زاوية فليبين-لودج

زوايا مسار اقتراب النيوكليوفيل وفقًا لنظريتي فليبين-لودج وبورجي-دونيتز ،${\displaystyle \alpha _{FL}}$و${\displaystyle \alpha _{BD}}$، والتي تم تشبيهها بمعلمات السمت والارتفاع في نظام الإحداثيات السماوية (الأفقية) .

زاوية فليبين-لودج،${\displaystyle \alpha _{FL}}$، بالنسبة لـ "هجوم" نيوكليوفيلي (إضافة) على إلكتروفيل يحتوي على مجموعة كربونيل ، في إسقاط نيومان ، مع مستوى الإلكتروفيل الأول الذي يُنظر إليه من الجانب. ^{[ 1 ]}

في كلٍّ من نظام الإحداثيات السماوية هذا، ونظام وصف النيوكليوفيل المقترب من إلكتروفيل مستوٍ، تكمن المشكلة في تحديد موقع نقطة خارج المستوى بدقة، نسبةً إلى نقطة محددة على المستوى (هنا المستوى I ، المستوى الذي يحتوي على مجموعة الكربونيل ومجموعتي R و R' البديلتين، وينطبق الأمر نفسه على الإلكتروفيلات الأخرى). لذا، في كلتا الحالتين، يمكن معالجة المشكلة باستخدام زاويتين: زاوية الارتفاع وزاوية السمت. (يُعدّ العنصر الثالث للوصف هو الكيمياء الفراغية ، أي تحديد ما إذا كان الاقتراب من أعلى أو أسفل مستوى الإلكتروفيل، انظر لاحقًا).

يُرمز إلى النيوكليوفيل (ذرة أو مجموعة) هنا بـ :Nu . قد تكون البدائل، R و R' ، المرتبطة بذرة الكربون في مجموعة الكربونيل ذرة مثل الهيدروجين (H)، أو مجموعات ألكيل مثل الميثيل والإيثيل ، إلخ (بما في ذلك مجموعات أكثر تعقيدًا)، أو مجموعات وظيفية أخرى مثل المجموعات المحتوية على الأكسجين والنيتروجين في الإسترات والأميدات . في كلا الشكلين، يُعرَّف مستوى ثانٍ، المستوى II (باللون الأحمر)، متعامد مع المستوى الأول، ويحتوي على ذرتي الكربون والأكسجين في مجموعة الكربونيل ، C=O، وينصف الزاوية R —•— R' (حيث "•" هي ذرة الكربون). أما المستوى الثالث، المتعامد مع المستويين الأولين، المستوى III (باللون الأخضر)، فيحتوي فقط على ذرة الكربون في مجموعة الكربونيل؛ وهو يُطابق مستوى الصفحة في إسقاط نيومان على اليمين. في هذا الإسقاط، ينعكس المتجه (السهم) المتجه من :Nu إلى ذرة الكربون في مجموعة الكربونيل عبر المستوى I لتوضيح أن النيوكليوفيل يمكنه الاقتراب من أعلى أو أسفل هذا المستوى (مع ما يترتب على ذلك من اختلافات في الكيمياء الفراغية لنواتج التفاعل، انظر النص). يشير الخط المنقط من :Nu إلى المستوى I إلى العملية الحسابية لإسقاط النقطة الهندسية التي تمثل :Nu رياضيًا على المستوى I، وهي عملية حسابية ضرورية أحيانًا (انظر النص).

ملاحظة: من أجل وضوح العرض في الصورة على اليسار، تم توضيح النيوكليوفيل والزاوية السمتية.${\displaystyle \alpha _{FL}}$تظهر هذه الإزاحة باتجاه البديل R، بينما في إسقاط نيومان، يكون العكس هو الصحيح. في هذه المقالة، يُنسب البديل R بشكل اعتباطي إلى المجموعة الأكبر حجمًا فراغيًا ، وبالتالي فإن الإزاحة الموضحة على اليمين هي الأكثر تمثيلًا للظواهر الموصوفة في جميع أنحاء المقالة. تجدر الإشارة أيضًا إلى أنه في حين أن الارتفاع في التطبيقات الفلكية يُقاس بسهولة أكبر على أنه الارتفاع المحدد الموضح، فإن ارتفاع النيوكليوفيل،${\displaystyle \alpha _{BD}}$، يتم قياسها بسهولة أكبر كزاوية تكميلية ، Nu-CO، وبالتالي فإن قيمها غالبًا ما تكون >90 درجة (انظر النص).

