيًا على جدار الشريان ، ويحدّ طلاء الباكليتاكسيل من نمو النسيج الندبي (الطبقة الداخلية الجديدة) داخل الدعامات. [ 23 ] تُباع الدعامات المُطلقة للباكليتاكسيل والمخصصة لزراعة الشرايين التاجية تحت الاسم التجاري تاكسوس من قِبل شركة بوسطن ساينتيفيك في الولايات المتحدة. كما تتوفر أيضًا دعامات مُطلقة للباكليتاكسيل لزراعة الشرايين الفخذية المأبضية.

تأثيرات جانبية

تشمل الآثار الجانبية الشائعة الغثيان والقيء، وفقدان الشهية ، وتغير حاسة التذوق ، وترقق الشعر أو تقصفه، وألم في مفاصل الذراعين أو الساقين يستمر لمدة يومين إلى ثلاثة أيام، وتغير لون الأظافر، وتنميل في اليدين أو أصابع القدمين. [ 24 ] قد تحدث أيضًا آثار جانبية أكثر خطورة مثل الكدمات أو النزيف غير المعتاد، والألم أو الاحمرار أو التورم في موضع الحقن، ومتلازمة اليد والقدم ، وتغير في عادات التبرز الطبيعية لأكثر من يومين، والحمى، والقشعريرة، والسعال، والتهاب الحلق ، وصعوبة البلع ، والدوخة، وضيق التنفس ، والإرهاق الشديد، والطفح الجلدي ، واحمرار الوجه ، والعقم عند النساء نتيجة تلف المبيض، وألم في الصدر . [ 24 ] قد يحدث أيضًا اعتلال الأعصاب . [ 11 ]

يُعطى ديكساميثازون قبل حقن باكليتاكسيل للتخفيف من بعض الآثار الجانبية. [ 25 ]

يرتبط عدد من هذه الآثار الجانبية بالمادة المساعدة المستخدمة، كريموفر إي إل، وهو زيت خروع متعدد الإيثيلين . قد تزيد الحساسية تجاه السيكلوسبورين والتينيبوسيد وأدوية أخرى تُعطى في زيت الخروع متعدد الإيثيلين من خطر حدوث تفاعلات عكسية تجاه الباكليتاكسيل. [ 26 ]

آلية العمل

مركب من وحدات ألفا وبيتا توبولين الفرعية والباكليتاكسيل. يظهر الباكليتاكسيل على شكل عصا صفراء.

يُعد الباكليتاكسيل أحد الأدوية العديدة التي تستهدف التوبولين في الهيكل الخلوي . تُعاني الخلايا المُعالجة بالباكليتاكسيل من عيوب في تكوين المغزل الانقسامي ، وانفصال الكروموسومات ، وانقسام الخلية . على عكس الأدوية الأخرى التي تستهدف التوبولين، مثل الكولشيسين ، والتي تُثبط تكوين الأنيبيبات الدقيقة ، يُثبّت الباكليتاكسيل بوليمر الأنيبيبات الدقيقة ويحميه من التفكك. وبالتالي، تعجز الكروموسومات عن الوصول إلى تكوين المغزل في الطور الاستوائي . يُعيق هذا تقدم الانقسام المتساوي ، ويؤدي التنشيط المطوّل لنقطة التفتيش الانقسامية إلى موت الخلايا المبرمج أو العودة إلى طور G0 من دورة الخلية دون انقسام. [ 27 ] [ 28 ]

تُعزى قدرة الباكليتاكسيل على تثبيط وظيفة المغزل عمومًا إلى كبحه لديناميكية الأنيبيبات الدقيقة، [ 29 ] ولكن أظهرت دراسات أخرى أن كبح الديناميكية يحدث عند تركيزات أقل من تلك اللازمة لمنع الانقسام المتساوي. عند التركيزات العلاجية الأعلى، يبدو أن الباكليتاكسيل يثبط انفصال الأنيبيبات الدقيقة عن الجسيمات المركزية ، وهي عملية تُنشط عادةً أثناء الانقسام المتساوي. [ 30 ] يرتبط الباكليتاكسيل بوحدات بيتا-توبولين الفرعية للأنيبيبات الدقيقة. [ 31 ]

كيمياء

تعتمد تسمية الباكليتاكسيل على هيكل رباعي الحلقات مكون من 17 ذرة. يوجد 11 مركزًا فراغيًا. المتصاوغ الفراغي النشط هو (−)-باكليتاكسيل (كما هو موضح هنا).

ترقيم المناصب
الكيمياء الفراغية المطلقة
( 1S , 2S ,3R , 4S , 7R , 9S ,10S , 12R , 15S ) -4,12-ثنائي أسيتوكسي-15-{[(2 R , 3S ) -3-(بنزويل أمينو)-2-هيدروكسي-3-فينيل بروبانويل ] أوكسي}-1,9-ثنائي هيدروكسي-10,14,17,17-رباعي ميثيل-11-أوكسو-6-أوكسات رباعي حلقي[11.3.1.0~3,10~.0~4,7~]هيبتاديك-13-إين-2-يل بنزوات
باكليتاكسيل، مع وضع علامات على الحلقات وعرض نظام الترقيم المقبول.

بحلول عام ١٩٩٢، كان ما لا يقل عن ثلاثين فريقًا بحثيًا أكاديميًا حول العالم يعملون على تحقيق التخليق الكامل لهذا المنتج الطبيعي ، انطلاقًا من منتجات طبيعية بسيطة ومواد أولية أخرى متوفرة بسهولة. [ ٣٢ ] كان الدافع الرئيسي وراء هذا الجهد في التخليق الكامل هو الرغبة في اكتساب فهم كيميائي جديد، وليس توقع الإنتاج التجاري العملي للباكليتاكسيل. وكانت أولى المختبرات التي أنجزت التخليق الكامل من مواد أولية أقل تعقيدًا بكثير هي مجموعات بحث روبرت أ. هولتون ، الذي نُشرت له أول مقالة ، ومجموعة ك. س. نيكولاو ، التي نُشرت لها أول مقالة مطبوعة (بفارق أسبوع، في ٧ فبراير ١٩٩٤). على الرغم من أن تقديم هولتون سبق تقديم نيكولاو بشهر (21 ديسمبر 1993 مقابل 24 يناير 1994)، [ 33 ] فإن التزامن شبه التام بين المنشورات الناتجة عن كل من هذه الجهود الضخمة والمتعددة السنوات - حيث شارك ما بين 11 و18 مؤلفًا في كل منشور من منشورات فبراير 1994 - أدى إلى وصف نهاية السباق بـ"التعادل" [ 34 ] أو "الفوز بفارق ضئيل" [ 32 ]، على الرغم من أن كل مجموعة جادلت بأن استراتيجيتها وتكتيكاتها التركيبية كانت متفوقة. [ 34 ]

اعتبارًا من عام 2006، أبلغت خمس مجموعات بحثية إضافية عن عمليات التخليق الكلي للباكليتاكسيل: ويندر وآخرون في عام 1997، وكواجما وآخرون وموكاياما وآخرون في عام 1998 مع عمليات تخليق خطية إضافية ، ودانيشيفسكي وآخرون في عام 1996 وتاكاهاشي وآخرون في عام 2006 مع عمليات تخليق متقاربة إضافية .حتى ذلك التاريخ، كانت جميع الاستراتيجيات تهدف إلى تحضير نواة من نوع 10-ديأسيتيلباكاتين تحتوي على نظام الحلقة ABCD، متبوعة بشكل عام بإضافة "الذيل" إلى مجموعة الهيدروكسيل 13 في المرحلة الأخيرة . [ 32 ]

في حين أن "المناخ السياسي المحيط بـ[باكليتاكسيل] و[شجرة الطقسوس الباسيفيكي] في أوائل التسعينيات... ساهم في تعزيز الصلة بين التخليق الكلي ومشكلة إمداد [باكليتاكسيل]"، وعلى الرغم من أن أنشطة التخليق الكلي كانت شرطًا أساسيًا لاستكشاف علاقات التركيب والنشاط لباكليتاكسيل من خلال توليد نظائر للاختبار، إلا أن جهود التخليق الكلي لم تُعتبر أبدًا "مسارًا تجاريًا جادًا" لتوفير كميات كبيرة من المنتج الطبيعي للاختبارات الطبية أو الاستخدام العلاجي. [ 35 ]

إنتاج

يحتوي لحاء شجرة الطقسوس الباسيفيكي غير المضطرب على مادة الباكليتاكسيل والمواد الكيميائية ذات الصلة.

معالجة اللحاء

يتم تقشير اللحاء ومعالجته للحصول على الباكليتاكسيل.

بين عامي 1967 و1993، استُخلصت جميع كميات الباكليتاكسيل المُنتجة تقريبًا من لحاء شجرة الطقسوس الباسيفيكي ( Taxus brevifolia) ، والتي يؤدي حصادها إلى موت الشجرة. [ 36 ] وكانت العمليات المُستخدمة مُشتقة من طريقة العزل الأصلية التي ابتكرها مونرو وول ومانسوخ واني ؛ وبحلول عام 1987، تعاقد المعهد الوطني للسرطان في الولايات المتحدة مع شركة هاوزر للأبحاث الكيميائية في بولدر، كولورادو ، لمعالجة اللحاء على النطاق المطلوب لتجارب المرحلتين الثانية والثالثة. وبينما كان حجم كل من التجمع البري لشجرة الطقسوس الباسيفيكي وحجم الطلب النهائي على الباكليتاكسيل غير مؤكدين، كان من الواضح الحاجة إلى مصدر بديل ومستدام لهذا المنتج الطبيعي . استخدمت المحاولات الأولية لتوسيع نطاق مصادره إبر الشجرة، أو مواد من أنواع أخرى ذات صلة من جنس الطقسوس ، بما في ذلك الأنواع المزروعة، لكن هذه المحاولات واجهت تحديات بسبب انخفاض الغلة المُتحصل عليها وتفاوتها الكبير في كثير من الأحيان. في أوائل التسعينيات، بالتزامن مع ازدياد الوعي بأهمية بيئة غابات شمال غرب المحيط الهادئ ، تم استخلاص الباكليتاكسيل على نطاق ذي فائدة سريرية من هذه المصادر. [ 37 ]

التركيب الجزئي

في الوقت نفسه، أبدى الكيميائيون المتخصصون في التركيب العضوي في الولايات المتحدة وفرنسا اهتمامًا بالباكليتاكسيل، بدءًا من أواخر سبعينيات القرن الماضي. وكما ذُكر، بحلول عام ١٩٩٢، بُذلت جهودٌ حثيثة لتحقيق التخليق الكامل للباكليتاكسيل، مدفوعةً بالرغبة في اكتساب فهمٍ كيميائي جديد بدلًا من تحقيق إنتاج تجاري عملي. في المقابل، تناول الفريق الفرنسي بقيادة بيير بوتييه في المركز الوطني الفرنسي للبحث العلمي (CNRS) مسألة مردود العملية الإجمالي، مُبينًا إمكانية عزل كميات كبيرة نسبيًا من مركب ١٠-ديأسيتيلباكاتين من شجرة الطقسوس الأوروبي ( Taxus baccata )، التي كانت تنمو في حرم المركز الوطني الفرنسي للبحث العلمي، والتي كانت إبرها متوفرة بكميات كبيرة. [ ٣٨ ] وبفضل بنيته، اعتُبر ١٠-ديأسيتيلباكاتين مادةً أوليةً مناسبةً لتخليقٍ جزئي قصير لإنتاج الباكليتاكسيل. بحلول عام 1988، نشر بواتييه وزملاؤه طريقة شبه اصطناعية من إبر شجرة الطقسوس الأوروبية إلى باكليتاكسيل. [ 39 ]

مع ذلك، رأى المعهد الوطني للسرطان أن هذا المسار غير عملي. كما سعى فريق روبرت أ. هولتون إلى إيجاد مسار إنتاج شبه اصطناعي عملي؛ وبحلول أواخر عام ١٩٨٩، طوّر فريق هولتون مسارًا شبه اصطناعي لإنتاج الباكليتاكسيل بضعف إنتاجية عملية بوتييه. [ ٤٠ ] وكان الابتكار الرئيسي هو "اقتران أوجيما-هولتون"، وهي طريقة لفتح الحلقة اكتشفها هولتون وأوجيما بشكل مستقل. [ ٤١ ] وقّعت جامعة ولاية فلوريدا ، حيث كان هولتون يعمل، اتفاقية مع شركة بريستول-مايرز سكويب (BMS) لترخيص عملية التخليق شبه الاصطناعي وبراءات الاختراع المستقبلية. في عام ١٩٩٢، حصل هولتون على براءة اختراع لعملية محسّنة بنسبة إنتاجية ٨٠٪، وتبنّت شركة BMS العملية داخليًا وبدأت في تصنيع الباكليتاكسيل في أيرلندا من ١٠-دياسيتيلباكاتين المعزول من إبر شجرة الطقسوس الأوروبي. في أوائل عام 1993، أعلنت شركة بريستول مايرز سكويب (BMS) أنها ستتوقف عن الاعتماد على لحاء شجرة الطقسوس الباسيفيكي بحلول نهاية عام 1995، مما أنهى فعلياً الجدل البيئي حول استخدامه. كما أكد هذا الإعلان التزام الشركة بتطوير مسار إمداد بديل، والذي قطعته على نفسها للمعهد الوطني للسرطان (NCI) في طلب اتفاقية البحث والتطوير التعاوني (CRADA) المقدم عام 1989.

اعتبارًا من عام 2013، كانت شركة بريستول مايرز سكويب (BMS) تستخدم طريقة شبه اصطناعية تعتمد على إبر شجرة الطقسوس الأوروبي لإنتاج الباكليتاكسيل. [ 42 ] شركة أخرى تعاونت مع BMS حتى عام 2012، [ 43 ] وهي شركة فيتون للتكنولوجيا الحيوية (Phyton Biotech, Inc.)، تستخدم تقنية تخمير الخلايا النباتية (PCF). [ 44 ] من خلال زراعة سلالة محددة من خلايا الطقسوس في خزانات التخمير، لم تعد الشركة بحاجة إلى الحصول المستمر على المواد من مزارع أشجار الطقسوس الفعلية. [ 45 ] بعد ذلك، يُستخلص الباكليتاكسيل مباشرةً من المرق المعلق بواسطة راتنج، مما يسمح بتركيزه إلى مسحوق عالي التركيز يحتوي على حوالي 40% من الباكليتاكسيل. ثم يُنقى المركب بخطوة كروماتوغرافية واحدة متبوعة بالتبلور . [ 46 ] بالمقارنة مع طريقة شبه التخليق، تُغني تقنية تخمير الخلايا النباتية عن استخدام العديد من المواد الكيميائية الخطرة وتوفر كمية كبيرة من الطاقة. [ 47 ]

في عام 1993، تم اكتشاف الباكليتاكسيل كمنتج طبيعي في Taxomyces andreanae ، وهو فطر داخلي تم وصفه حديثًا ويعيش في شجرة الطقسوس. [ 48 ] وقد تم الإبلاغ عنه منذ ذلك الحين في عدد من الفطريات الداخلية الأخرى، بما في ذلك Nodulisporium sylviforme ، Alternaria Taxi ، Cladosporium cladosporioides MD2، Metarhizium anisopliae ، Aspergillus candidus MD3، Mucor rouxianus ، Chaetomella Raphigera ، Phyllosticta tabernaemontanae ، Phomopsis. , Pestalotiopsis pauciseta , Phyllosticta citricarpa , Podocarpus sp., Fusarium solani , Pestalotiopsis termaliae , Pestalotiopsis breviseta , Botryodiplodia theobromae , Gliocladium sp., Alternariaternata var. monosporus ، Cladosporium cladosporioides ، Nigrospora sp. و Pestalotiopsis versicolor . ومع ذلك، توجد أدلة متضاربة حول إنتاجه بواسطة الفطريات الداخلية، حيث وجدت دراسات أخرى أن الإنتاج المستقل غير مرجح. [ 49 ] [ 50 ]