تُعد زاوية فليبين -لودج إحدى الزاويتين اللتين يستخدمهما الكيميائيون العضويون والبيولوجيون لدراسة العلاقة بين التركيب الكيميائي للجزيء وطرق تفاعله ، وذلك في التفاعلات التي تتضمن "هجومًا" من نوع كيميائي غني بالإلكترونات، وهو النيوكليوفيل ، على نوع كيميائي فقير بالإلكترونات، وهو الإلكتروفيل . وتحديدًا، الزوايا هي: زاوية بورغي-دونيتز ،${\displaystyle \alpha _{BD}}$ونزل فليبين،${\displaystyle \alpha _{FL}}$يصف هذا التفاعل "مسار" أو "زاوية هجوم" النيوكليوفيل أثناء اقترابه من الإلكتروفيل، خاصةً عندما يكون الأخير مستويًا . يُسمى هذا التفاعل تفاعل إضافة نيوكليوفيلي ، ويلعب دورًا محوريًا في الكيمياء الحيوية التي تحدث في العديد من عمليات التخليق الحيوي في الطبيعة، كما يُعد أداةً أساسيةً في مجموعة أدوات التفاعلات في الكيمياء العضوية الحديثة، على سبيل المثال، لبناء جزيئات جديدة كالأدوية . يندرج كلٌ من نظرية هذه الزوايا واستخدامها ضمن مجالات الكيمياء العضوية التركيبية والفيزيائية ، التي تُعنى بالبنية الكيميائية وآلية التفاعل ، وضمن تخصص فرعي يُسمى ارتباط البنية .

بما أن التفاعلات الكيميائية تحدث في ثلاثة أبعاد ، فإن وصفها الكمي هو، جزئياً، مسألة هندسية . زاويتان، أولاً زاوية بورغي-دونيتز،${\displaystyle \alpha _{BD}}$ولاحقاً زاوية فليبين-لودج،${\displaystyle \alpha _{FL}}$تم تطوير هذه المصطلحات لوصف اقتراب الذرة المتفاعلة في النيوكليوفيل (نقطة خارج المستوى) من الذرة المتفاعلة في الإلكتروفيل (نقطة على المستوى).${\displaystyle \alpha _{FL}}$هي زاوية تُقدّر إزاحة النيوكليوفيل، عند ارتفاعه، باتجاه أو بعيدًا عن بدائل R و R' المحددة المرتبطة بالذرة المحبة للإلكترونات (انظر الصورة).${\displaystyle \alpha _{BD}}$هي الزاوية بين متجه الاقتراب الذي يربط هاتين الذرتين والمستوى الذي يحتوي على الإلكتروفيل (انظر مقالة بورغي-دونيتز ). تستخدم التفاعلات التي تُدرس باستخدام مفاهيم الزاوية هذه نيوكليوفيلات تتراوح من الذرات المفردة (مثل أيون الكلوريد ، Cl⁻ ) والمجموعات الوظيفية العضوية القطبية (مثل الأمينات الأولية ، R"-NH₂ ₎ ، إلى أنظمة تفاعل التحفيز الكيرالي المعقدة والمواقع النشطة للإنزيمات . يمكن إقران هذه النيوكليوفيلات ^مع مجموعة من الإلكتروفيلات المستوية: الألدهيدات والكيتونات ، ومشتقات الأحماض الكربوكسيلية ، والروابط المزدوجة بين ذرات الكربون في الألكينات . دراسات لـ${\displaystyle \alpha _{BD}}$و${\displaystyle \alpha _{FL}}$يمكن أن تكون نظرية، تستند إلى حسابات ، أو تجريبية (إما كمية، تستند إلى علم البلورات بالأشعة السينية ، أو مستنتجة وشبه كمية، تفسر نتائج تفاعلات كيميائية معينة)، أو مزيج من هذه.