التخليق الحيوي

التخليق الحيوي للتاكسول

التاكسول هو ثنائي تربين رباعي الحلقات ، وتبدأ عملية التخليق الحيوي لثنائي التربينات بإطالة جزيء FPP بإضافة جزيء IPP لتكوين جيرانيل جيرانيل ثنائي الفوسفات ( GGPP ). [ 51 ] تتضمن عملية التخليق الحيوي للتاكسول تسع عشرة خطوة. [ 52 ] يمكن تقسيم هذه الخطوات التسع عشرة إلى عدة مراحل، تبدأ بتكوين الهيكل الأساسي للتاكسان، الذي يخضع بعد ذلك لسلسلة من عمليات الأكسدة. بعد الأكسدة، تحدث عمليتا أستلة وبنزولة على المركب الوسيط. يُعتقد أن أكسدة نواة التاكسان تحدث على ذرات الكربون C5 وC10، وC2 وC9، وC13 متبوعة بذرة الكربون C7، ثم هيدروكسيل عند ذرة الكربون C1 لاحقًا في المسار. في وقت لاحق من المسار، تؤدي الأكسدة عند ذرة الكربون C9 إلى تكوين مجموعة وظيفية كيتونية وأوكسيتان، مما يؤدي إلى تكوين المركب الوسيط باكّاتين III. تتضمن الخطوات النهائية للمسار تكوين سلسلة جانبية C13 مرتبطة بالباكاتين III. [ 53 ] يوضح الشكل عملية التخليق الحيوي للتاكسول بمزيد من التفصيل، حيث تحدث جميع الخطوات من 1 إلى 7 في إنزيم تاكسادين سينثاز (TS في الشكل). يبدأ التخليق الحيوي للتاكسول بفقدان E,E,E-GGPP للبيروفوسفات عبر آلية SN1 (الخطوة 1 في الشكل). تهاجم الرابطة المزدوجة الكاتيون عبر إضافة إلكتروفيلية، مما ينتج عنه كاتيون ثالثي ويؤدي إلى إغلاق الحلقة الأولى (الخطوة 2). يحدث هجوم إلكتروفيلي آخر، مما يزيد من تكوين الحلقة السداسية الأولى ويؤدي إلى تكوين كاتيون ثالثي آخر (الخطوة 3). يحدث انتقال بروتون داخل الجزيء، مهاجمًا كاتيون الفيرتيسيليل (الخطوة 4) ومكونًا رابطة مزدوجة، مما ينتج عنه كاتيون ثالثي. تحدث عملية تكوين حلقة إلكتروفيلية في الخطوة 5، ثم ينتقل بروتون داخل الجزيء ليهاجم كاتيون التاكسينيل (الخطوة 6). ينتج عن ذلك بنية حلقية وسيطة تُعرف باسم تاكسادين. بعد ذلك، يخضع التاكسادين لسلسلة من عمليات الأكسدة عبر NADPH ، مُكَوِّنًا المركب الوسيط تاكسادين-5α-أسيتوكسي-10β-أول (في عدة خطوات لاحقة في الشكل). تحدث سلسلة من عمليات الهيدروكسيل والأسترة، مُكَوِّنًا المركب الوسيط 10-ديأسيتيل-باكاتين III، الذي يخضع بدوره لسلسلة أخرى من عمليات الأسترة وهيدروكسيل السلسلة الجانبية. [ 51 ] ينتج عن ذلك في النهاية الباكليتاكسيل.

تاريخ تعاطي المخدرات

بدأ اكتشاف الباكليتاكسيل عام 1962 نتيجة لبرنامج فحص ممول من المعهد الوطني للسرطان. [ 15 ] وبعد عدة سنوات، تم عزله من لحاء شجرة الطقسوس الباسيفيكي، Taxus brevifolia ، ومن هنا جاء اسمه "تاكسول". [ 15 ]

تم اكتشاف هذا المركب على يد مونرو إي. وول ومانسوخ سي. واني في معهد مثلث الأبحاث ، في حديقة مثلث الأبحاث ، بولاية كارولاينا الشمالية، عام 1971. [ 54 ] قام هذان العالمان بعزل المنتج الطبيعي من لحاء شجرة الطقسوس الباسيفيكي، وحددا تركيبه وأطلقا عليه اسم "تاكسول"، ورتبا لإجراء أول اختبار بيولوجي له. [ 55 ] ثم قامت شركة بريستول مايرز سكويب (BMS) بتطوير المركب تجاريًا، وأطلقت عليه الاسم العلمي "باكليتاكسيل".

برنامج فحص النباتات

في عام 1955، أنشأ المعهد الوطني للسرطان في الولايات المتحدة المركز الوطني لخدمات العلاج الكيميائي للسرطان (CCNSC) ليكون مركزًا عامًا لفحص فعالية المركبات المضادة للسرطان التي تقدمها المؤسسات والشركات الخارجية. [ 56 ] على الرغم من أن غالبية المركبات التي تم فحصها كانت من أصل صناعي، إلا أن أحد الكيميائيين، جوناثان هارتويل، الذي عمل هناك منذ عام 1958، كان لديه خبرة في المركبات المشتقة من المنتجات الطبيعية، وبدأ عملية فحص نباتية. [ 57 ]

بعد سنوات من الترتيبات غير الرسمية، كلّفت المؤسسة الوطنية للسرطان (NCI) في يوليو/تموز 1960 علماء النبات في وزارة الزراعة الأمريكية (USDA) بجمع عينات من حوالي 1000 نوع نباتي سنويًا. [ 58 ] في 21 أغسطس/آب 1962، جمع أحد هؤلاء العلماء، آرثر إس. باركلي، لحاء شجرة طقسوس المحيط الهادئ في غابة شمال بلدة باك وود، واشنطن ، ضمن رحلة استغرقت أربعة أشهر لجمع مواد من أكثر من 200 نوع مختلف. ثم جرى معالجة هذه المواد من قبل عدد من المتعاقدين المتخصصين من الباطن مع مركز علوم السرطان في كاليفورنيا (CCNSC)، ووُجد أن إحدى عينات الشجرة سامة للخلايا في اختبار خلوي أُجري في 22 مايو/أيار 1964. [ 59 ]

وبناءً على ذلك، في أواخر عام 1964 أو أوائل عام 1965، بدأ مختبر التجزئة والعزل الذي يديره مونرو إي. وول في ريسيرش تراينجل بارك، بولاية كارولاينا الشمالية، العمل على عينات طازجة من نبات الطقسوس ، حيث عزل المكون النشط في سبتمبر 1966، وأعلن عن نتائجه في اجتماع الجمعية الكيميائية الأمريكية في أبريل 1967 في ميامي بيتش . [ 60 ] وأطلقوا على المركب النقي اسم تاكسول في يونيو 1967. [ 59 ] ونشر وول وزميله واني نتائجهم، بما في ذلك التركيب الكيميائي، في عام 1971. [ 61 ]

واصل المعهد الوطني للسرطان تكليف جهاتٍ بجمع المزيد من لحاء شجرة الطقسوس وعزل كميات متزايدة من التاكسول. وبحلول عام ١٩٦٩، تم عزل ٢٨ كيلوغرامًا من المستخلص الخام من حوالي ١٢٠٠ كيلوغرام من اللحاء، على الرغم من أن هذه الكمية لم تُسفر في النهاية إلا عن ١٠ غرامات من المادة النقية، [ ٦٢ ] ولكن لعدة سنوات، لم يستخدم المعهد الوطني للسرطان هذا المركب. وفي عام ١٩٧٥، ثبتت فعاليته في نظامٍ مخبري آخر ؛ وبعد عامين، راجع رئيس قسم جديد البيانات وأوصى أخيرًا بنقل التاكسول إلى المرحلة التالية من عملية الاكتشاف. [ ٦٣ ] تطلب ذلك كميات متزايدة من التاكسول النقي، تصل إلى ٦٠٠ غرام ، وفي عام ١٩٧٧، تم تقديم طلب إضافي لـ ٣٢٠٠ كيلوغرام من اللحاء .          

في عام 1978، نشر باحثان من المعهد الوطني للسرطان تقريرًا يُظهر فعالية طفيفة لعقار تاكسول في علاج فئران مصابة بسرطان الدم. [ 64 ] وفي نوفمبر من العام نفسه، ثبتت فعالية تاكسول في دراسات زرع الأورام الغريبة . [ 65 ] وفي الوقت نفسه، بدأ تاكسول يكتسب شهرة واسعة في أوساط علم الأحياء الخلوي، وكذلك في أوساط باحثي السرطان، وذلك بعد نشر سوزان ب. هورويتز ، عالمة الصيدلة الجزيئية في كلية ألبرت أينشتاين للطب ، بحثًا في أوائل عام 1979 يُبين أن لتاكسول آلية عمل غير معروفة سابقًا تتضمن تثبيت الأنيبيبات الدقيقة. إلى جانب مشاكل التركيبة الدوائية، أدى هذا الاهتمام المتزايد من الباحثين إلى أن المعهد الوطني للسرطان توقع، بحلول عام 1980، الحاجة إلى جمع 9100 كيلوغرام من لحاء شجرة التاكسول . [ 66 ] اكتملت دراسات السمية الحيوانية بحلول يونيو 1982، وفي نوفمبر من العام نفسه، تقدم المعهد الوطني للسرطان بطلب للحصول على ترخيص دواء جديد (IND) اللازم لبدء التجارب السريرية على البشر. [ 66 ]  

التجارب السريرية المبكرة، والتوريد، والنقل إلى شركة بريستول مايرز سكويب

بدأت المرحلة الأولى من التجارب السريرية في أبريل 1984، واتُخذ قرار بدء المرحلة الثانية بعد عام. [ 67 ] تطلبت هذه التجارب الأوسع نطاقًا كميات أكبر من اللحاء، فتم تكليف جهة بجمع 12,000 رطل إضافية، مما مكّن من بدء بعض تجارب المرحلة الثانية بحلول نهاية عام 1986. ولكن بحلول ذلك الوقت، كان من المُسلّم به أن الطلب على التاكسول قد يكون كبيرًا، وأن هناك حاجة إلى أكثر من 60,000 رطل من اللحاء كحد أدنى. هذه الكمية الهائلة غير المسبوقة سلطت الضوء لأول مرة على المخاوف البيئية بشأن تأثيرها على أشجار الطقسوس، حيث أعرب السياسيون المحليون وخبراء الغابات عن قلقهم إزاء البرنامج. [ 68 ]

أظهر التقرير العلني الأول من المرحلة الثانية من التجارب السريرية في مايو 1988 نتائج واعدة في علاج سرطان الجلد وسرطان المبيض المقاوم للعلاج. [ 69 ] في ذلك الوقت، حسب غوردون كراغ، من فرع المنتجات الطبيعية في المعهد الوطني للسرطان، أن استخلاص كمية كافية من التاكسول لعلاج جميع حالات سرطان المبيض وسرطان الجلد في الولايات المتحدة سيتطلب إتلاف 360,000 شجرة سنويًا. ولأول مرة، أُولي اهتمام جاد لمشكلة الإمداد. [ 68 ] نظرًا للحجم العملي، ولا سيما المالي، للبرنامج المطلوب، قرر المعهد الوطني للسرطان البحث عن شراكة مع شركة أدوية، وفي أغسطس 1989، نشر اتفاقية بحث وتطوير تعاونية (CRADA) يعرض فيها مخزونه الحالي من لحاء الأشجار، بالإضافة إلى حق الوصول الحصري إلى البيانات التي جُمعت حتى الآن، لشركة مستعدة لتوفير التمويل اللازم لجمع المزيد من المواد الخام، واستخلاص التاكسول، وتمويل جزء كبير من التجارب السريرية. بحسب غودمان وويلش، مؤلفي كتاب أكاديمي هام حول التاكسول، "لم يكن المعهد الوطني للسرطان يفكر في التعاون، ... بل في تسليم التاكسول (ومشكلاته)". [ 68 ]

على الرغم من الإعلان الواسع النطاق عن العرض، لم تستجب سوى أربع شركات لاتفاقية البحث والتطوير التعاونية (CRADA)، بما في ذلك شركة بريستول-مايرز سكويب الأمريكية (BMS)، التي تم اختيارها كشريك في ديسمبر 1989. أصبح اختيار BMS لاحقًا مثيرًا للجدل، وكان موضوع جلسات استماع في الكونغرس عامي 1991 و1992. وبينما يبدو واضحًا أن المعهد الوطني للسرطان (NCI) لم يكن أمامه خيار سوى البحث عن شريك تجاري، فقد أثير جدل أيضًا حول بنود الاتفاقية، مما أدى في النهاية إلى تقرير صادر عن مكتب المحاسبة العامة عام 2003، خلص إلى أن معاهد الصحة الوطنية (NIH) قد فشلت في ضمان القيمة مقابل المال. [ 70 ] وفي اتفاقيات بحث وتطوير تعاونية ذات صلة مع وزارة الزراعة الأمريكية ووزارة الداخلية ، مُنحت بريستول-مايرز سكويب حق الرفض الأول الحصري لجميع الإمدادات الفيدرالية من نبات الطقسوس قصير الأوراق (Taxus brevifolia ). أدى هذا العقد الحصري إلى بعض الانتقادات لمنحه BMS " احتكارًا لعلاج السرطان ". [ 71 ] بعد ثمانية عشر شهرًا من اتفاقية البحث والتطوير التعاوني، قدمت شركة بريستول مايرز سكويب طلبًا للحصول على دواء جديد (NDA)، والذي حصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء في نهاية عام 1992. [ 68 ] على الرغم من عدم وجود براءة اختراع للمركب، إلا أن أحكام قانون واكسمان-هاتش منحت شركة بريستول مايرز سكويب خمس سنوات من حقوق التسويق الحصرية.

في عام 1990، تقدمت شركة بريستول مايرز سكويب (BMS) بطلب لتسجيل اسم تاكسول كعلامة تجارية باسم Taxol® . وقد تمت الموافقة على هذا الطلب بشكل مثير للجدل في عام 1992. في الوقت نفسه، تم استبدال اسم تاكسول باسم باكليتاكسيل كاسم عام ( INN ) للمركب. جادل النقاد، بمن فيهم مجلة Nature ، بأن اسم تاكسول قد استُخدم لأكثر من عقدين من الزمن وفي أكثر من 600 مقال علمي، واقترحوا عدم منح العلامة التجارية، وأن تتنازل شركة BMS عن حقوقها فيها. [ 72 ] جادلت شركة BMS بأن تغيير الاسم سيُسبب ارتباكًا بين أطباء الأورام، وربما يُعرّض صحة المرضى للخطر. وقد واصلت شركة BMS الدفاع عن حقوقها في الاسم أمام المحاكم. [ 73 ] كما وُجهت انتقادات لشركة BMS بتهمة التضليل من قِبل غودمان ووالش، اللذين اقتبسا من تقرير للشركة يقول: "لم يتم عزل باكليتاكسيل، الذي وُصف في البداية باسم "المركب 17"، إلا في عام 1971... بفضل الاختبارات...". [ 74 ] هذا الاقتباس دقيقٌ من الناحية النظرية: ويبدو أن الاعتراض يكمن في أنه يُغفل، بشكلٍ مُضلل، توضيح أن العالم الذي قام بعزل المركب هو من أطلق عليه اسم تاكسول، ولم يُشار إليه بأي اسم آخر لأكثر من عشرين عامًا. بلغت المبيعات السنوية ذروتها في عام 2000 (وهو العام نفسه الذي أُبطلت فيه العديد من براءات اختراع تاكسول التابعة لشركة بريستول مايرز سكويب عبر طعنٍ قانوني من مُصنّعي الأدوية الجنيسة [ 75 ] )، حيث وصلت إلى 1.6 مليار دولار أمريكي ؛ وأصبح باكليتاكسيل مُتاحًا كدواء جنيس في عام 2000. [ 76 ]