يُعدّ تطبيق زاوية فليبين-لودج وتأثيرها الأبرز في مجال الكيمياء، حيث تم تعريفها في الأصل: في الدراسات التركيبية العملية لنتائج تفاعلات تكوين روابط الكربون-كربون في المحلول. ومن الأمثلة المهمة على ذلك تفاعل الألدول ، مثل إضافة النيوكليوفيلات المشتقة من الكيتونات ( الإينولات ، الإينولات ) إلى الألدهيدات المحبة للإلكترونات التي تحتوي على مجموعات مرتبطة بها متفاوتة في الحجم والقطبية. ومن الأمور ذات الأهمية الخاصة، نظرًا للطبيعة ثلاثية الأبعاد لهذا المفهوم، فهم كيفية تأثير الخصائص المشتركة للنيوكليوفيل والمحب للإلكترونات على الكيمياء الفراغية لنتائج التفاعل (أي "التماثلية" للمراكز الكيرالية الجديدة الناتجة عن التفاعل). وقد حسّنت الدراسات التي تستخدم زوايا فليبين-لودج في الكيمياء التركيبية قدرة الكيميائيين على التنبؤ بنتائج التفاعلات المعروفة، وتصميم تفاعلات أفضل لإنتاج متصاوغات فراغية محددة ( متصاوغات ضوئية ومتصاوغات فراغية غير ضوئية ) اللازمة في بناء المنتجات الطبيعية المعقدة والأدوية.

زاوية فليبين-لودج (FL)،${\displaystyle \alpha _{FL}}$وهي الأخيرة مشتقة من زاويتين تحددان بشكل كامل هندسة "الهجوم" (الاقتراب عن طريق التصادم) للنيوكليوفيل على مركز غير مشبع ثلاثي لجزيء محب للإلكترونات (الثانية هي زاوية بورغي-دونيتز،${\displaystyle \alpha _{BD}}$(انظر أدناه). ^{[ 2 ] [ 3 ]} تندرج نظرية هذه الزوايا وتطبيقها ضمن مجال الكيمياء العضوية التركيبية ، والكيمياء العضوية الفيزيائية (في تخصصي البنية الكيميائية وآلية التفاعل )، وفي الأخيرة، ضمن تخصص فرعي يُسمى ارتباط البنية . ^{[ 4 ]} دراسات ${\displaystyle \alpha _{FL}}$و${\displaystyle \alpha _{BD}}$يمكن أن تكون نظرية، تستند إلى حسابات ، أو تجريبية (إما كمية، تستند إلى علم البلورات بالأشعة السينية ، أو مستنتجة وشبه كمية، تفسر نتائج تفاعلات كيميائية معينة)، أو مزيج من هذه. ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]}

قد تتراوح النيوكليوفيلات في تفاعل الإضافة هذا من ذرات مفردة ( هيدريد ، كلوريد )، إلى مجموعات وظيفية عضوية قطبية ( أمينات ، كحولات )، إلى أنظمة معقدة ( إينولات نيوكليوفيلية مع محفزات كيرالية ، سلاسل جانبية للأحماض الأمينية في المواقع النشطة للإنزيمات ؛ انظر أدناه). تشمل الإلكتروفيلات المستوية الألدهيدات والكيتونات ، ومشتقات الأحماض الكربوكسيلية مثل الإسترات والأميدات ، والروابط المزدوجة بين ذرات الكربون في بعض الألكينات ( الأوليفينات ). ^{[ 1 ] [ 2 ]} في مثال الهجوم النيوكليوفيلي على مجموعة الكربونيل،${\displaystyle \alpha _{FL}}$يُعدّ مقياسًا لـ "إزاحة" اقتراب النيوكليوفيل من الإلكتروفيل، باتجاه أحد البديلين المرتبطين بذرة الكربون الكربونيلية. ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]} يمكن استنتاج القيم النسبية للزوايا لأزواج التفاعلات، وهي قيم شبه كمية، بناءً على تفسيرات منطقية لنواتج التفاعلات؛ أو، كما هو موضح في الشكل،${\displaystyle \alpha _{FL}}$يمكن اشتقاق القيم رسميًا من الإحداثيات البلورية عن طريق الحسابات الهندسية، أو بيانيًا، على سبيل المثال، بعد إسقاط Nu على مستوى الكربونيل وقياس الزاوية المكملة لـ L Nu'-CO (حيث Nu' هي الذرة المسقطة). سُميت هذه الزاوية، التي غالبًا ما يتم تجاهلها، لمسار النيوكليوفيل بزاوية فليبين-لودج من قِبل كلايتون هـ. هيثكوك نسبةً إلى زميليه لي أ. فليبين وإريك ب. لودج. ^{[ 1 ] [ 3 ] [ 5 ] [ 6 ]} أما الزاوية الثانية التي تحدد الهندسة، فهي زاوية بورغي-دونيتز الأكثر شهرة .${\displaystyle \alpha _{BD}}$يصف زاوية الرابطة Nu-CO وقد سمي على اسم عالمي البلورات هانز-بيت بورغي وجاك د. دونيتز ، وهما أول باحثين رئيسيين له (انظر المقالة ذات الصلة ). ^{[ 7 ]}