المجتمع والثقافة

تمت الموافقة على استخدام باكليتاكسيل طبيًا في الاتحاد الأوروبي في عام 2008. [ 5 ]

في نوفمبر 2023، أصدرت لجنة المنتجات الطبية للاستخدام البشري (CHMP) التابعة لوكالة الأدوية الأوروبية رأيًا إيجابيًا، موصيةً بمنح ترخيص تسويق للمنتج الطبي نافيروكليف، المُخصص لعلاج سرطان الثدي النقيلي، وسرطان البنكرياس الغدي النقيلي، وسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة. [ 5 ] مقدم طلب ترخيص هذا المنتج الطبي هو شركة أكورد هيلث كير إس إل يو. [ 5 ] تمت الموافقة على استخدام نافيروكليف طبيًا في الاتحاد الأوروبي في يناير 2024. [ 5 ] [ 7 ]

في مايو 2024، أصدرت لجنة المنتجات الطبية للاستخدام البشري (CHMP) رأيًا إيجابيًا، موصيةً بمنح ترخيص تسويق للمنتج الطبي أبيكسلسين، المُخصص لعلاج سرطان الثدي النقيلي، وسرطان البنكرياس الغدي النقيلي، وسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة. [ 6 ] مقدم طلب ترخيص هذا المنتج الطبي هو شركة وايت أوك للأدوية (WhiteOak Pharmaceutical BV) . [ 6 ] تمت الموافقة على استخدام أبيكسلسين طبيًا في الاتحاد الأوروبي في يوليو 2024. [ 6 ] [ 8 ]

الاقتصاد

اعتبارًا من عام 2006بلغت تكلفة علاج كل مريضة بسرطان الثدي في مراحله المبكرة، بافتراض أربع دورات علاجية، حوالي 4000 جنيه إسترليني (حوالي 6000 دولار أمريكي) بالنسبة لهيئة الخدمات الصحية الوطنية. [ 77 ]

بحث

يُعتقد أن الكافيين يثبط موت الخلايا المبرمج الناجم عن الباكليتاكسيل في خلايا سرطان القولون والمستقيم. [ 78 ]

في عام 2016، عُولجت خلايا ورم الفئران المقاومة للأدوية المتعددة في المختبر باستخدام باكليتاكسيل المُغلّف في حويصلات خارجية . وقد حققت جرعات أقل بنسبة 98% من الجرعات المعتادة نفس التأثير. كما تمكنت الحويصلات الخارجية الموسومة بصبغة من وسم خلايا الورم، مما قد يُساعد في التشخيص. [ 79 ] [ 80 ]

إلى جانب استخدامه السريري المباشر، يُستخدم الباكليتاكسيل على نطاق واسع في البحوث البيولوجية والطبية الحيوية كمثبت للأنيبيبات الدقيقة . وبشكل عام، تعتمد الاختبارات المعملية التي تتضمن الأنيبيبات الدقيقة، مثل اختبارات الحركة، على الباكليتاكسيل للحفاظ على سلامة الأنيبيبات الدقيقة في غياب عوامل التكوين المختلفة وعناصر التثبيت الأخرى الموجودة في الخلية. على سبيل المثال، يُستخدم في الاختبارات المعملية للأدوية التي تهدف إلى تغيير سلوك البروتينات الحركية للأنيبيبات الدقيقة ، أو لدراسات البروتينات الحركية الطافرة.

استُخدم الباكليتاكسيل أيضًا في المختبر لتثبيط تليف الأنسولين . عند نسبة مولية 10:1 (أنسولين:باكليتاكسيل)، أعاق تليف الأنسولين بنسبة تقارب 70%. أشارت نتائج قياس السعرات الحرارية بالمعايرة متساوية الحرارة (ITC) إلى ميل تلقائي للباكليتاكسيل للتفاعل مع الأنسولين عبر روابط هيدروجينية وقوى فان دير فالس . [ 81 ] يُعزى الدور التثبيطي للباكليتاكسيل إلى تأثيره على استقرار المحلول الغرواني للبروتين، حيث لوحظ أن الباكليتاكسيل يثبط تليف الليزوزيم عن طريق تحفيز تكوين وسائط قليلة الوحدات "خارج المسار" ، مما يزيد لاحقًا من استقرار المحلول الغرواني. [ 82 ]

يُستخدم الباكليتاكسيل أحيانًا في الدراسات الحيوية أيضًا. يُمكن إعطاؤه للكائنات الحية المختبرة، مثل ذباب الفاكهة ، أو حقنه في خلايا مُفردة، لتثبيط تفكك الأنيبيبات الدقيقة أو لزيادة عددها في الخلية. يُحفز الباكليتاكسيل إعادة التميلين في فأر مُصاب بفقدان الميالين في الجسم الحي [ 83 ] ، ويُثبط إنزيم ببتيديل أرجينين دياميناز 2 البشري (hPAD2) في المختبر من خلال سلسلته الجانبية من إستر الميثيل. [ 84 ] في عام 1999، بدأت شركة أنجيوتك للأدوية المرحلة الثانية من التجارب السريرية للباكليتاكسيل المذيب كعلاج للتصلب المتعدد الثانوي المُترقي ، [ 85 ] ولكنها أفادت في عام 2002 أن النتائج لم تُظهر دلالة إحصائية. [ 86 ]