تم اختصار زاوية فليبين-لودج بأشكال مختلفة باستخدام الرموز φ، ψ، θ _x ، و${\displaystyle \alpha }$أو${\displaystyle \alpha _{FL}}$; ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ أ ]} الزوج الأخير لربط زاوية فليبين-لودج ارتباطًا وثيقًا بزاوية بورغي-دونيتز الشقيقة ، والتي تم اختصارها في الأصل إلى${\displaystyle \alpha }$من قِبل مكتشفيها/مُصمّميها (انظر على سبيل المثال Bürgi et al.، 1974. ^{[ 7 ]} ). الرموز${\displaystyle \alpha _{FL}}$و${\displaystyle \alpha _{BD}}$تُستخدم هنا، على التوالي، للإشارة إلى مفاهيم Flippin-Lodge و Bürgi-Dunitz والقيم المقاسة.

من الأفضل تفسير هذه الزوايا على أنها الزوايا المرصودة (المقاسة) لنظام معين، وليس نطاقًا تاريخيًا من القيم المرصودة (على سبيل المثال، كما هو الحال في${\displaystyle \alpha _{BD}}$نطاق أمينوكيتونات بورغي-دونيتز الأصلية)، أو قيمة مثالية محسوبة لنظام معين (مثل${\displaystyle \alpha _{FL}}$= 0° لإضافة الهيدريد إلى الفورمالديهايد). ^{[ 7 ]} أي أن${\displaystyle \alpha _{BD}}$و${\displaystyle \alpha _{FL}}$تتخذ زوايا نظام الهيدريد-فورمالديهايد زوجًا واحدًا من القيم، بينما من المتوقع تمامًا (والمذكور) أن تختلف الزوايا المرصودة في الأنظمة الأخرى - وهي تركيبات من النيوكليوفيل والإلكتروفيل، بالإضافة إلى المحفز والمتغيرات الأخرى التي تحدد الظروف التجريبية، بما في ذلك ما إذا كان التفاعل في المحلول أم لا - ولو بشكل طفيف، عن الحالة النظرية المتناظرة للهيدريد-فورمالديهايد. ^{[ 2 ] [ 8 ] [ أ ]}

اتفاقية معلنة لـ${\displaystyle \alpha _{FL}}$أي أن قيمته موجبة (>0°) عندما ينحرف في الاتجاه:

• بعيدًا عن البديل الأكبر المرتبط بالمركز المحب للإلكترونات، أو
• بعيدًا عن البديل الأكثر غنى بالإلكترونات (حيث يمكن أن يكون هذان العاملان وعوامل أخرى في منافسة معقدة، انظر أدناه)؛

وبالتالي، كما ذُكر،${\displaystyle \alpha _{FL}}$من المتوقع أن تكون درجة حرارة تفاعل النيوكليوفيل البسيط مع مجموعة الكربونيل المتناظرة الاستبدال (R = R'، أو أي إلكتروفيل مستوٍ متناظر آخر) 0° في الفراغ أو في المحلول ، كما هو الحال في إضافة الهيدريد ( ^H⁻ ) إلى الفورمالديهايد ( _H₂C =O) المحسوبة والتجريبية . ^{[ 2 ]}

على النقيض من زاوية بورغي-دونيتز،${\displaystyle \alpha _{BD}}$[ ^{7 ] وباستخدام حالة إضافات الكربونيل} كمثال:${\displaystyle \alpha _{FL}}$تعتمد الزاوية التي يتخذها النيوكليوفيل أثناء اقترابه من الإلكتروفيل ثلاثي الزوايا بطريقة معقدة على:

• الحجم الفراغي النسبي للمجموعتين البديلتين المرتبطتين (في الوضع ألفا) بمجموعة الكربونيل المحبة للإلكترونات، مما يؤدي إلى درجات متفاوتة من تفاعلات فان دير فالس التنافرية (على سبيل المثال، إعطاء${\displaystyle \alpha _{FL}}$≈ 7° لهجوم الهيدريد على البيفالدهيد (انظر الصورة)، حيث R = ثالثي بوتيل، و R' = H)، ^{[ 2 ]}
• الخصائص الإلكترونية للمستبدلات ألفا للكربونيل، حيث يمكن للمستبدلات المحتوية على ذرات غير متجانسة، من خلال تأثيرها الفراغي الإلكتروني ، أن تعمل كمجموعات فراغية متطفلة للغاية (على سبيل المثال، إعطاء${\displaystyle \alpha _{FL}}$≈ 40-50 درجة للإسترات والأميدات ذات المجموعات R' الصغيرة، لأن R عبارة عن بديل O و N على التوالي)، ^{[ 2 ]} و
• طبيعة الروابط التي تشكلها الذرات الأبعد عن الذرات ألفا للكربونيل، على سبيل المثال، حيث لوحظ أن طاقة المدار الجزيئي σ* بين البدائل ألفا وبيتا تتنافس مع التأثيرات السابقة، ^{[ 5 ]}

وكذلك أشكال المدارات الجزيئية وشغلها لمجموعة الكربونيل والنيوكليوفيل المهاجم. ^{[ 2 ] [ 3 ]} ومن ثم، فإن${\displaystyle \alpha _{BD}}$يبدو أن ما لوحظ في الهجوم النيوكليوفيلي يتأثر بشكل أساسي بطاقة تداخل المدار الجزيئي الأعلى المشغول (HOMO) مع المدار الجزيئي الأدنى غير المشغول (LUMO) لزوج النيوكليوفيل-الإلكتروفيل في الأنظمة المدروسة - انظر مقالة بورغي-دونيتز ، ومفهوم الكيمياء غير العضوية ذي الصلة بنموذج التداخل الزاوي (AOM) ^{[ ب ] [ 11 ] [ ج ] [ د ] [ 12 ] [ 13 ]} - مما يؤدي في كثير من الحالات إلى تقارب${\displaystyle \alpha _{BD}}$القيم (ولكن ليس كلها، انظر أدناه)؛ ومع ذلك ، فإن${\displaystyle \alpha _{FL}}$يتطلب توفير التداخل الأمثل بين HOMO وLUMO أن يعكس التفاعل المعقد للمساهمات الطاقية الموصوفة بالأمثلة أعلاه.