صور إضافية

مراجع

  1. ↑ "استخدام باكليتاكسيل أثناء الحمل" . Drugs.com . 24 يناير 2019. مؤرشف من الأصل في 3 ديسمبر 2020. تم الاطلاع عليه في 19 مايو 2020 .
  2. 1 2 "حقن تاكسول (باكليتاكسيل)" . ديلي ميد . تم الاطلاع عليه بتاريخ 28 يوليو 2024 .
  3. 1 2 "أبراكسان - حقن باكليتاكسيل، مسحوق مجفف بالتجميد، لتحضير معلق" . ديلي ميد . 31 أكتوبر 2022. تم الاطلاع عليه بتاريخ 28 يوليو 2024 .
  4. ^ "أبراكسان إيبار" . وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) . 11 يناير 2008 . تم الاسترجاع في 30 أغسطس 2024 .
  5. 1 2 3 4 5 "Naveruclif EPAR" . وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) . 9 نوفمبر 2023. تم الاطلاع عليه بتاريخ 28 ديسمبر 2023 .تم نسخ النص من هذا المصدر الذي يخضع لحقوق الطبع والنشر الخاصة بالوكالة الأوروبية للأدوية. يُسمح بإعادة إنتاجه شريطة ذكر المصدر.
  6. 1 2 3 4 "Apexelsin EPAR" . وكالة الأدوية الأوروبية . 30 مايو 2024. تم الاطلاع عليه في 31 مايو 2024 .تم نسخ النص من هذا المصدر الذي يخضع لحقوق الطبع والنشر الخاصة بالوكالة الأوروبية للأدوية. يُسمح بإعادة إنتاجه شريطة ذكر المصدر.
  7. 1 2 "Naveruclif PI" . السجل الاتحادي للمنتجات الطبية . 8 يناير 2024. تم الاطلاع عليه في 28 يوليو 2024 .
  8. 1 2 "Apexelsin PI" . السجل الموحد للمنتجات الطبية . 26 يوليو 2024. تم الاطلاع عليه في 28 يوليو 2024 .
  9. ↑ بيلتييه إس، أوجيه جيه إم، لاغارس إف، كويت دبليو، بينوا جيه بي (يونيو 2006). "تحسين التوافر الحيوي للباكليتاكسيل عن طريق الفم بعد إعطاء كبسولات نانوية دهنية محملة بالباكليتاكسيل". البحوث الصيدلانية . 23 (6): 1243-1250 . doi : 10.1007/s11095-006-0022-2 . PMID 16715372. S2CID 231917 .  
  10. ↑ مالينجري إم إم، شيلينز جيه إتش، فان تيلينجن أو، روزينج إتش، كوبمان إف جيه، دوشين كيه، وآخرون . (نوفمبر 2000). "استقلاب وإخراج الباكليتاكسيل بعد تناوله عن طريق الفم مع السيكلوسبورين أ وبعد إعطائه عن طريق الوريد". أدوية مضادة للسرطان . 11 (10): 813-820 . doi : 10.1097/00001813-200011000-00004 . PMID 11142688 .  
  11. 1 2 3 4 5 6 7 8 "باكليتاكسيل" . الجمعية الأمريكية لصيادلة النظم الصحية. مؤرشف من الأصل في 14 سبتمبر 2017. تم الاطلاع عليه في 2 يناير 2015 .
  12. ↑ بيرفيلر ب، مير أ (2012). "التاكسانات أثناء الحمل: آمنة على الأرجح، ولكن لا يزال يتعين تحسينها" . علم الأورام . 83 (4): 239-240 . doi : 10.1159/000341820 . PMID 22907122 . 
  13. ↑ تشانغ إيه إي، غانز بي إيه، هايز دي إف، كينسيلا تي، باس إتش آي، شيلر جيه إتش، وآخرون . (2007). علم الأورام: منهج قائم على الأدلة . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 34. ISBN   978-0-387-31056-5تمت أرشفة هذا النص من المصدر الأصلي في 21 ديسمبر 2016.
  14. ↑ فيشر ج، غانيلين سي آر (2006). اكتشاف الأدوية القائم على النظائر . جون وايلي وأولاده. ص 512. ISBN  978-3-527-60749-5تمت أرشفة هذا النص من المصدر الأصلي في 21 ديسمبر 2016.
  15. 1 2 3 4 "تاكسول (NSC 125973)" . المعهد الوطني للسرطان. مؤرشف من الأصل في 5 سبتمبر 2015. تم الاطلاع عليه في 14 فبراير 2016 .آلة Wayback
  16. ↑ قائمة منظمة الصحة العالمية النموذجية للأدوية الأساسية: القائمة الحادية والعشرون لعام 2019. جنيف: منظمة الصحة العالمية . 2019. hdl : 10665/325771 . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. الترخيص: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  17. ↑ سافيل إم دبليو، ليتزاو جيه، بلودا جيه إم، فويرشتاين آي، أودوم جيه، ويلسون دبليو إتش، وآخرون . (يوليو 1995). " علاج ساركوما كابوزي المرتبطة بفيروس نقص المناعة البشرية باستخدام باكليتاكسيل" . لانسيت (مخطوطة مقدمة). 346 (8966): 26-28 . doi : 10.1016/S0140-6736(95)92654-2 . PMID 7603142. S2CID 44624033. مؤرشف من الأصل في 26 يونيو 2019. تم الاسترجاع في 28 أكتوبر 2018 .   
  18. ↑ "الدليل الوطني البريطاني للأدوية" . مؤرشف من الأصل في 14 مارس 2020. تم الاطلاع عليه في 7 أغسطس 2007 .
  19. ↑ جيلدربلوم هـ، فيرفيج ج، نوتر ك، سباريبوم أ (سبتمبر 2001). "كريموفور إي إل: عيوب ومزايا اختيار المادة الحاملة لصياغة الأدوية". المجلة الأوروبية للسرطان . 37 (13): 1590-1598 . doi : 10.1016/S0959-8049(01)00171-X . PMID 11527683 . 
  20. ↑ "حزمة الموافقة على الدواء: أبراكسان (جسيمات بي كاليتاكسيل المرتبطة بالبروتين) NDA #021660" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) . تم الاطلاع عليه بتاريخ 30 أغسطس 2024 .
  21. ^ أوتاجيو إل، بيستوسو إف، أرميروتي أ، بالبي أ، دامونتي جي، مازي إم، وآخرون . (يناير 2008). "التاكسان من الأصداف وأوراق كوريلوس أفيلانا". مجلة المنتجات الطبيعية . 71 (1): 58– 60. بيب كود : 2008JNAtP..71...58O . دوى : 10.1021/np0704046 . بميد 18163585 .  
  22. ↑ تشانغ سي، يين جي (2022). "سلامة الأجهزة المغلفة بالباكليتاكسيل في الشرايين الفخذية المأبضية: مراجعة منهجية وتحليل تجميعي" . PLOS ONE . 17 (10) e0275888. Bibcode : 2022PLoSO..1775888Z . doi : 10.1371/journal.pone.0275888 . PMC 9560511. PMID 36227807 .  
  23. ↑ هيلدمان إيه دبليو، تشينغ إل، جينكينز جي إم، هيلر بي إف، كيم دي دبليو، وير إم، وآخرون . (مايو 2001). "طلاء دعامة باكليتاكسيل يثبط فرط تنسج البطانة الداخلية بعد 4 أسابيع في نموذج خنزيري لتضيق الشريان التاجي المتكرر" . سيركوليشن . 103 (18): 2289-2295 . doi : 10.1161/01.CIR.103.18.2289 . PMID 11342479 .  
  24. 1 2 أبو دنيا م (5 فبراير 2015). علم سموم الثدييات . جون وايلي وأولاده. ص 626. ISBN  978-1-118-68285-2.
  25. ↑ هوسكينز، دبليو جيه (2005). مبادئ وممارسة طب الأورام النسائية . ليبينكوت ويليامز وويلكنز. ص 531. ISBN  978-0-7817-4689-2.
  26. ↑ " حقنة باكليتاكسيل" . ميدلاين بلس . المكتبة الوطنية الأمريكية للطب. مؤرشف من الأصل في 12 فبراير 2010.
  27. ↑ بهارادواج ر، يو هـ (مارس 2004). "نقطة تفتيش المغزل، اختلال الصيغة الصبغية، والسرطان". أونكوجين . 23 (11): 2016-2027 . doi : 10.1038/sj.onc.1207374 . PMID 15021889. S2CID 11114877 .  