طُوِّرت نظرية زاوية بورغي-دونيتز في البداية بناءً على التفاعلات "المُجمَّدة" في البلورات، ^{[ 2 ] [ 3 ] : 124 وما بعدها [ 7 ]،} بينما تحدث معظم التفاعلات الكيميائية عبر تصادمات الجزيئات المتدحرجة في المحلول؛ ومن اللافت للنظر أن نظريات${\displaystyle \alpha _{FL}}$لم تتطور هذه النظرية، بما تعكسه من تعقيد، من خلال العمل البلوري، بل من خلال دراسة نواتج التفاعلات في تفاعلات عملية مثل إضافة الإينولات إلى الألدهيدات (على سبيل المثال، في دراسة الانتقائية الفراغية في تفاعلات الألدول على وجه الخصوص ). ^{[ 1 ] [ 3 ]} عند تطبيق كلا زاويتي مسار النيوكليوفيل على التفاعلات الكيميائية الحقيقية، فإن منظور زاوية بورغي-دونيتز المتمركز حول المدار الجزيئي الأعلى المشغول (HOMO) والمدار الجزيئي الأدنى غير المشغول (LUMO)،${\displaystyle \alpha _{DB}}$، يتم تعديلها لتشمل تفاعلات كهروستاتيكية وفان دير فالس معقدة أخرى، خاصة بالإلكتروفيلات، جاذبة ودافعة ، والتي يمكن أن تغير${\displaystyle \alpha _{DB}}$والتحيز${\displaystyle \alpha _{FL}}$باتجاه أحد المستبدلين أو الآخر (انظر أعلاه). ^{[ 5 ]} كذلك، تلعب الديناميكيات دورًا في كل نظام (مثل تغير زوايا الالتواء ) وتُدرج ضمنيًا في دراسات نواتج التفاعل في المحلول، كما في الدراسات المبكرة لـ${\displaystyle \alpha _{FL}}$, ^{[ 5 ]} —على الرغم من عدم وجودها في مناهج ارتباط البنية البلورية التي أدت إلى ظهور مفهوم BD.

أخيرًا، في البيئات المقيدة (مثل مواقع ارتباط الإنزيمات والمواد النانوية )، تبدو هذه الزوايا، عند تحديد خصائصها، متباينة تمامًا، وهي ملاحظة يُعتقد أنها تنشأ لأن التفاعل لا يعتمد على التصادم العشوائي، وبالتالي فإن العلاقة بين مبادئ تداخل المدارات والتفاعل أكثر تعقيدًا. ^{[ 8 ] [ أ ] [ 14 ]} على سبيل المثال، في حين أن دراسة بسيطة لإضافة الأميد مع بدائل صغيرة نسبيًا أعطت${\displaystyle \alpha _{FL}}$^{[ 2 ]} القيمة البلورية المحددة للانقسام الإنزيمي للأميد بواسطة بروتياز السيرين سوبتيليزين أعطت ≈50° في المحلول،${\displaystyle \alpha _{FL}}$من 8 درجات، ومجموعة من الأدبيات البلورية${\displaystyle \alpha _{FL}}$تجمعت قيم التفاعل نفسه في محفزات مختلفة عند 4 ± 6 درجات (أي، منحرفة قليلاً فقط عن موقعها خلف مجموعة الكربونيل مباشرةً، على الرغم من عدم التماثل الكبير بين الإلكتروفيلات في الركيزة). ^{[ 8 ] [ أ ]} في الوقت نفسه، السبتيليزين${\displaystyle \alpha _{BD}}$كانت 88 درجة مئوية (مختلفة تمامًا عن هيدريد الفورمالديهايد)${\displaystyle \alpha _{BD}}$(قيمة 107 درجة، انظر مقالة بورغي-دونيتز )، و${\displaystyle \alpha _{BD}}$تجمعت قيم الزاوية من التجميع الدقيق للأدبيات عند 89 ± 7 درجة (أي، منحرفة قليلاً فقط عن أعلى أو أسفل كربون الكربونيل مباشرة).

كانت زوايا فليبين-لودج وبورجي-دونيتز أساسية، عمليًا، لتطوير فهم أوضح للحث غير المتماثل أثناء الهجوم النيوكليوفيلي على مراكز الكربونيل المعيقة في الكيمياء العضوية التركيبية. وفي هذا المجال تحديدًا${\displaystyle \alpha _{FL}}$تم تعريف هذا المفهوم لأول مرة من قبل هيثكوك، وهو الأكثر استخدامًا. ^{[ 1 ] [ 3 ]} تؤدي البدائل الأكبر حجمًا حول المركز المحب للإلكترونات، مثل مجموعات ثالثي بوتيل، إلى انتقائية فراغية أعلى في الحث غير المتماثل مقارنةً بالبدائل الأصغر حجمًا مثل مجموعات الميثيل. يكون مسار النيوكليوفيل المقترب من مركز محاط بمجموعتين كبيرتين أكثر محدودية، أي أن زاوية فليبين-لودج تكون أصغر. على سبيل المثال، في إضافة موكاياما الألدولية ، يتمتع فينيل ثالثي بوتيل كيتون الأكبر حجمًا بانتقائية أعلى للمتزامر syn مقارنةً بفينيل ميثيل كيتون الأصغر حجمًا. وبالمثل، إذا تم استخدام نيوكليوفيل ضخم، مثل إينولات ثالثي بوتيل ميثيل سيليل، فإن الانتقائية تكون أعلى من تلك المستخدمة مع نيوكليوفيل صغير مثل إينولات الليثيوم. ^{[ 6 ]}