  28. ↑ بريتو، د. أ.، يانغ، ز.، ريدر، س. ل. (أغسطس 2008). "لا تُعزز الأنيبيبات الدقيقة الانزلاق الانقسامي عندما لا يُمكن استيفاء نقطة تفتيش تجميع المغزل" . مجلة بيولوجيا الخلية . 182 (4): 623-629 . doi : 10.1083/jcb.200805072 . PMC 2518701. PMID 18710927 .  
  29. ↑ جوردان ، م. أ.، وويلسون، ل. (أبريل 2004). "الأنيبيبات الدقيقة كهدف للأدوية المضادة للسرطان". مجلة نيتشر ريفيوز. السرطان . 4 (4): 253-265 . doi : 10.1038/nrc1317 . PMID 15057285. S2CID 10228718 .  
  30. ↑ غانغولي أ، يانغ هـ، كابرال ف (نوفمبر 2010). "خطوط الخلايا المعتمدة على باكليتاكسيل تكشف عن نشاط دوائي جديد" . العلاجات الجزيئية للسرطان . 9 (11): 2914-2923 . doi : 10.1158/1535-7163.MCT-10-0552 . PMC 2978777. PMID 20978163 .  
  31. ↑ لوي جيه، لي إتش، داونينج كيه إتش، نوغاليس إي (نوفمبر 2001). "بنية مُحسَّنة لبروتين ألفا بيتا-توبولين بدقة 3.5 أنغستروم" . مجلة البيولوجيا الجزيئية . 313 (5): 1045-1057 . doi : 10.1006/jmbi.2001.5077 . PMID 11700061. مؤرشف من الأصل في 22 يناير 2021. تم الاطلاع عليه في 29 أغسطس 2020 . 
  32. هول ، ن . (مارس 2003). "خلق التعقيد - جمال ومنطق التركيب". الاتصالات الكيميائية (6): 661-664 . doi : 10.1039/b212248k . PMID 12703766 . 
  33. ↑ انظر ن. هول، المرجع نفسه. انظر أيضًامنشور الجمعية الكيميائية الأمريكية Chemical and Engineering News (C&EN)، 21 فبراير 1994، الصفحة 32، والاستشهادات الأساسية الواردة في مقالات هولتون ونيكولاو حول التخليق الكلي للتاكسول.
  34. 1 2 فلام ف (فبراير 1994). "سباق تصنيع تاكسول ينتهي بالتعادل". مجلة ساينس . 263 (5149): 911. Bibcode : 1994Sci...263..911F . doi : 10.1126/science.7906053 . PMID 7906053 . 
  35. ↑ غودمان ووالش 2001 ، ص 179-182.
  36. ↑ جيرسمان هـ، ألدريد ج (10 نوفمبر 2011). "شجرة طبية مستخدمة في دواء للعلاج الكيميائي تواجه خطر الانقراض" . صحيفة الغارديان . مؤرشف من الأصل في 16 فبراير 2017. تم الاطلاع عليه في 15 فبراير 2017 .
  37. ↑ غودمان ووالش 2001 ، ص 172-175.
  38. ↑ دينيس جيه إن، غرين إيه إي، غينارد دي، غيريت-فوغيلين إف، مانغاتال إل، بوتييه بي (أغسطس 1988). "نهج عملي عالي الكفاءة لإنتاج تاكسول طبيعي". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 110 (17): 5917-5919 . doi : 10.1021/ja00225a063 .
  39. ↑ غودمان ووالش 2001 ، ص 100-1.
  40. ↑ هولتون، ر. أ.، وبيديجر، ر. ج.، وبوتمان، ب. د. (1999). "التخليق الجزئي للتاكسول والتاكسوتير". في: سافنيس، م. (محرر). التاكسول: العلم والتطبيقات . بوكا راتون: مطبعة سي آر سي. ص 97-121 . ISBN  978-0-13-873736-8.
  41. ↑ أوجيما، إي.، وانغ، إكس.، جينغ، واي.، وانغ، سي. (مارس 2018). "البحث عن عوامل تاكسويد فعالة من الجيل التالي مضادة للسرطان وتوصيلها الموجه للأورام" . مجلة المنتجات الطبيعية . 81 (3): 703-721 . Bibcode : 2018JNAtP..81..703O . doi : 10.1021/acs.jnatprod.7b01012 . PMC 5869464. PMID 29468872 .  
  42. ↑ "حقن باكليتاكسيل، USP" (ملف PDF) . المستحضرات الصيدلانية القابلة للحقن . مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 18 سبتمبر 2016. تم الاطلاع عليه بتاريخ 22 أبريل 2016 .
  43. ↑ "التاريخ" . مؤرشف من الأصل في 24 مايو 2016. تم الاطلاع عليه في 22 أبريل 2016 .
  44. ↑ "Phyton BioTech Paclitaxel" . مؤرشف من الأصل في 7 أغسطس 2016. تم الاطلاع عليه في 22 أبريل 2016 .
  45. ↑ إمسينج ن، شيلبيرج إس، شورش سي، شميد د، شوتي ك، جور جي، وآخرون . (2014). “ثقافة تعليق الخلايا النباتية في ظل ظروف مغايرة التغذية”. في ماير إتش بي، شميدهالتر د (محرران). ثقافة تعليق الخلايا الحية على نطاق صناعي . وايلي بلاكويل. ص 224 – 257. ISBN   978-3-527-33547-3.
  46. ↑ جيلبرت جور ورولاند فرانك. الإنتاج الصيدلاني التجاري للمواد الصيدلانية الفعالة المعقدة عبر تقنية تخمير الخلايا النباتية (PCF). عرض تقديمي في مؤتمر CPhI 2015، 13 أكتوبر.
  47. ↑ «جائزة المسارات التركيبية الخضراء لعام 2004: شركة بريستول مايرز سكويب: تطوير عملية تركيب خضراء لتصنيع تاكسول عبر تخمير واستخلاص الخلايا النباتية» . مؤرشف من الأصل في 2 أكتوبر 2006.
  48. ↑ ستيرل أ، ستروبل ج، ستيرل د (أبريل 1993). "إنتاج التاكسول والتاكسان بواسطة فطر Taxomyces andreanae، وهو فطر داخلي يعيش على شجرة الطقسوس الباسيفيكي". مجلة ساينس . 260 (5105): 214-216 . Bibcode : 1993Sci...260..214S . doi : 10.1126/science.8097061 . PMID 8097061 . 
  49. ↑ ستانيك أ، ووردنباغ هـ ج، كايزر أ (ديسمبر 2009). "تاكسوميسيس أندريانا: هل تم تبسيط مفهوم منتج الباكليتاكسيل المفترض؟". بلانتا ميديكا . 75 (15): 1561-1566 . Bibcode : 2009PlMed..75.1561S . doi : 10.1055/s-0029-1186181 . PMID 19809969. S2CID 260283080 .  
  50. ↑ هاينيغ يو، شولز إس، جينوين إس (2013). "الوصول إلى جوهر التخليق الحيوي للتاكسول بواسطة الفطريات" ( ملف PDF) . تنوع الفطريات . 60 : 161-170 . doi : 10.1007/s13225-013-0228-7 . S2CID 18642421. مؤرشف (ملف PDF) من الأصل في 9 أكتوبر 2022. 
  51. 1 2 ديويك، بي إم (6 فبراير 2009). المنتجات الطبيعية الطبية . تشيتشستر، المملكة المتحدة: جون وايلي وأولاده المحدودة. doi : 10.1002/9780470742761 . ISBN 978-0-470-74276-1.
  52. ↑ هاوت إس، بارك بي، أوه آي إس، جين واي دبليو، لي إي كي، لوك جي جي (مايو 2014). "باكليتاكسيل: التخليق الحيوي، والإنتاج، والآفاق المستقبلية". التكنولوجيا الحيوية الجديدة . 31 (3): 242-245 . doi : 10.1016/j.nbt.2014.02.010 . PMID 24614567 . 
  53. ↑ كروتو ر، كيتشوم ر.إي، لونغ ر.م، كاسبيرا ر، وايلدونغ م.ر (فبراير 2006). "التخليق الحيوي للتاكسول وعلم الوراثة الجزيئية" . مراجعات الكيمياء النباتية . 5 (1): 75-97 . Bibcode : 2006PChRv...5...75C . doi : 10.1007/s11101-005-3748-2 . PMC 2901146. PMID 20622989 .  
  54. ↑ وول، م. إي.، وواني ، م. س. (فبراير 1995). "كامبتوثيسين وتاكسول: من الاكتشاف إلى التطبيق السريري - المحاضرة الثالثة عشرة لجائزة بروس ف. كاين التذكارية" . أبحاث السرطان . 55 (4): 753-760 . PMID 7850785. مؤرشف من الأصل في 24 نوفمبر 2016. 
  55. ↑ دونهاور، آر سي (1996). "التطوير السريري للباكليتاكسيل: تعاون ناجح بين الأوساط الأكاديمية والصناعية والمعهد الوطني للسرطان" . الخلايا الجذعية . 14 (1): 25-28 . doi : 10.1002/stem.140025 . ISSN 1066-5099 . PMID 8820947 .  
  56. ↑ غودمان ووالش 2001 ، ص 17.
  57. ↑ غودمان ووالش 2001 ، ص 22.
  58. ↑ غودمان ووالش 2001 ، ص 25، 28.
  59. 1 2 غودمان ووالش 2001 ، ص. 51.
  60. ↑ وول، م. إي.، وواني، م. س. (فبراير 1995). "كامبتوثيسين وتاكسول: من الاكتشاف إلى التطبيق السريري - المحاضرة الثالثة عشرة لجائزة بروس ف. كاين التذكارية". أبحاث السرطان . 55 (4): 753-760 . PMID 7850785 . 
  61. ↑ واني، إم سي، تايلور، إتش إل، وول، إم إي، كوجون، بي، مكفيل، إيه تي (مايو 1971). "العوامل النباتية المضادة للأورام. السادس. عزل وبنية تاكسول، وهو عامل جديد مضاد للسرطان ومضاد للأورام من نبات الطقسوس قصير الأوراق". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 93 (9): 2325-2327 . Bibcode : 1971JAChS..93.2325W . doi : 10.1021/ja00738a045 . PMID 5553076 . 
  62. ↑ غودمان ووالش 2001 ، ص 81.
  63. ↑ غودمان ووالش 2001 ، ص 79، 81.
  64. ↑ فوكس، د. أ.، وجونسون، ر. ك. (أغسطس 1978). "دليل خلوي على أن تاكسول، وهو عامل مضاد للأورام مستخلص من نبات الطقسوس قصير الأوراق، يعمل كمثبط للمغزل الانقسامي" . تقارير علاج السرطان . 62 (8): 1219-1222 . PMID 688258 . 
  65. ↑ غودمان ووالش 2001 ، ص 95.
  66. 1 2 غودمان ووالش 2001 ، ص 97 
  67. ↑ غودمان ووالش 2001 ، ص 115.
  68. 1 2 3 4 غودمان ووالش 2001 ، ص 120 
  69. ↑ روينسكي إي كيه، دونهاور آر سي، روزنشاين إن بي، إيتينجر دي إس، ماكجواير دبليو بي (1988). "دراسة المرحلة الثانية لعقار تاكسول في الأورام الظهارية الخبيثة المتقدمة". وقائع جمعية علم الأورام السريري . 7 : 136.
  70. ↑ "نقل التكنولوجيا: شراكة بين معاهد الصحة الوطنية والقطاع الخاص في تطوير تاكسول" (ملف PDF) . مؤرشف من النسخة الأصلية (ملف PDF) بتاريخ 26 يوليو 2007. تم الاطلاع عليه بتاريخ 17 يوليو 2016 .
  71. ↑ نادر ر، لوف ج (فبراير 1993). "نهب صندوق الأدوية: كيف استولت شركة بريستول-مايرز سكويب على أبحاث السرطان العامة" . مجلة ذا بروجريسيف . مؤرشف من الأصل في 24 سبتمبر 2004.
  72. ↑ " أسماء لعمليات الاختطاف" . مجلة نيتشر . 373 (6513): 370. فبراير 1995. Bibcode : 1995Natur.373..370. doi : 10.1038 /373370a0 . PMID 7830775. S2CID 31510966 .  
  73. ↑ غودمان ووالش 2001 ، ص 170.
  74. ↑ بريستول-مايرز سكويب، تطوير تاكسول (باكليتاكسيل)، مارس 1997، كما ورد في غودمان ووالش 2001 ، ص 2 
  75. ↑ روغرز، ر. (6 مارس 2000). "شركة بريستول-مايرز سكويب تخسر براءات اختراع تاكسول". أرشيف أخبار الكيمياء والهندسة . 78 (10): 13-14 . doi : 10.1021/cen-v078n010.p013a . ISSN 0009-2347 . 
  76. ↑ "في قضية شركة بريستول-مايرز سكويب" . لجنة التجارة الفيدرالية . 21 نوفمبر 2000. تم الاطلاع عليه بتاريخ 10 مارس 2025 .
  77. ↑ "إرشادات المعهد الوطني للتميز في الرعاية الصحية TA108" . 27 سبتمبر 2006. مؤرشف من الأصل في 30 يونيو 2007.
  78. ↑ محيدات ن.م، الزعبي ك.ح، العزام س.إ، السعد أ.أ (يناير 2014). "الكافيين يثبط موت الخلايا المبرمج الناجم عن الباكليتاكسيل في خلايا سرطان القولون والمستقيم من خلال زيادة مستويات Mcl-1" . تقارير الطب الجزيئي . 9 (1): 243-248 . doi : 10.3892/mmr.2013.1763 . PMID 24173825. مؤرشف من الأصل في 22 يونيو 2015 . 
  79. ↑ لافارس ن (14 يناير 2016). "تغليف أدوية العلاج الكيميائي بفقاعات خلوية يقضي على السرطان بجرعة تعادل جزءًا من خمسين من الجرعة المعتادة" . www.gizmag.com . مؤرشف من الأصل في 24 فبراير 2016. تم الاطلاع عليه في 14 فبراير 2016 .
  80. ↑ كيم إم إس، هاني إم جيه، تشاو واي، ماهاجان في، ديجين آي، كلياتشكو إن إل، وآخرون . (أبريل 2016). " تطوير باكليتاكسيل مغلف بالإكسوسومات للتغلب على مقاومة الأدوية المتعددة في الخلايا السرطانية" . طب النانو . 12 (3): 655-664 . doi : 10.1016/j.nano.2015.10.012 . PMC 4809755. PMID 26586551 .   
  81. ↑ كاشوي إي، موسوي موحدي أأ، خودغولي ف، مظفري ف، صادقي ف، هادي عليجانفاند ح، وآخرون . (يونيو 2014). "دراسة تثبيط الرجفان الأنسولين والسمية الخلوية بواسطة باكليتاكسيل" . مجلة الكيمياء الحيوية . 155 (6): 361-373 . دوى : 10.1093/jb/mvu012 . بميد 24535601 .  
  82. ↑ كاتشوي إي، مظفريان إف، خوداغولي إف، صادقي بي، كرامي إل، قاسمي إيه، وآخرون . (مايو 2018). "باكليتاكسيل يثبط تليف الليزوزيم عن طريق زيادة استقرار الغرويات من خلال تكوين قليل الوحدات "خارج المسار" . المجلة الدولية للجزيئات الحيوية الكبيرة . 111 : 870-879 . doi : 10.1016/j.ijbiomac.2018.01.072 . PMID 29352977 .  
  83. ↑ موسكاريلو إم إيه، ماك بي، نغوين تي إيه، وود دي دي، ماستروناردي إف، لودوين إس كيه (أبريل 2002). "يخفف الباكليتاكسيل (تاكسول) من حدة المرض السريري في فأر معدل وراثيًا يعاني من إزالة الميالين التلقائية ويحفز إعادة التمييل". التصلب المتعدد . 8 (2): 130-138 . doi : 10.1191/1352458502ms776oa . PMID 11990870. S2CID 45994154 .  
  84. ↑ موس، أ.أ.، بولفيريني، إ.، رايمايكرز، ر.، هاروز، ج. (أكتوبر 2008). "حركية إنزيم ببتيديل أرجينين دياميناز 2 البشري (hPAD2) - تقليل الاعتماد على الكالسيوم بواسطة الفوسفوليبيدات وتقييم التثبيط المقترح بواسطة السلاسل الجانبية للباكليتاكسيل". الكيمياء الحيوية وبيولوجيا الخلية . 86 (5): 437-447 . doi : 10.1139/o08-124 . PMID 18923545 . 
  85. ↑ «المرحلة الثانية من التجارب السريرية لعقار باكليتاكسيل الميسيلاري لعلاج التصلب المتعدد الثانوي المترقي جارية في كندا» . جمعية التصلب المتعدد الكندية . 13 ديسمبر 1999. مؤرشف من الأصل في 15 مارس 2012.
  86. ↑ «أنجيوتك توقف دراسة باكليتاكسيل الميسيلاري لعدم وجود فائدة ذات دلالة إحصائية» . جمعية التصلب المتعدد الكندية . 27 فبراير 2002. مؤرشف من الأصل في 15 مارس 2012.

فهرس