بالنظر إلى نظام تفاعل لنيوكليوفيل معين مع مجموعة كربونيل تحتوي على بديلين R و R'، حيث يكون البديل R' صغيرًا فراغيًا بالنسبة للبديل R (على سبيل المثال، R' = ذرة هيدروجين، R = فينيل)،${\displaystyle \alpha _{FL}}$تميل القيم المستنتجة من نتائج التفاعل والدراسات النظرية إلى أن تكون أكبر؛ أو إذا كانت بدائل الهيدروكربون متقاربة أو متساوية في الحجم الفراغي ، فإن القيم المستنتجة${\displaystyle \alpha _{FL}}$تتضاءل القيم وقد تقترب من الصفر (على سبيل المثال، R' = ثالثي بوتيل، R = فينيل). وبالتالي، من منظور أنظمة الإلكتروفيلات الأبسط حيث لا يؤثر سوى الحجم الفراغي، توضح مسارات هجوم فئات النيوكليوفيلات المدروسة أنه مع ازدياد التباين في الحجم بين المستبدلات، يحدث اضطراب في زاوية FL يمكن استخدامه لتوفير انتقائية فراغية أعلى في أنظمة التفاعل المصممة؛ بينما تصبح الأنماط أكثر تعقيدًا عندما تدخل عوامل أخرى غير الحجم الفراغي حيز التنفيذ (انظر القسم أعلاه حول مساهمات المدارات)، ^{[ 2 ] [ 5 ]} تمكن فليبين ولودج وهيثكوك من إظهار إمكانية وضع تعميمات مفيدة لتصميم التفاعلات. ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]}

لقد كان أحد أبرز مجالات التطبيق هو دراسة تفاعلات الألدول المختلفة ، وهي إضافة النيوكليوفيلات الإينولية / الإينولاتية المشتقة من الكيتونات إلى الألدهيدات المحبة للإلكترونات ، والتي تختلف مجموعاتها الوظيفية في الحجم والقطبية؛ ^{[ 3 ]} وقد تم رسم خريطة دقيقة لكيفية تأثير خصائص النيوكليوفيل والمحب للإلكترونات على الكيمياء الفراغية في نواتج التفاعل، وخاصة الانتقائية الفراغية الظاهرة (انظر الوصف الفراغي والمداري أعلاه، ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]} ومقال تفاعل الألدول ، ومواد ديفيد إيفانز التعليمية ذات الصلة بجامعة هارفارد حول الألدول ^{[ 16 ]} ). وقد حسّنت هذه الدراسات قدرات الكيميائيين على تصميم تفاعلات انتقائية فراغية وانتقائية ضوئية ضرورية في بناء الجزيئات المعقدة، مثل منتج سبونجستاتين الطبيعي ^{[ 17 ]} والأدوية الحديثة . ^{[ 18 ] [ 19 ]} ويبقى أن نرى ما إذا كان نطاق معين من${\displaystyle \alpha _{FL}}$تساهم القيم بشكل مماثل في ترتيب المجموعات الوظيفية داخل البروتينات، وبالتالي في استقرارها البنيوي (كما ورد في سياق مسار BD)، ^{[ 20 ] [ 21 ]} أو في عمليات تثبيت البنية الأخرى المرتبطة بـ BD والمهمة للبنية والتفاعلية. ^{[ 22 ]}

• زاوية بورغي-دونيتز